Strategy and tactics of emergency treatment of atrial fibrillation: a modern approach to the problem

Cover Page


Cite item

Abstract

Atrial fibrillation (AF) is the most common tachyarrhythmiac detection which in the general population is 1.0-2.0%. It is the cause of 20% of all strokes, associated with an increase in mortality and the risk of chronic heart failure. Paroxysms are often accompanied by deterioration of the patient's hemodynamic instability, requiring emergency medical care.The article presents a modern view on strategy and tactics cupping AF indication for pharmacological cardioversion and cardioversion. As the basis of the material made by the international guidelines on the management of patients with atrial fibrillation, as well as data from a number of modern-controlled studies and own clinical experience treating arrhythmias.However, the article dealt with some of the controversial issues of emergency treatment of AF and expresses the point of view of the author on a number of studies in this area arrhythmology.

Full Text

В отличие от профилактической антиаритмиче- ской терапии купирование нарушений ритма сердца является более консервативной проце- дурой, которая с годами в меньшей степени подвер- гается сколько-нибудь значимым изменениям. В основе стратегии неотложной терапии фибрилля- ции предсердий (ФП) лежит выбор метода кардио- версии: электрическая кардиоверсия - электро- импульсная терапия (ЭИТ) или фармакологическая кардиоверсия (ФКВ). Выбор стратегии кардиоверсии определяется в основном тяжестью течения и про- должительностью тахиаритмии с учетом техниче- ских возможностей ее проведения. В то же время не- целесообразно купировать непрерывно рецидиви- рующие пароксизмы ФП, а также пароксизмы ФП (при отсутствии неотложных показаний) у больных с высоким риском их рецидива. Кроме того, не тре- буют кардиоверсии непродолжительные асимптомные (малосимптомные) приступы ФП. Тактика купирования ФП заключается в выборе метода ЭИТ (наружная или трансвенозная эндокар- диальная), антиаритмического препарата и способа его применения (парентерально или перорально). Использование того или иного антиаритмика опре- деляется его эффективностью и безопасностью при ФП, которые в свою очередь зависят от ряда факто- ров: основное и сопутствующее заболевания, нали- чие или отсутствие хронической сердечной недо- статочности (ХСН), синдром слабости синусового узла, дополнительные пути предсердно-желудочко- вого проведения, нарушения внутрижелудочковой проводимости, гипертрофия миокарда левого желу- дочка (ЛЖ), обострение ишемической болезни сердца (ИБС) и др. Как правило, купирование тахиа- ритмии проводится одним препаратом. В дальней- шем при его неэффективности надо использовать ЭИТ. Несмотря на то, что у большинства больных пароксизмы ФП прекращаются спонтанно в тече- ние первых часов или суток после развития, некото- рым из них необходима ФКВ или ЭИТ. ФКВ ФП ме- нее эффективна, чем ЭИТ, но в отличие от послед- ней более проста в проведении, так как не требует анестезии. Во время и после ФКВ необходим вра- чебный контроль и ЭКГ-мониторирование для вы- явления проаритмических эффектов антиаритми- ческого препарата, нарушений функции синусово- Таблица 1. Антиаритмические препараты для купирования ФП Препарат Доза и способ введения Основные побочные эффекты Амиодарон В/в введение 5 мг/кг за 60 мин, затем продолжительное в/в введение 50 мг/ч (до 2,0 г/сут) Гипотензия, брадикардия, удлинение интервала QT, тахикардия «пируэт» (редко), флебит Ибутилид* В/в введение 1 мг за 10 мин; при необходимости - повторное в/в введение 1 мг (масса тела менее 60 кг - доза 0,01 мг/кг) Удлинение интервала QT, тахикардия «пируэт», гипотензия, брадикардия Пропафенон*# В/в введение 2 мг/кг за 10 мин или перорально однократно 450-600 мг Гипотензия, расширение комплекса QRS, ТП с быстрым АВ-проведением Флекаинид*# В/в введение 2 мг/кг за 10 мин или перорально однократно 200-300 мг Гипотензия, расширение комплекса QRS, ТП с быстрым АВ-проведением Новокаинамид*◊ В/в инфузия 1,0-1,5 г (до 15 мг/кг) со скоростью 30-50 мг/мин Гипотензия, удлинение интервала QT,«улучшение» АВ-проведения с возрастанием ЧСС Вернакалант** В/в введение 3 мг/кг за 10 мин; при необходимости - повторное в/в введение через 15 мин (2 мг/кг за 10 мин) Гипотензия, удлинение интервала QT *Сердечная недостаточность или ФВ<40% - не применять. **Сердечная недостаточность III, IV ФК, систолическое АД<100 мм рт. ст., ОКС раньше 30 дней - не применять. #Нестабильная стенокардия, ИМ - противопоказаны (ИБС - использовать с осторожностью или не применять). ◊Не рекомендован ESC (2010 г.) при ФП без синдрома WPW, эффективность меньше, чем у других препаратов. го узла атриовентрикулярной и внутрижелудочко- вой проводимости. Антиаритмические препараты, используемые для ФКВ ФП, представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, для восстановления синусового ритма у больных с ФП применяются антиаритмики IA, IC и III классов. Эффективность антиаритмических препаратов вы- ше в случае раннего их назначения после развития пароксизма аритмии. ФКВ малоэффективна при продолжительности приступа ФП, превышающей 7 дней. Для быстрого купирования пароксизма ФП пред- почтение надо отдать внутривенному (в/в) введению антиаритмиков IC класса (пропафенон, флекаинид). Однако их использование противопоказано у боль- ных с систолической дисфункцией ЛЖ (ХСН или фракция выброса - ФВ ЛЖ<40%) и при остром коро- нарном синдроме (ОКС). В ряде плацебо-контроли- руемых исследований доказаны их высокая купи- рующая эффективность и хорошая переносимость как при в/в, так и пероральном применении [1-3]. В/в введение пропафенона приводит к восстановле- нию синусового ритма у 60-79% больных в течение 30-90 мин, а при пероральном приеме - 56-83% больных через 2-6 ч [1, 3, 4]. Эффективность в/в вве- дения пропафенона и флекаинида в купировании ФП существенно и статистически значимо выше эффективности амиодарона в первые часы их примене- ния (см. рисунок). Когда используются антиаритми- ческие препараты IА и IC классов у больных с ФП/трепетанием предсердий (ТП), протекающих с высокой частотой, необходимо предварительно ухудшить проведение в атриовентрикулярном - АВ-узле (b-адреноблокаторы - b-АБ, верапамил, дил- тиазем, сердечные гликозиды), потому что они могут значительно увеличить частоту сокращений желу- дочков. Это правило распространяется и на перо- ральное применение пропафенона и флекаинида. Для перорального купирования однократно при- нимается 600 мг пропафенона (больным с массой те- ла меньше 60 кг и пожилым пациентам рекоменду- ется 450 мг препарата) или 300 мг флекаинида. Этот подход к купированию нарушений ритма сердца од- нократным пероральным приемом антиаритмика («pill-in-the-pocket» - «таблетка в кармане») предна- значен в основном для довольно редких нетяжелых, но затяжных приступов ФП. По нашим данным, при продолжительности ФП меньше 2 сут восстановить синусовый ритм одно- кратным приемом 600 мг пропафенона удается у 74,4% больных, в среднем в течение 2,3±1,9 ч, а в груп- пе плацебо он восстановился только у 37,5% больных (период наблюдения - 8 ч); см. рисунок [5]. Одно- кратный пероральный прием 450-600 мг пропафе- Купирование ФП пропафеноном и флекаинидом. нона в подавляющем большинстве случаев перено- сится хорошо. Однако первый прием препарата с це- лью купирования ФП рекомендуется проводить в присутствии врача, а в дальнейшем, если не выявлено побочных эффектов, больной может делать это са- мостоятельно. Управление по контролю за использованием пи- щевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration) одобрило амиодарон для в/в применения в 1995 г. сначала только при жизнеопасных желудочковых аритмиях (желудоч- ковая тахикардия - ЖТ/фибрилляция желудочков). В дальнейшем он стал широко назначаться больным с наджелудочковыми тахиаритмиями. Метаанализ основных шести плацебо-контролируемых исследо- ваний по кардиоверсии амиодароном ФП показал, что достоверное различие в частоте восстановления синусового ритма между в/в введениями амиодаро- на и плацебо наступает не раньше, чем через 6-8 ч (р=0,02) [6]. В связи с этим становится ясным, что амиодарон не является основным препаратом для неотложной терапии ФП, потому что в большинстве случаев не происходит быстрого купирования та- хиаритмии при его в/в введении (исключение - больные с ХСН и ОКС, при которых другие анти- аритмики противопоказаны). Осложнения при в/в введении амиодарона отмечаются нечасто: на пер- вом месте стоит артериальная гипотензия, реже раз- вивается брадиаритмия и крайне редко - поли- морфная ЖТ (ПМЖТ) torsades de pointes. При на- блюдении в течение 24 ч эффективность амиодаро- на превосходит эффективность плацебо на 30-45% [1]. Его можно применять у больных с ХСН и ИБС, включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда (ИМ). Схема купирования ФП в/в введением амиодарона, рекомендуемая в США, отличается от используемой в Европе (она аналогична схеме для купирования ЖТ): в/в введение 150 мг за 10 мин, затем продолжение в/в введения со скоростью 1 мг/мин в течение 6 ч, при необходимости в/в введение амиодарона проводит- ся со скоростью 0,5 мг/мин в течение оставшихся 18 ч первых суток (или до окончания пароксизма аритмии, если оно произошло раньше) [2]. Когда в/в введение амиодарона продолжается больше 24 ч, ско- рость его введения целесообразно уменьшить до 0,25 мг/мин [2]. Кроме того, в отличие от Европейского об- щества кардиологов (ESC) [1], эксперты Американской ассоциации сердца (AHA), Американского колледжа кардиологии (ACC), Общества ритма сердца (HRS) - AHA/ACC/HRS [2] не рекомендуют в/в купирование амиодароном ФП/ТП у больных с синдромом Воль- фа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW), считая его таким же опасным, как дигоксин, аденозин и верапа- мил с дилтиаземом из-за возможности значительного возрастания частоты желудочковых сокращений (класс III: опасно, уровень доказательства С). Эффективность новокаинамида в купировании ФП низкая - выше плацебо, но меньше, чем у всех других препаратов, указанных в табл. 1. В Европе и США его применение считается оправданным и целесообраз- ным только для фармакологической кардиоверсии ФП/ТП у больных с синдромом WPW (купирует или урежает частоту сердечных сокращений - ЧСС). Еще раз хотим отметить, что быстрое в/в введение ново- каинамида недопустимо из-за развития артериаль- ной гипотензии и риска появления опасных про- аритмических эффектов. Препарат должен вводиться в/в капельно со скоростью 30-50 мг/мин (см. табл. 1). Новокаинамид противопоказан при систолической ХСН и/или ФВ<40%. Два антиаритмических препарата, рекомендован- ных ESC [1] для купирования ФП, не зарегистрирова- ны в России - ибутилид и вернакалант. Ибутилид яв- ляется препаратом III класса, блокирующим калие- вые каналы и влияющим также на натриевый ток. Он угнетает автоматизм синусового узла, достоверно удлиняет интервал QT, но практически не изменяет атриовентрикулярную и внутрижелудочковую про- водимость. Эффективность ибутилида в купирова- нии ФП составляет 40-60%. Его эффективность выше при купировании ТП - 70-80% [1, 7]. Восстановление синусового ритма происходит через 30-90 мин после в/в введения препарата. Так как при в/в введе- нии ибутилида в 1-2% случаев возникает устойчивая ПМЖТ, требующая ЭИТ, его применение ограничено специализированными кардиологическими отделе- ниями, имеющими палаты или блоки интенсивной терапии, и проводится при постоянном монитори- ровании ЭКГ до нормализации удлиненного интер- вала QT (приблизительно в течение 4 ч). В Европе и США одним из показаний к его назначе- нию является купирование ФП у больных с синдро- мом WPW [1, 2]. Однако если в рекомендациях ESC [1] его применение при ФП ограничено IIb классом по- казаний (табл. 2), что представляется нам совершен- но справедливым из-за высокого риска развития ПМЖТ, то эксперты AHA/ACC/HRS [2] предлагают на- значать ибутилид более широко (I класс показаний). Вернакалант восстанавливает синусовый ритм при ФП продолжительностью менее 48 ч в 58% случаев. Его эффективность в кардиоверсии ФП, продолжаю- щейся более 7 сут, как и у большинства других анти- аритмиков, низкая (около 12%). Купирование ФП Таблица 2. Рекомендации по фармакологической кардиоверсии [1] Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательства В/в введение пропафенона или флекаинида рекомендуется для кардиоверсии недавно возникшей ФП у больных без структурных поражений миокарда I А В/в введение амиодарона рекомендуется для кардиоверсии недавно возникшей ФП у больных со структурным поражением миокарда I А Однократный пероральный прием больших доз пропафенона или флекаинида («pill-in-the-pocket») может быть рекомендован некоторым больным без структурных поражений миокарда для купирования недавно возникшей ФП (при условии, что в безопасности его применения сначала должен удостовериться врач) IIa В В/в введение ибутилида может быть с целью купирования недавно возникшей ФП у больных со структурным поражением миокарда, но без выраженной артериальной гипотензии и удлиненного интервала QT (необходимо 4-часовое мониторирование ЭКГ, так как возможно развитие проаритмий - ПМЖТ torsade de points) IIb А Дигоксин (уровень доказательства А), верапамил, соталол, метопролол (уровень доказательства В), другие b-АБ и аймалин (уровень доказательства С) не эффективны для конверсии ФП в синусовый ритм и потому не рекомендуются III А, В, С вернакалантом в первые 1,5 ч происходит достовер- но чаще, чем при в/в введении амиодарона (51,7 и 5,7% соответственно, р<0,0001) [8]. Он противопока- зан больным с систолическим артериальным давле- нием (АД) <100 мм рт. ст., аортальным стенозом, ХСН III-IV функционального класса (ФК), ОКС в течение 30 дней и при удлинении интервала QT. Фармакологическая кардиоверсия ФП в/в соталола неэффективна (сравнима с действием плацебо) [9]. Из табл. 2 видно, что дигоксин, b-АБ, верапамил и ай- малин также не эффективны в купировании ФП. Не оправдались надежды на целесообразность приме- нения разного рода метаболических препаратов в лечении ФП. Если выбрана стратегия контроля ритма у больных с гипертиреозом и ФП, то перед ФКВ или ЭИТ не- обходимо нормализовать функцию щитовидной же- лезы, так как в противном случае аритмия не купиру- ется или быстро рецидивирует после восстановле- ния синусового ритма. Предпринимая любые терапевтические вмешатель- ства у беременных, необходимо прежде всего оце- нить риск развития побочных эффектов как у матери, так и плода. Основными антиаритмиками, рекомен- дуемыми ESC для купирования ФП у беременных, не имеющих органического поражения сердца, являют- ся флекаинид и пропафенон [10]. Можно использо- вать с этой целью в/в введение новокаинамида. Одна- ко, как мы отмечали, он малоэффективен при ФП. Амиодарон не рекомендуется для купирования и про- филактической терапии ФП/ТП у беременных из-за выраженной фетотоксичности. В исключительных случаях он может применяться при тяжелом течении аритмии и неэффективности или невозможности ис- пользования других антиаритмических препаратов, а также ЭИТ (безопасна для плода). У больных с пороками клапанов сердца часто реги- стрируется ФП. Она является довольно ранним про- явлением поражения митрального клапана. Наличие пароксизмальной или персистентной форм ФП мо- жет быть показанием для проведения чрескожного или хирургического вмешательства на митральном клапане. ФП развивается и на поздних стадиях аортального порока. Наиболее приемлемой страте- гией фармакотерапии для больных с поражением клапанов сердца является частота-контроль (уреже- ние ЧСС и профилактика тромбоэмболий), так как длительное удержание восстановленного у них сину- сового ритма маловероятно. Для профилактики тромбоэмболий им должен назначаться варфарин, а не новые оральные антикоагулянты. Если пароксизм ФП приводит к гемодинамической нестабильности, проявляющейся острой сердечной недостаточностью (сердечная астма, отек легких), выраженной симптомной артериальной гипотензи- ей или тяжелыми ангинозными болями, показана экстренная ЭИТ. Проведение ФКВ, а не ЭИТ у данных больных (при наличии условий для ее выполнения) надо рассматривать как ошибочное действие. На- чальная энергия разряда монофазного тока при ЭИТ ФП составляет 200 Дж [11]. По крайней мере 3-часо- вое электрокардиографическое наблюдение и конт- роль за гемодинамикой требуются после ЭИТ [1]. При проведении ЭИТ у больных с имплантированным электрокардиостимулятором (ЭКС) или кардиовер- тером-дефибриллятором (КД) электроды должны находиться не менее чем на 8 см от них (рекоменду- ется переднезаднее расположение электродов), а функционирование имплантированных ЭКС и КД необходимо тщательно проверить после процедуры. Нанесение разряда при ЭИТ должно быть синхро- низировано с собственной электрической актив- ностью сердца. Предпочтение надо отдавать прибо- рам с бифазным разрядом, потому что их эффектив- ность выше, чем при монофазном разряде [12]. ЭИТ противопоказана больным с дигиталисной интокси- кацией и гипокалиемией. Повторная ЭИТ не реко- мендуется в тех случаях, когда после предыдущего восстановления синусового ритма быстро рецидиви- ровала ФП, несмотря на проведение профилактиче- ской антиаритмческой терапии. P.Ricard и соавт. [13] считают, что проведение ЭИТ при ФП нецелесообразно или противопоказано в следующих случаях: гипертиреоз; дигиталисная интоксикация; острые инфекционные заболевания; гипокалиемия; декомпенсированная ХСН (исключение - не- отложные состояния); противопоказания к общей анестезии; пароксизмальная ФП с очень частыми рецидива- ми аритмии; прогнозируемая продолжительность жизни боль- ного менее 1 года (асимптомная или малосимп- томная ФП). К этому можно добавить приступы ФП с высоким риском их рецидива: синдром слабости синусового уз- ла, особенно при отсутствии имплантированного ЭКС; значительное увеличение камер сердца; рефрактер- ность к профилактической антиаритмической терапии в анамнезе. У всех перечисленных больных оптималь- ной тактикой лечения может быть частота-контроль. Успех ЭИТ зависит не только от мощности разряда, формы тока, но и от позиции электродов и сопро- тивления грудной клетки. Электроды должны плотно прижиматься к грудной клетке, а разряд надо нано- сить в момент выдоха. Данные некоторых исследова- ний (G.Botto и соавт.) [14] указывают на то, что при переднезаднем расположении электродов (правая подключичная область и область под левой лопат- кой) эффективность ЭИТ ФП выше, чем при передне- боковой их позиции (правая подключичная область и область по среднеподмышечной линии на уровне верхушки сердца). Наш клинический опыт позволяет поддержать эту точку зрения. Мультифакторный ана- лиз показал, что независимыми предикторами ус- пешного восстановления и удержания синусового ритма являются: не очень выраженная продолжи- тельность ФП (по крайней мере не более 1 года), не- большие размеры левого предсердия (диаметр в пре- делах 5 см), отсутствие кардиомегалии, молодой воз- раст[1]. Когда пароксизм ФП продолжается более 48 ч или время начала его неизвестно, а возможности проведе- ния транспищеводной эхокардиографии (ТПЭхоКГ) перед восстановлением синусового ритма нет, не- обходимо назначение оральных антикоагулянтов (ОАК) в течение 3 нед до и по крайней мере 4 нед после электрической кардиоверсии или ФКВ, неза- висимо от наличия или отсутствия факторов риска тромбоэмболических осложнений по шкале СНА2DS2-VASC. По мнению экспертов ESC [1], боль- ные, имеющие хотя бы один из этих факторов риска (исключение - женский пол), должны принимать ОАК после кардиоверсии неопределенно долго (по- жизненно). В качестве антитромботической терапии в рекомендациях AHA/ACC/HRS [2] предлагаются вар- фарин (поддержание международного нормализо- ванного отношения на уровне 2,0-3,0) или новые ОАК - дибигатран, апиксабан, ривароксабан. Однако необходимо отметить, что на момент написания дан- ной статьи только дабигатран и ривароксабан имели клинические доказательства успешного (не уступаю- щего варфарину) применения при проведении ЭИТ и ФКВ. Обязательного 3-недельного применения ОАК перед кардиоверсией можно избежать, если с помощью ТПЭхоКГ не выявлено внутрисердечных тромбов (более чем в 90% случаев они локализуются в ушке левого предсердия). У больных с продолжительностью пароксизма ФП<48 ч кардиоверсия может быть выполнена бы- стро под прикрытием в/в инфузии нефракциониро- ванного гепарина (НФГ) или подкожного введения гепарина с низким молекулярным весом (НМГ) [1]. При наличии факторов риска развития ишемическо- го инсульта и системных тромбоэмболий в дальней- шем больным рекомендуется пожизненное примене- ние ОАК. Учитывая быстрое начало действия новых ОАК (в течение 2-4 ч) [15], назначение этих препара- тов в данной клинической ситуации возможно до или сразу после кардиоверсии без пролонгации вве- дения НФГ или НМГ [2]. В случаях осложненного течения ФП неотложная ЭИТ, естественно, не откла- дывается до достижения терапевтической гипокоагу- ляции, даже если продолжительность аритмии более 48 ч. ЭИТ проводится на фоне в/в инфузии НФГ или подкожного введения НМГ с дальнейшим назначени- ем ОАК как минимум на 4 нед.
×

About the authors

Yu. A Bunin

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: yabunin@rol.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

  1. Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J doi: 10.1093 /eurheart/ ehq 278.
  2. AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation. Http://circ.ahajournals.org/content/early/2014/04/10/CIR.
  3. Constantini O, Stambler B. Approach to the patients with atrial fibrillation. In Gans L.I, Braunwald E (eds). Management of cardiac arrhythmias. Hymana Press 2004; p. 75-96.
  4. Khan I.A. Single oral loading dose of propafenonefor pharmacological cardioversion of recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 542-7.
  5. Bunin Yu, Anfalova L. Efficacy of propafenone as single oral loading dose in pharmacology converting recent - onset atrial fibrillation and atrial flutter. Europace 2005; 7 (Suppl. 1): 121-2.
  6. Chevalier P, Durand-Dubief A, Burri H. Amiodarone versus placebo and class IC drugs cardioversion of recent - onset atrial fibrillation: a meta - analysis. JACC 2003; 41: 255-61.
  7. Rho R.W, Callans D.J. The management of atrial flutter. In Gans L.I., Braunwald E. (eds). Management of cardiac arrhythmias. Hymana Press 2004; p. 163-82.
  8. Camm A.J, Capucci A, Hohnloser S et al. A randomized active - controlled study comparing the efficacy and safety of vernacalant to amiodarone in recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2010; 4: 134-9.
  9. Sung R.J, Tan H.L, Karagounis L et al. Intravenous sotalol for the termination of supraventricular tachycardia and atrial fibrillation and flutter. Am Heart J 1995; 129: 739-48.
  10. ESC guidelines 2011 on management of cardiovascular disease during pregnancy. doi: 10.1093/eurheartj/ehr 218.
  11. American heart association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circulation 2005; 112: IV1-211.
  12. Niebauer M.J, Brewer J.E, Clung M.K et al. Comparison of the rectilinear biphasic waveform with monophasic damped sine wave - form for external cardioversion of atrial fibrillation and flutter. Am J Cardiol 2004; 93: 1495-9.
  13. Ricard P, Vaici K, Rinaldi J.P et al. Cardioversion of atrial fibrillation: how and when? Eur Heart J 2003; 5 (Suppl. H): H40-H44.
  14. Botto G.L, Politi A, Bonini W et al. External cardioversion of atrial fibrillation: role of paddle position on technical efficacy and energy requirements. Heart 1999; 82: 726-30.
  15. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non - valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625-51.

Copyright (c) 2015 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies