Blocker, angiotensin II receptor olmesartan to interrupt cardiovascular continuum: vesselsand cardioprotective, anti-atherosclerotic and metabolic pleiotropic effects (part 2)

Abstract


The article provides an overview of pleiotropic activity and clinical efficacy of one of the representatives of the class of angiotensin receptor blockers II - olmesartan medoxomil. Analyzed is a wide range of established in experimental and clinical studies and vasoconstriction, cardioprotective, anti-atherogenic, anti-inflammatory and other effects of olmesartan medoxomil. Given clinical studies evaluating anti-atherosclerotic effects of this drug.

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - ос- новная причина смертности населения во всем мире. Лидирующие позиции среди ССЗ занимают заболевания, обусловленные атеротром- бозом. В первую очередь, это ишемическая болезнь сердца с ее осложнениями - внезапной сердечной смертью, инфарктом миокарда (ИМ), нестабильной стенокардией и цереброваскулярной патологией, проявляющейся развитием транзиторной ишемической атаки и мозгового инсульта. В соответствии с концепцией сердечно-сосудисто- го континуума, предложенной V.Dzau и E.Braunwald в 1991 г., артериальная гипертония (АГ) относится к фактору, инициирующему цепь патофизиологиче- ских изменений, которые приводят к атеротромбо- тическим заболеваниям, метаболическому синдрому, сахарному диабету (СД), сердечной недостаточности (СН), хронической болезни почек [1]. С ростом уров- ня артериального давления (АД) также повышается (до 40%) риск общей смертности. АГ и ремоделирование сосудистого русла Формирование АГ сопряжено со структурно-функ- циональными нарушениями во всех отделах сосудистого русла - от микроциркуляции до крупных сосу- дов, включая аорту. Ремоделирование сосудистой стенки в условиях длительного повышения уровня АД рассматривается как компенсаторно-приспосо- бительная реакция. Наиболее распространенная (и самая ранняя) форма поражения органов-мишеней (ПОМ) при АГ (уже на стадии предгипертонии) - это струк- турная перестройка резистивных сосудов (со- судов сопротивления) малого калибра (диаметр просвета менее 300 мкм) и артериол (диаметр про- света менее 100 мкм) в пре- и посткапиллярной обла- сти, функцией которых является обеспечение посто- янного и адекватного кровоснабжения органов и тканей [2-4]. Известно, что резистивные сосуды мел- кого калибра - ключевой элемент в контроле АД, поэтому их ремоделирование играет важную роль в повышении общего периферического сопротивле- ния сосудов (ОПСС). При АГ процесс ремоделирования сосудов (микро- сосудов) начинается как адаптационный ответ на увеличенную гемодинамическую нагрузку с развития сосудистой дисфункции и эутрофического ремоде- лирования (структурной перестройки клеток сосу- Таблица 1. Типы ремоделирования сосудов при АГ Тип ремоделирования Основные характеристики Гипертрофия стенок Дилатация и общее увеличение сосуда с формированием аневризмы Рарефикация (разрежение) сосудистой сети Гипертрофия мышечного и субэндотелиального слоев сосудистой стенки Увеличение отношения толщина стенки/просвет сосуда Нарушение организации клеточного и неклеточного компонентов стенки сосуда Увеличение внутреннего диаметра сосуда Увеличение наружного диаметра сосуда Уменьшение отношения толщина стенки/просвет сосуда Уменьшение толщины стенки сосуда Уменьшение внутреннего диаметра сосуда Уменьшение наружного диаметра сосуда Полное анатомическое закрытие сосуда дистой стенки без увеличения количества материала в ней). При сохранении повышенного уровня АД стенка микрососудов вовлекается в процессы гипер- трофии, сопровождающиеся утолщением медии со- суда, уменьшением его просвета и увеличением от- ношения толщина стенки/просвет сосуда [5]. При этом может происходить рарефикация (обеднение, разрежение) капиллярного русла, т.е. уменьшение количества функционирующих капилляров вслед- ствие полного закрытия их просвета за счет сокра- щения прекапиллярных сфинктеров. Следует заме- тить, что микрососудистая рарефикация при АГ про- исходит во многих тканях и вносит определенный вклад в увеличение сопротивления микроциркуля- торного русла, предшествуя началу развития стойкой АГ. Основные варианты ремоделирования сосудисто- го русла представлены в табл. 1. Структурная перестройка на уровне микрососуди- стого русла сопровождается также функциональны- ми нарушениями: локальным спазмом артериол в от- вет на вазоконстрикторные стимулы, повышенной сосудистой реактивностью, застоем в венулах и сни- жением интенсивности кровотока в обменных сосу- дах. В таких условиях нарушается вазодилатацион- ный резерв, когда в малых резистивных артериолах при максимальной дилатации (отсутствии сосуди- стого тонуса) вместо благоприятного увеличения кровотока, напротив, происходит рост резистентно- сти сосудов. Важно понимать, что структурно-функциональные изменения малых резистивных сосудов при АГ ассо- циируются с развитием ПОМ, рассматриваются в ка- честве сильного предиктора будущих кардиоваску- лярных событий у пациентов с умеренным и высо- ким сердечно-сосудистым риском (ССР) и связы- ваются с развитием ишемической болезни сердца, СН, транзиторной ишемической атаки и почечной недостаточности [6, 7]. Доказано, что перестройка структуры резистивных артерий малого калибра при АГ отражает морфологические изменения (увеличе- ние содержания коллагена в медии и уменьшение ко- личества эластина), происходящие в крупных сосу- дах, включая коронарные артерии (КА) [8]. Пораже- ние крупных артерий при АГ - важный и неза- висимый фактор риска (ФР) развития ССЗ и смертности от них. Структурные изменения малых резистив- ных артерий напрямую связаны с поражением (ремоделированием) сердца. У больных АГ опре- деляется линейная связь между отношением толщи- на медиа стенки/просвет сосуда подкожных рези- стивных артерий и индексом массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) или относительной толщиной стен- ки ЛЖ. Конечными этапами ремоделирования серд- ца при АГ рассматривают синтез коллагена фибро- бластами, изменение внутримиокардиальных артериол, накопление коллагена в адвентиции и интер- стиции КА, некроз миофибрилл, образование соеди- нительной ткани и развитие фиброза миокарда ЛЖ. Среди факторов, содействующих структур- ным и функциональным изменениям малых ре- зистивных сосудов уже на ранних стадиях АГ, выделяют активацию ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы (РААС) [9, 10]. Ангиотен- зин (АТ) II - один из основных стимуляторов клеточ- ной гипертрофии. Показано, что более заметные из- менения геометрии ЛЖ при АГ встречаются у паци- ентов с активацией РААС [11]. В этой связи предотвращение либо регресс (обрат- ное развитие) сосудистого ремоделирования (гипер- трофии) и дисфункции микрососудов - одно из условий эффективной профилактики ПОМ при АГ. АГ и атеросклероз Среди возможных механизмов атеросклеротиче- ского воздействия АГ можно выделить: увеличение проницаемости и усиление адгезивности внутрен- ней поверхности сосудистой стенки (эндотелиоци- тов) вследствие оксидативного стресса и воспали- тельных процессов под действием АТ II. Такие пато- логические процессы в сосудистой стенке сопровож- даются развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) с нарушением эндотелийзависимой вазорелаксации, накоплением в субэндотелиальном пространстве окисленных форм липопротеидов низкой плотно- сти (ЛПНП), миграцией гладкомышечных клеток (ГМК), что в конечном итоге формирует атероскле- ротическую бляшку (АБ) [12-14]. Прямыми эффектами влияния повышенного АД на атерогенез являются рост напряжения сосудистой стенки и возникновение турбулентных потоков, при- водящих к ЭД. Наиболее значительные изменения кровотока наблюдаются в точках разветвления сосу- дистого дерева (бифуркациях), что делает эти обла- сти наиболее уязвимыми для образования АБ. Здоро- вый эндотелий обеспечивает высвобождение и сба- лансированное действие разнонаправленных (про- тиво- или атеротромбогенных, вазодилатационных или вазоконстрикторных) факторов и тем самым контролирует тонус сосудов, предотвращает проате- рогенные процессы окисления, адгезию моноцитов и накопление окисленных форм ЛПНП в субэндоте- лиальном пространстве [15]. ЭД в микроциркулятор- ном русле при АГ вносит свой вклад в функциональ- ные расстройства резистивных артерий и сопровож- дается увеличением выработки вазоконстрикторных веществ, нарушением биодоступности оксида азота (NO), развитием окислительного стресса, повыше- нием экспрессии молекул адгезии, синтеза факторов роста и активацией свертывающей системы. Увеличение капиллярного давления при АГ стиму- лирует образование свободных радикалов (в особенности супероксидного аниона), оказывающих пря- мое цитотоксическое влияние на эндотелиальную клетку, и активирует миграцию ГМК. Предполагается, что именно действие свободных радикалов, вызы- вающих снижение биодоступности NO, - основная причина развития ЭД у больных АГ. При этом разви- тие ЭД при АГ есть генерализованный процесс, по- следствия которого значимы как с позиции повыше- ния сосудистого сопротивления и ПОМ, так и с точки зрения развития атеротромбоза. Утолщение артериальной стенки или стеноз арте- рий из-за их поражения атеросклерозом - причина появления ишемии органов и тканей, кровоснабжае- мых пораженным сосудом. В атерогенез при АГ во- влекаются любые артерии: коронарные, сонные и пе- риферические [16]. АГ относится к числу факторов, способных дестабилизировать АБ. Внезапный раз- рыв (надрыв) АБ в КА при коронарной болезни серд- ца (КБС) может привести к развитию ИМ, сонных ар- териях - к мозговому инсульту и периферических артерий верхних и нижних конечностей при син- дроме перемежающейся хромоты к некротическим осложнениям [17, 18]. С целью предупреждения появления атеротромбо- тических осложнений при АГ важно выявлять атеро- склероз на субклиническом этапе. Увеличение тол- щины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сегодня рассматривается как субклиническая форма атероге- неза. В настоящее время установлена тесная положи- тельная корреляция между ТКИМ сонных артерий и АГ, а также между ТКИМ и степенью гипертрофии ЛЖ. Кроме того, утолщение ТКИМ ассоциируется с более высоким риском развития ИМ и цереброваску- лярных осложнений. Воспаление при АГ. Повышенные цифры АД сти- мулируют провоспалительный ответ. При АГ эндоте- лиальное воспаление предшествует заметным изме- нениям в артериальной стенке. Признаки локально- го неспецифического воспалительного процесса прослеживаются с самых ранних стадий поражения стенки сосуда. Так, у здоровых женщин была установ- лена связь высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) с будущим развитием АГ. Доказатель- ства этого положения подтверждены результатами других исследований у женщин и мужчин. Асептический воспалительный ответ при АГ с усиле- нием экспрессии циркулирующих молекул адгезии - сосудистых молекул клеточной адгезии-1 (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) развива- ется в ответ на оксидативный стресс. На поврежден- ной поверхности эндотелия происходит адгезия мо- ноцитов с их последующей инфильтрацией интимы и превращением в макрофаги, которые взаимодей- ствуют с молекулами адгезии и продуцируют факто- ры роста, воспалительные цитокины, хемоаттрак- танты [19]. Накопление эфиров холестерина (ХС) в макрофагах приводит к их трансформации в пени- стые клетки - основной морфологический маркер атерогенеза. Миграция ГМК из медии в интиму и их пролиферация сопровождаются продукцией колла- гена, что ведет к разрушению соединительноткан- ных элементов и образованию АБ [15]. Роль РААС в ремоделировании сосудов и раз- витии атеросклероза. В норме РААС обеспечивает стабильность гемодинамики путем регуляции водно- солевого обмена, а также за счет прямых и непрямых сосудистых эффектов. В то же время избыточная ак- тивация РААС стимулирует структурные изменения в сосудах разного диаметра (микро- и макрососудах), Рис. 1. Эффекты влияния АТ II на патогенетические механизмы атерогенеза. приводит к воспалительному ответу сосудов, способ- ствует развитию атеросклероза и сердечно-сосуди- стых осложнений (ССО) [20]. Активированная РАСС и в первую очередь ее со- ставляющие АТ II и рецепторы АТ 1-го типа (АТ1-рецепторы) вовлекаются в развитие атеросклероза на всех этапах формирования атеромы и в процессы ее дестабилизации [21, 22]. Связывание АТ II с АТ1-ре- цепторами вызывает задержку натрия и жидкости в организме, вазоконстрикцию через снижение био- доступности NO и стимулирование продукции эндо- телина-1 (ЭТ-1); активирует образование свободных радикалов; оказывает митогенное и пролифератив- ное действие на эндотелиоциты и ГМК [23, 24]. Также известно, что находящиеся в очаге сосудистого по- вреждения воспалительные клетки могут синтезиро- вать АТ II, что по принципу положительной обрат- ной связи поддерживает асептическое воспаление в стенке сосуда. Ряд известных механизмов атерогенеза, в основе которых лежит связывание АТ II с АТ1-ре- цепторами, представлен на рис. 1. Установлена связь АТ II не только с сосудистой дисфункцией, но и ПОМ, в том числе с гипертрофией миокарда и почечной патологией [25-27]. Результаты экспериментальных опытов на живот- ных и клинические исследования подтверждают, что патогенетическая терапия, направленная на подавле- ние РААС и начатая на ранней стадии сосудистых из- менений при АГ, способна предотвращать или замед- лять ремоделирование сосудов. Данные O.N.Mathias- sen и соавт. продемонстрировали, что нормализация структуры резистивных артерий предплечья на фоне антигипертензивных препаратов (АГП) в первую очередь зависит от вазопротективного эффекта пре- парата, а не от его гипотензивной активности [28]. АГП, повышающие содержание NO, уменьшающие выраженность окислительного стресса и подавляю- щие опосредованное РААС воспаление, способны за- медлять прогрессирование атеросклероза [23, 29]. В экспериментальных и клинических исследова- ниях показано, что блокаторы рецепторов к АТ II (БРА) могут заметно улучшать эндотелиальную функцию, подавлять агрегационную активность тромбоцитов, снижать уровни маркеров воспаления за счет антагонизма по отношению к АТ1-рецепторам и тем самым быть потенциально полезными в лечении пациентов с АГ на разных этапах формиро- вания атеросклероза [30]. Рис. 2. Исследование VIOS: влияние годичной терапии олмесартаном медоксомилом (40 мг) и атенололом (100 мг) на соотношение толщины стенки к просвету сосуда. Олмесартан медоксомил: нормализация (обратное развитие) сосудистых изменений при АГ В целом ряде клинических исследований было продемонстрировано, что представитель БРА - олме- сартан медоксомил эффективно снижает уровни АД и обладает безопасным профилем переносимости, сходным с таковым для плацебо [31]. Эффективность олмесартана медоксомила была отмечена для разных клинических групп пациентов в зависимости от воз- раста, пола, выраженности АГ, при СД, метаболиче- ском синдроме, почечной патологии и т.д. [32, 33]. Результаты экспериментальных и клинических ис- следований указывают на наличие у олмесартана ме- доксомила благоприятных сосудистых эффектов. Так, на моделях животных (крыс), страдающих ожи- рением и инсулинорезистентностью (ИР), показана эффективность 10-недельной терапии олмесарта- ном медоксомилом в предупреждении развития пе- риваскулярного коронарного фиброза (в артерио- лах и малых артериях) через уменьшение отложения коллагена и подавление экспрессии маркеров карди- ального фиброза [34]. Применение олмесартана медоксомила в дозах значительно ниже гипотензивных, оказывало поло- жительное влияние на когнитивную функцию мы- шей с моделью болезни Альцгеймера, способствуя улучшению пространственного обучения и суще- ственному уменьшению цереброваскулярной дис- функции за счет уменьшения отложения амилоида в головном мозге (причины деменции). В клинических исследованиях терапия олмесарта- ном медоксомилом ассоциируется с выраженными протективными эффектами, нормализацией или об- ратным развитием сосудистых изменений у пациен- тов с АГ на всех этапах сердечно-сосудистого конти- нуума, т.е. отсутствием явного поражения сосудов и стадии ПОМ к длительно существующей хрониче- ской патологии и ее осложнениям. Это может быть следствием уменьшения воспаления и окислительно- го стресса (снижения активности пероксидазы в стенке сосудов) за счет ингибирования эффектов АТ II под действием олмесартана. Важным моментом является позитивное воздействие олмесартана на функциональную активность эндотелия. В исследо- вании M.Naya и соавт. олмесартан медоксомил (в дозе 20-40 мг), но не амлодипин (в дозе 5-10 мг) в тече- ние 12 нед улучшал эндотелийзависимую дилатацию КА у пациентов с АГ при одинаковом снижении уров- ня АД [34]. Эффекты олмесартана медоксомила (в дозе 20-40 мг) в сравнении с атенололом (50-100 мг) на сосудистое ремоделирование подкожных резистивных артерий глютеальных биоптатов (по данным миографиче- ского исследования) у пациентов с АГ I стадии (n=100) и нормотоников изучались в рандомизиро- ванном клиническом исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [36]. С целью достижения целевых уровней АД пациентам дополнительно могли назначаться гидрохлороти- азид (ГХТ), амлодипин либо гидралазин. Через год приема 40 мг олмесартана медоксомила достоверно уменьшалось отношение толщина стенки/просвет сосуда (с 14,9 до 11,1%, р<0,01) против отсутствия та- ковых изменений на фоне 100 мг атенолола (отно- шение толщина стенки/просвет сосуда исходно 16,0% и после терапии - 15,5%, р>0,05) (рис. 2). Следу- ет отметить, что после терапии олмесартаном ве- личина отношения толщина стенки/диаметр сосуда (11,1%) приблизилась к значению этого показателя у нормотензивных лиц (11%). Под влиянием терапии олмесартаном также наблю- далось благоприятное уменьшение (на 22,3%; р<0,05) индекса аугментации, оцененного с помощью систе- мы анализа пульсовой волны SphygmoCor Px и рас- сматриваемого в качестве показателя сосудистой по- датливости (эластичности), против отсутствия дина- мики этого показателя при терапии атенололом. Итак, терапия олмесартаном медоксомилом у боль- ных АГ сопровождалась обратным развитием гипер- трофии стенок малых резистивных сосудов с дости- жением показателей, сходных с таковыми у нормо- тензивных лиц. Важно подчеркнуть, что этот поло- жительный эффект на фоне БРА не зависел от степе- ни падения уровня АД и принимаемых сопутствую- щих АГП. Ранняя блокада эффектов АТ II, предотвращающая обратное ремоделирование гипертрофированных стенок резистивных артерий и/или приводящая к нему, способствует более эффективной профилакти- ке ССО у пациентов с АГ [37]. Олмесартан медоксомил: антиатеросклеротическое влияние, роль плейотропных эффектов АТ II обладает выраженной вазоконстрикторной активностью и имеет широкий спектр негативных клеточных эффектов на функцию эндотелия, окис- ление ЛПНП, активацию и адгезию моноцитов, миг- рацию и пролиферацию ГМК, что вызывает струк- турные изменения сосудистой стенки и вовлекается в процесс атерогенеза на всех его стадиях. Показано, что у человека в области атероматозных бляшек в ко- ронарных или иных артериях отмечается достовер- ное усиление экспрессии АТ II и ангиотензинпревра- щающего фермента. Экспериментальные исследования показали, что блокада проатеросклеротических эффектов АТ II по- средством БРА может содействовать вазопротектив- ным, антиагрегационным и противовоспалительным эффектам, которые могут быть полезными при лече- нии больных с атеросклеротическим заболеванием. Следует отметить, что антиатерогенное действие БРА не зависит от их гипотензивного эффекта. Результаты экспериментальных опытов in vitro и in vivo (на животных) дали основание предполагать, что олмесартан медоксомил обладает антиатероген- ным влиянием: предотвращает сосудистое ремодели- рование из-за миграции ГМК, замедляет рост АБ, вы- зывает атерогенез на стадии липидной полоски, по- давляет образование суперокислительных анионов и уменьшает их воздействие на стенки аорты [38]. Таблица 2. Клинические исследования влияния олмесартана медоксомила на замедление прогрессирования атеросклероза и/или улучшение функции эндотелия Название исследования Дизайн (продолжительность) Вмешательство Пациенты (n) Конечные точки Результаты OLIVUS [41] П, Р (14 мес) Олмесартан 10-20 или 40 мг vs плацебо (по потребности +b-адреноблокаторы, АК, диуретики, нитраты) КБС, стабильная стенокардия (n=247) Морфологическиехарактеристики сосудов (диаметр просвета сосуда, объем атеромы, объем сосуда, PAV, TAV) - оценка при ВСУЗИ Выраженное улучшение показателей TAV и PAV на фоне олмесартана vs плацебо (р<0,05) EUTOPIA [42] П, ДС, Р (12 нед) Олмесартан vs плацебо (по потребности +ГХТ 12,5/25 мг,правастатин 20 мг с 6-й нед) АГ и микровоспаление (n=211) Уровни маркеров воспаления (вчСРБ, ФНО-a, ИЛ-6, ICAM-1, MCP) Достоверное снижение уровней маркеров воспаления MORE [43] П, Р (2 года) Олмесартан 20-40 мг vs атенолол 50-100 мг АГ, высокий ССР, увеличение ТКИМ и атерома в сонных артериях (n=165) Показатели ТКИМ и объема атеромы в общей сонной артерии по УЗИ ≥33,7 мкл (р=0,023 vs атенолол) VIOS [35] П, Р (1 год) Олмесартан 20-40 мг vs атенолол 50-100 мг(по потребности + ГХТ, амлодипин или гидралазин) АГ I стадии (n=49), группа контроля без АГ (n=11) Отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета резистивных сосудов малого калибра (по данным миографии) Достоверное снижение отношения толщины сосудистой стенкик диаметру просвета сосуда на олмесартане (с 14,9 до 11,1%; р<0,01)vs отсутствие динамики на атенололе Примечание. П - проспективное, Р - рандомизированное, ДС - двойное слепое, УЗИ - ультразвуковое исследование. .Динамика ТКИМ и объема атеромы на олмесартане = на атенололе .Более выраженное снижение объема атеромы на олмесартане у пациентов с исходным объемом атеромы Рис. 3. Влияние терапии олмесартаном медоксомилом (в дозе 10 мг/кг в день) на уменьшение отложения липидов в грудном отделе аорты у обезьян с экспериментальным атеросклерозом (на фоне потребления пищи, богатой ХС, в течение 6 мес). Рис. 4. Влияние олмесартана медоксомила (1 мг/кг) и его комбинации с правастатином (50 мг/кг) в течение 32 нед на площадь поверхности атеросклеротического поражения аорты (а) и толщину интимы (б) у кроликов Watanabe с гиперлипидемией. У обезьян cynomolgus с гиперхолестеринемией (ГХС), индуцированной 6-месячной диетой с высо- ким содержанием ХС, терапия олмесартаном медок- сомилом (в дозе 10 мг/кг в день) приводила к замед- лению отложения липидов в грудной аорте живот- ных с уменьшением площади атеросклеротического поражения на 25% (p<0,05 против группы контроля; рис. 3) [39]. В то же время в контрольной группе (на диете, богатой ХС) отмечалось увеличение площади поражения грудной аорты на 72%. В другом исследовании олмесартан медоксомил (в дозе 1 мг/кг) и его сочетание с правастатином (в дозе 50 мг/кг) у кроликов Watanabe (эксперимен- тальная модель атеросклероза) в течение 32 нед до- стоверно уменьшало площадь поражения аорты ате- росклерозом и толщину интимы (без достоверной корреляции этих изменений с уровнем ХС крови; рис. 4). Антиатеросклеротическое действие олмесартана медоксомила подтвердилось серией эксперименталь- ных исследований на моделях животных [40, 41]. Известно, что диета, богатая ХС, стимулирует повы- шение концентрации ренина и АТ II в крови, в то же время применение БРА (олмесартана) способно ни- велировать эти негативные влияния ГХС-диеты. Кро- ме того, олмесартан медоксомил достоверно снижал уровень факторов роста, цитокинов и адгезивных молекул (ICAM-1) на фоне улучшения функции эндо- телия сосуда, что играет важную роль в предупрежде- нии развития атеросклероза. Значимая антиатеросклеротическая активность (уменьшение объема больших АБ и ТКИМ сонных Рис. 5. Исследование OLIVUS: динамика исходных параметров ВСУЗИ через 14 мес наблюдения у больных со стабильной стенокардией. Рис. 6. Исследование MORE: изменение объема более крупных бляшек (≥33,7 мкл - медиана) в сонных артериях на фоне терапии олмесартаном медоксомилом (n=36) и атенололом (n=41). артерий, улучшение эндотелиальной функции КА и значительное уменьшение сопротивления в них) ол- месартана медоксомила подтвердилась в крупных клинических исследованиях (табл. 2). В исследовании OLIVUS (Impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) у больных со стабильной стенокардией оценивалось влияние олмесартана ме- доксомила (в дозах 10, 20 или 40 мг) против плацебо на атеросклеротические процессы в КА при внутри- сосудистом ультразвуковом исследовании (ВСУЗИ) по параметрам динамики просвета сосуда, объема АБ пораженного сегмента (PAV) и общего объема атеро- мы (TAV) [42]. Через 14 мес терапии олмесартаном от- мечалось достоверное снижение показателей TAV (0,6% против 5,4% плацебо; р<0,05) и PAV (-0,7% про- тив 3,1% плацебо; р<0,05), что указывало на способ- ность олмесартана медоксомила замедлять прогрес- сирование коронарного атеросклероза у пациентов со стабильной стенокардией независимо от сниже- ния уровней АД (рис. 5). В рандомизированном двойном слепом клиниче- ском исследовании MORE (Multicenter Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation) сравнивали влияние 2-летней терапии олмесартаном медоксо- милом (в дозе 20-40 мг/сут) и атенололом (в дозе 50-100 мг/сут) на ТКИМ и объем АБ общих сонных артерий у 165 пациентов с АГ (в возрасте 35-75 лет) и высоким ССР посредством неинвазивного 2- и 3-мерного (2D, 3D) УЗИ [44]. При недостижении контроля АД (<140/90 мм рт. ст.) после титрования доз изучаемых препаратов дополнительно назначал- ся ГХТ (в дозе 12,5-25 мг). Как олмесартан медоксомил, так и терапия атено- лолом приводили к сопоставимому позитивному снижению ТКИМ общей сонной артерии к 104-й не- деле на -0,090±0,015 мм и на -0,082±0,014 мм (соот- ветственно р<0,0001 для обоих сравнений с исход- ными уровнями). Следует заметить, что снижение ТКИМ на лечении зависело от исходного показателя: оно составляло на терапии олмесартаном -0,126 мм (р<0,0001) при ТКИМ≥0,93 мм (≥ медианы) против -0,046 мм (р=0,011) при ТКИМ<0,93 мм, а на терапии атенололом соответственно -0,109 мм (р<0,0001) против -0,055 мм (р=0,001). Достоверное снижение ТКИМ на лечении обоими препаратами наблюдалось начиная с 28-й недели. Не имелось различий и в ди- намике объема АБ между двумя группами: к 104-й не- деле среднее изменение объема АБ достигало -4,4±2,3 мкл на терапии олмесартаном и +0,1±1,5 мкл на фоне атенолола (р>0,05). Однако по данным post hoc-анализа у пациентов с исходно большими значениями (≥ медианы) объе- ма АБ (≥33,7 мкл) на терапии олмесартаном медок- сомилом этот показатель достоверно снизился (-11,5±4,4 мкл; р=0,014) против терапии атенололом (0,6±2,5 мкл; р>0,05) с достижением статистическо- го различия между группами (р=0,023) при сопоста- вимости степени снижения АД (на -24,6/-15,2 мм рт. ст. и на -21,5/-13,8 мм рт. ст.; рис. 6). Полученные в исследованиях данные подтвер- ждают наличие у липофильного олмесартана медок- сомила яркого антиатеросклеротического эффекта в отличие, например, от гидрофильного атенолола. Оксидативный стресс. В качестве одного из ме- ханизмов положительного влияния олмесартана ме- доксомила на оксидативный стресс (выработку су- пероксидного аниона) рассматривается его пред- упреждающий эффект в высвобождении ЭТ-1 - мощ- ного вазоконстриктора [45]. Известно, что введение ЭТ-1 достоверно индуцирует повышение АД, уве- личивает активность ренина, концентрацию АТ II и продукцию супероксидного аниона. D.Fliser и соавт. показали достоверное снижение маркера окислительного стресса - уровня изопро- стана 15(S)-8-iso-PGF2a в плазме крови к 21-й недели приема олмесартана в дозе 40 мг у пациентов с СД ти- па 2 в сравнении с группой плацебо [46]. Противовоспалительные эффекты. Доказано, что АТ II в тканях сосуда оказывает провоспалитель- ное действие, повышая уровни воспалительных цито- кинов, ядерный фактор транскрипции NF-kB, влияю- щий, в свою очередь, на уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6), молекулы адгезии, моноцитарный хемотак- сический протеин (MCР-1) и фактор некроза опухо- ли (ФНО)-a. Экспрессию молекул адгезии и MCP-1 в эндотелиоцитах и снижение продукции NO может стимулировать вчСРБ - известный маркер воспале- ния, используемый в качестве предиктора развития ССО [47]. В этой связи наличие у АГП противовоспа- лительной активности является одним из важных его преимуществ. Класс БРА в силу своего механизма действия (бло- кады рецепторов к АТ II) способен подавлять марке- ры воспаления и тем самым благоприятно влиять на предупреждение развития атеросклероза у пациен- тов с АГ и другими ССЗ. Доказано, что такое воздей- ствия БРА не зависит от снижения АД и рассматрива- ется как их плейотропный эффект. Благоприятное Рис. 7. Исследование EUTOPIA: динамика факторов воспаления - вчСРБ, вчФНО-a, ИЛ-6 и MCP-1 у пациентов с АГ через 6 и 12 нед терапии олмесартаном медоксомилом (n=100) либо плацебо (n=99). Рис. 8. Влияние олмесартана медоксомила и темокаприла на площадь фиброза в сердце у хомяков (n=8 в каждой группе) с экспериментальной кардиомиопатией. долгосрочное снижение уровня вчСРБ и других фак- торов воспаления на терапии олмесартаном медок- сомилом было продемонстрировано в эксперимен- тальных и клинических исследованиях. В многоцентровом двойном слепом проспектив- ном клиническом исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis) изучалось противовоспалительное влияние 12-недельной терапии олмесартана (в дозе 20 мг) у больных АГ (n=199), с любой атеросклероти- ческой патологией, СД типа 2 и сосудистым микро- воспалением (концентрация вчСРБ>3 мг/л) [43]. Пер- вые 6 нед после рандомизации больные получали ол- месартан или плацебо, в течение последующих 6 нед к терапии обеих групп добавляли правастатин (об- щая продолжительность исследования 12 нед). При недостаточном контроле уровня АД к терапии добав- ляли ГХТ. Через 6 нед терапия олмесартаном приво- дила к достоверному снижению уровня вчСРБ (на 15,1%; р<0,05), вчФНО-a (на 8,9%; р<0,02), ИЛ-6 (на 14,0%; р<0,05) и MCP-1 (на 6,5%; р<0,01) без какой- либо динамики показателей в группе плацебо. Через 12 нед у больных, получавших олмесартан медоксо- мил в сочетании с правастатином, регистрировалось дальнейшее снижение маркеров воспаления по сравнению с группой плацебо + правастатин (рис. 7). Добавление к терапии правастатина сопровождалось достоверным снижением концентрации ХС ЛПНП в группе олмесартана (на 15,1%) и в группе плацебо (на 12,1%). Таким образом, в исследовании EUTOPIA блокада рецепторов к АТ II посредством терапии олмесарта- ном медоксомилом у пациентов с АГ уменьшала вы- раженность сосудистого воспаления в ранние сроки (к 6-й неделе), что отчасти подтверждает наличие у данного препарата благоприятных сердечно-сосуди- стых плейотропных эффектов наряду с хорошей ан- тигипертензивной активностью. В японском клиническом исследовании у пациен- тов с АГ, страдающих СД типа 2, назначение олмесар- тана (в дозе 20 мг/сут) по сравнению с телмисарта- ном (в дозе 40 мг/сут) вызывало достоверно большее (р<0,005) снижение исходных уровней ИЛ-6 [49]. Олмесартан медоксомил: кардиопротективные эффекты Олмесартан не влияет на частоту сердечных сокра- щений, в высокой дозе увеличивает сердечный вы- брос и снижает общее периферическое сопротивле- ние сосудов в дозовой зависимости [50]. У олмесартана (на моделях животных) было продемонстрирова- но кардиопротективное влияние при разной сердеч- но-сосудистой патологии. Показано, что терапия олмесартаном в возрастаю- щей дозе (от 0,3 мг/кг массы в день до 1 мг/кг в день) достоверно уменьшала массу миокарда у крыс со спонтанной АГ. Установлено, что у крыс 4-недельная терапия возрастающими дозами олмесартана, нача- тая через 2 нед после аортокавального шунтирова- ния, достоверно (р<0,05) снижала конечное диасто- лическое давление в ЛЖ и массу миокарда ЛЖ. Под- тверждено положительное влияние олмесартана на предупреждение развития СН на модели крыс с высо- кой солевой чувствительностью, которых кормили пищей с высоким содержанием NaCl с целью разви- тия диастолической СН [51]. Способность олмесартана подавлять фиброз и ги- пертрофию миокарда, ведущих к уменьшению же- сткости миокарда и улучшению его расслабления, была продемонстрирована в многочисленных экспе- риментальных исследованиях [52-54]. Y.Taniyama и соавт. оценивали эффект 8-недельного приема олме- сартана (в дозах 1 и 10 мг/кг в день) на развитие мио- кардиального фиброза на хомяках с миокардиопати- ей (рис. 8) [55]. К концу исследования отмечалось за- метное снижение площади фиброза (отложения ин- терстициального коллагена) в сердце на фоне уве- личения концентрации фактора роста гепатоцитов (HGF) и экспрессии его генов (HGF предупреждает отложение коллагена). Среди других возможных механизмов, пред- упреждающих развитие фиброза в сердце и сосудах, на фоне терапии олмесартаном называют прямую блокаду трофического действия АТ II, потенцирую- щее влияние на синтез NO, редуцирующее воздей- ствие на супероксидные анионы и макрофагальную инфильтрацию, подавление экспрессии mRNA трансформирующего фактора роста b1 (ТФР-b1), mRNA коллагена III типа и интегрина b1 (клеточного рецептора, связанного с гипертрофией миоцитов). Следует отметить, что АТ II является ведущим факто- ром, моделирующим активность и экспрессию гена ТФР-b1. У крыс с экспериментальной моделью ИМ высокие дозы олмесартана уменьшали смертность [56]. Кар- диопротективное и противовоспалительное дей- ствие олмесартана (путем уменьшения продукции цитокинов, и особенно ИЛ-1b) подтверждено в экс- периментах на модели крыс с острым аутоиммун- ным миокардитом [57]. Олмесартан медоксомил: метаболические эффекты Влияние разных АГП на метаболизм глюкозы не- однозначно, поэтому гликемические эффекты пре- паратов постоянно изучаются и мониторируются. Воздействие олмесартана медоксомила на глюко- зоинсулиновую чувствительность тканей оценива- лось в экспериментальных и клинических исследо- ваниях. В экспериментах на модели крыс с ИР, инду- цированной приемом легкоусвояемых углеводов, ол- месартан достоверно повышал чувствительность тканей к инсулину [58]. Предполагается, что это про- исходит через доказанную способность олмесартана уменьшать размеры адипоцитов и содействовать формированию жировых клеток маленьких разме- ров с хорошей чувствительностью к инсулину. Кроме того, обнаружено, что терапия олмесартаном медок- сомилом увеличивает (до нормы) количество мы- шечных волокон 1-го типа в камбаловидной мышце крыс [59]. Данный тип волокон скелетных мышц бо- гат митохондриями, отличается высокой актив- ностью гликолитических ферментов и способ- ностью поглощать глюкозу из плазмы крови во время физической работы. Олмесартан медоксомил может повышать биодоступность инсулинзависимого пере- носчика глюкозы транспортера ГЛЮТ-4, обеспечи- вающего активный транспорт глюкозы внутрь мы- шечной клетки. В японском клиническом исследовании у пациен- тов с АГ, страдающих СД типа 2, показано влияние ол- месартана медоксомила в дозе 20 мг/сут на повыше- ние концентрации адипонектина, снижение уровня глюкозы, инсулина и гликозилированного гемогло- бина (HbA1c) [49]. В другом клиническом исследовании у пациентов (n=52) с хронической болезнью почек прием олмесартана медоксомилома в дозе 40 мг через 4 мес достоверно снижал концентрацию глю- козы (на 7,1%; р<0,05), инсулина (на 13,9%; р<0,05), индекс ИР по HOMA (на 21,7%; р<0,05) и HbA1C (9,94%; р<0,05) [60]. В данном исследовании отмечено пози- тивное снижение уровня вчСРБ (на 20%; р<0,05) и фибриногена (на 10%; р<0,05). У крыс с синдромом ИР, моделируемой потребле- нием пищи, которая богата легкоусвояемыми углево- дами, прием олмесартана медоксомила сопровож- дался достоверным снижением концентрации три- глицеридов - ТГ (исходно потребление такой пищи удваивало содержание ТГ) и неэстерифицированных жирных кислот [61]. По-видимому, данный эффект не связан с гипотензивной активностью препарата. В исследовании у крыс линии Zucker (эксперимен- тальная модель СД), страдающих ожирением, показа- но, что прием ими олмесартана медоксомила в соста- ве пищи заметно уменьшал концентрацию ТГ и неэс- терифицированных жирных кислот в крови, содер- жание ТГ в печени и их секрецию, прежде всего за счет улучшения чувствительности тканей к инсулину на фоне снижения ИР [62]. Имеются сообщения, что олмесартан медоксомил обладает умеренным моду- лирующим эффектом в отношении активности ре- цепторов, активируемых пролифераторами перок- сисом клеточного ядра (РАПП-g). Клинически это проявляется снижением гликемии, инсулинемии и гипертриглицеридемии. Олмесартан медоксомил: влияние на ССР W.Simons сравнивал эффективность влияния раз- ных БРА (олмесартан медоксомил, лозартан, валсар- тан и ирбесартан) на сердечно-сосудистые случаи через 1, 3 и 5 лет [62]. Автор показал, что при 5-лет- нем приеме олмесартана медоксомила можно избе- жать на 100 тыс. леченых пациентов 1330 случаев сердечно-сосудистых событий и 131 сердечно-сосу- дистой смерти при сравнении с терапией лозарта- ном, 1451 сердечно-сосудистого события и 160 смер- тей от сердечно-сосудистых причин при сравнении с терапией валсартаном, 473 сердечно-сосудистых событий и 27 смертей от сердечно-сосудистых при- чин против терапии ирбесартаном. Заключение Олмесартан медоксомил является высокоэффек- тивным АГП с широким спектром позитивного дей- ствия. Благоприятные клинические эффекты олме- сартана медоксомила сопряжены с заметным восста- новлением функциональной активности эндотелия, обратным ремоделированием малых артерий, подав- лением оксидативного стресса и сосудистого воспа- ления, кардиопротективным влиянием, улучшением метаболического профиля и дислипидемии вне зави- симости от степени снижения уровня АД. В конеч- ном итоге именно эти процессы лежат в основе ан- тиатеросклеротического действия (замедления раз- вития и уменьшения объема АБ) на терапии олмесар- таном медоксомилом, доказанного результатами клинических исследований (OLIVUS, EUTOPIA, VIOS и MORE). Такие позитивные характеристики олме- сартана медоксомила при хорошей его переносимо- сти расширяют возможности его применения в кли- нической практике.

About the authors

M. G Bubnova

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

References

  1. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121 (4 Pt1): 1244-63.
  2. Mulvany M.J, Aalkjaer C. Structure and function of small arteries. Physiol Rev 1990; 70: 921-71.
  3. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982; 62: 347-504.
  4. Heagerty A.M, Aalkjaer C, Bund S.J et al. Small artery structure in hypertension. Dual processes of remodeling and growth. Hypertension 1993; 21: 391-7.
  5. Park J.B, Schiffrin E.L. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension. J Hypertens 2001; 19: 921-30.
  6. Rizzoni D, Porteri E, Boari G.E et al. Prognostic significance of small artery structure in hypertension. Circulation 2003; 108: 2230-5.
  7. De Ciuceis C, Porteri E, Rizzoni D et al. Structural alterations of subcutaneous small - resistance arteries may predict major cardiovascular events in patients with hypertension. Am J Hypertens 2007; 20 (8): 46-52.
  8. Rizzoni D, Palombo C, Porteri E et al. Relationships between coronary flow vasodilator capacity and small artery remodeling in hypertensive patients. J Hypertens 2003; 21: 625-31.
  9. Rizzoni D, Porteri E, Castellano M et al. Vascular hypertrophy and remodeling in secondary hypertension. Hypertension 1996; 28: 785-90.
  10. Rizzoni D, Porteri E, Guefi D et al. Cellular hypertrophy in subcutaneous small arteries of patients with renovascular hypertension. Hypertension 2000; 35: 931-5.
  11. Muiesan M.L, Rizzoni D, Salvetti M et al. Structural changes in small resistance arteries and left ventricular geometry in patients with primary and secondary hypertension. J Hypertens 2002; 20: 1439-44.
  12. Li J.J, Chen J.L. Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis. Med Hypotheses 2005; 64 (5): 925-9.
  13. Rosenfeld M.E. An overview of the evolution of the atherosclerotic plaque: from fatty streak to plaque rupture and thrombosis. Z Kardiol 2000; 89 (Suppl. 7): 2-6.
  14. Matsushita M, Nishikimi N, Sakurai T, Nimura Y. Relationship between aortic calcification and atherosclerotic disease in patients with abdominal aortic aneurysm. Int Angiol 2000; 19 (3): 276-9.
  15. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340 (2): 115-26.
  16. Kramer C.M, Anderson J.D. MRI of atherosclerosis: diagnosis and monitoring therapy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (1): 69-80.
  17. Theroux P, Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97 (12): 1195-206.
  18. Wasserman B.A. Clinical carotid atherosclerosis. Neuroimaging Clin N Am 2002; 12 (3): 403-19.
  19. Rizzoni D, Muiesan M.L, Porteri E et al. Relations between cardiac and vascular structure in patients with primary and secondary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 985-92.
  20. Varagic J, Trask A.J, Jessup J.A et al. New angiotensins. J Mol Med 2008; 86 (6): 663-71.
  21. Schmieder R.E, Hilgers K.F, Schlaich M.P, Schmidt B.M. Renin - angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet 2007; 369 (9568): 1208-19.
  22. Weiss D, Sorescu D, Taylor W.R. Angiotensin II and atherosclerosis. Am J Cardiol 2001; 87 (8 A): 25C-32.
  23. Ferrario C.M, Strawn W.B. Role of the renin - angiotensin - aldosterone system and proinflammatory mediators in cardiovascular disease. Am J Cardiol 2006; 98 (1): 121-8.
  24. Intengan H.D, Thibault G, Li J.S, Schiffrin E.L. Resistance artery mechanics, structure, and extracellular components in spontaneously hypertensive rats: effects of angiotensin receptor antagonism and converting enzyme inhibition. Circulation 1999; 100: 2267-75.
  25. Schiffrin E.L, Park J.B, Intengan H.D, Touyz R.M. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 2000; 101: 1653-9.
  26. Schiffrin E.L. Vascular and cardiac benefits of angiotensin receptor blockers. Am J Med 2002; 113: 409-18.
  27. Mathiassen O.N, Buus N.H, Larsen M.L et al. Small artery structure adapts to vasodilatation rather than to blood pressure during antihypertensive treatment. J Hypertens 2007; 25: 1027-34.
  28. Ferrario C.M, Strawn W.B. Targeting the RAAS for the treatment of atherosclerosis. Drug Discov Today Ther Strateg 2005; 2 (3): 221-9.
  29. Hammoud R.A, Vaccari C.S, Nagamia S.H, Khan B.V. Regulation of the renin - angiotensin system in coronary atherosclerosis: a review of the literature. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (6): 937-45.
  30. Brunner H.R. Clinical efficacy and tolerability of olmesartan. Clin Ther 2004; 26 (Suppl. A): A28-32.
  31. Neutel J.M, Kereiakes D.J. An olmesartan medoxomil - based treatment algorithm is effective in achieving 24-hour BP control in patients with type 2 diabetes mellitus, regardless of age, race, sex, or severity of hypertension: subgroup analysis of the BENIFICIARY study. Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (5): 289-303.
  32. Oparil S, Pimenta E. Efficacy of an olmesartan medoxomil - based treatment algorithm in patients stratified by age, race, or sex. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12 (1): 3-13.
  33. Zaman A.K, Fujii S, Goto D et al. Salutary effects of attenuation of angiotensin II on coronary perivascular fibrosis associated with insulin resistance and obesity. J Mol Cell Cardiol 2004; 37 (2): 525-35.
  34. Naya M, Tsukamoto T, Morita K et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50 (12): 1144-9.
  35. Smith R.D, Yokoyama H, Averill D.B et al. The protective effects of angiotensin II blockade with olmesartan medoxomil on resistance vessel remodeling (The VIOS study): rationale and baseline characteristics. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6: 335-42.
  36. Heagerty A.M. Predicting hypertension complications from small artery structure. J Hypertens 2007; 25: 939-40.
  37. Kyotani Y, Zhao J, Tomita S et al. Olmesartan inhibits angiotensin II - induced migration of vascular smooth muscle cells through Src and mitogen - activated protein kinase pathways. J Pharmacol Sci 2010; 113 (2): 161-8.
  38. Miyazaki M, Takai S. Anti - atherosclerotic efficacy of Olmesartan. J Human Hypertens 2002; 16 (Suppl. 2): S7-S12.
  39. Ferrario C.M. Use of angiotensin II receptor blockers in animal models of atherosclerosis. Am J Hypertens 2002; 15 (1 pt 2): 9S-13S.
  40. Takai S, Jin D, Sakaguchi M et al. The regressive effect of an angiotensin II receptor blocker on formed fatty streaks in monkeys fed a high - cholesterol diet. J Hypertens 2005; 23 (10): 1879-86.
  41. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of olmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. JACC 2010; 55 (10): 976-82.
  42. Fliser D, Buchholz K, Haller H for the EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EU- TOPIA) Investigators. Anti - inflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 2004; 110: 1103-7.
  43. Stumpe K.O, Agabiti-Rosei E, Scholze J et al. Carotid intima - media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease 2007; 1 (2): 97-106.
  44. Yao L, Kobori H, Rahman M et al. Olmesartan improves endothelin - induced hypertension and oxidative stress in rats. Hypertens Res 2004; 27 (7): 493-500.
  45. Fliser D, Wagner K.K, Loos A et al. Chronic angiotensin II receptor blockade reduces (intra)renal vascular resistance in patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1135-40.
  46. Blake G.J, Rifai N, Buring J.E et al. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events. Circulation 2003; 108: 2993-9.
  47. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9.
  48. Nakayama S, Watada H, Mita T et al. Comparison of effects of olmesartan and telmisartan on blood pressure and metabolic parameters in Japanese early - stage type-2 diabetics with hypertension. Hypertens Res 2008; 31 (1): 7-13.
  49. Koike H, Sada T, Mizuno M. In vitro and in vivo pharmacology of Olmesartan medoxomil, an angiotensin II type AT1 receptor antagonist. J Hypertens 2001; 19 (S1): S3-S14.
  50. Yoshida J, Yamamoto K, Mano T et al. AT1 Receptor Blocker Added to ACE Inhibitor Provides Benefits at Advanced Stage of Hypertensive Diastolic Heart Failure. Hypertension 2004; 43: 686-91.
  51. Jia N, Okamoto H, Shimizu T et al. A Newly Developed Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist, CS866, Promotes Regression of Cardiac Hypertrophy by Reducing Integrin b1 Expression. Hypertens Res 2003; 26: 737-42.
  52. Sanada S, Kitakaze M, Node K et al. Differential Subcellular Actions of ACE Inhibitors and AT1 Receptor Antagonists on Cardiac Remodeling Induced by Chronic Inhibition of NO Synthesis in Rats. Hypertension 2001; 38: 404-11.
  53. Takemoto M, Egashira K, Tomita H et al. Chronic Angiotensin- Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade: Effects on Cardiovascular Remodeling in Rats Induced by the Long - term Blockade of Nitric Oxide Synthesis. Hypertension 1997; 30: 1621-7.
  54. Taniyama Y, Morishita R, Nakagami H et al. Potential Contribution of a Novel Antifibrotic Factor, Hepatocyte Growth Factor, to Prevention of Myocardial Fibrosis by Angiotensin II Blockade in Cardiomyopathic Hamsters. Circulation 2000; 102: 246-52.
  55. Ishiyama Y, Gallagher P.E, Averill D.B. Upregulation of Angiotensin- Converting Enzyme 2 аfter Myocardial Infarction by Blockade of Angiotensin II Receptors. Hypertension 2004; 43: 970-6.
  56. Nimata M, Kishimoto C, Yuan Z et al. Beneficial effects of Olmesartan, a novel angiotensin II receptor type 1 antagonist, upon acute autoimmune myocarditis. Mol Cell Biochem 2004; 259 (1-2): 217-22.
  57. Furuhashi M, Ura N, Takizawa H et al. Blockade of the renin - angiotensin system decreases adipocyte size with improvement in insulin sensitivity. J of Hypertension 2004; 22: 1977-82.
  58. Higashiura K, Ura N, Takada T et al. The effects of an angiotensin - converting enzyme inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist on insulin resistance in fructose - fed rats. Am J Hypertens 2000; 13 (3): 290-7.
  59. De Vinuesa S.G, Goicoechea M, Kanter J et al. Insulin resistance, inflammatory biomarkers, and adipokines in patients with chronic kidney disease: effects of angiotensin II blockade. J Am Soc Nephrol 2006; 17: S206-12.
  60. Okada K, Hirano T, Ran J, Adachi M. Olmesartan medoxomil, an angiotensin II Receptor blocker ameliorates insulin resistance and decreases triglyceride production in fructosefed rats. Hypertens Res 2004; 27 (4): 293-9.
  61. Ran J, Hirano T, Adachi M. Angiotensin II type 1 receptor blocker ameliorates Overproduction and accumulation of triglyceride in the liver of Zucker fatty rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287 (2): E227-32.
  62. Simons W.R. Comparative cost effectiveness of angiotensin II receptor blockers in a US managed care setting: Olmesartan medoxomil compared with losartan, valsartan and irbesartan. Pharmacoeconomics 2003; 21 (1): 61-74.

Statistics

Views

Abstract - 12

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2015 Bubnova M.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies