Acetylsalicylic acid in the treatment of cardiovascular diseases

Full Text

Abstract

The problem of atherothrombosis and associated diseases is examined here. The estimation of an enteric form of acetylsalicylic acid (a drug Thrombo ASS) from the perspective of evidence-based medicine is also discussed. The use of acetylsalicylic acid in primary and secondary prevention of cardiovascular diseases is demonstrated.

Full Text

Атеротромбоз - это системное заболевание, поражающее артерии разной локализации, в том числе коронарные, церебральные, мезентериальные, почечные и периферические. Последствия атеротромбоза обусловливают высокую заболеваемость и смертность населения. Например, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь относятся в развитых странах к ведущим причинам смерти, вызывая до 45% летальных исходов [1, 2]. Основной причиной развития атеротромбоза являются тромбоциты. В местах повреждения сосудистой стенки происходит их адгезия к обнаженному субэндотелию. Этот процесс обусловлен взаимодействием коллагена, фактора Виллебранда и фибронектина с соответствующими рецепторами на тромбоцитах - интегрином a2b1, гликопротеином Ib-IX и интегрином a5b1. Наблюдающаяся при этом усиленная секреция разных веществ (аденозиндифосфат, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген, тромбоксан А2) способствует вовлечению в адгезию других тромбоцитов и экспрессии на их поверхности рецепторов для фибриногена - IIb/IIIa- гликопротеиновых рецепторов (ГПР). Последние связываются с фибриногеном, что приводит к образованию фибриногеновых «мостиков» между кровяными пластинками, которые в сочетании с образующимся фибриновым каркасом завершают процесс образования тромбов (см. рисунок) [4-11]. Тромбо АСС® представляет собой препарат ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе, адаптированной для терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). АСК в пригодной для медицинского применения форме была синтезирована в 1897 г. Ф.Хоффманом и стала использоваться в качестве противовоспалительного средства. Антитромбоцитарный эффект АСК открыли лишь в 1950 г. Первое сообщение об использовании АСК для профилактики и лечения ИБС было опубликовано в 1953 г. Т.Калганом, и с тех пор препарат прочно занимает лидирующее место среди антитромбоцитарных средств. Фармакологическое действие препарата заключается в ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (простагландин H2 и простагландин D2) с последующей блокадой синтеза тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты и подавлением агрегации тромбоцитов. Дополнительными фармакологическими эффектами являются снижение синтеза простациклина, увеличение тромборезистентности эндотелия и синтеза липоксинов [4, 10]. Препарат всасывается в верхних отделах тонкого кишечника, максимальной концентрации достигает через 3 ч после приема, частично метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях доказана эффективность АСК, тиклопидина и клопидогрела при пероральном хроническом применении и абциксимаба, тирофибана и эпифибатида - при кратковременном внутривенном введении [9, 11]. Эти препараты обладают разными механизмами действия, нарушая тромбообразование на разных этапах. Каждое из антитромбоцитарных средств имеет свои достоинства и недостатки, поэтому крайне важным является их правильный выбор в зависимости от клинической ситуации и индивидуальных особенностей конкретного пациента [11]. Применение низких доз АСК для первичной и вторичной профилактики в кардиологии имеет обширную доказательную базу, сформировавшуюся за последние 35 лет. Снижение дозы препарата не ослабило его антиагрегационный эффект (циклоксиогеназа-1 ингибируется более чем на 90%, как и при применении высоких доз), в то время как во много раз меньше риск развития гастропатии на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так называемой НПВП-гастропатии (в меньшей степени снижается синтез простагландина Е2), что особенно важно при приеме в течение длительного времени [2, 16]. Начиная с 1980-х годов, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС). Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной коронарной смерти на 41-70%. Наиболее полные и комплексные данные по применению АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий (ССС) были опубликованы в 2002 г. и явились результатом анализа 5 крупных клинических исследований препарата: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (РРР), в которых приняли участие около 60 тыс. пациентов. Было доказано, что включение в терапию АСК снижает риск развития первого ИМ на 35%, а всех ССС в целом - на 15%. Применение АСК позволило предупредить от 6 до 20 ИМ у 1 тыс. пациентов с 5% риском ССС на протяжении 5 лет, вызывая за этот же интервал времени 0-2 геморрагических инсульта и 2-4 кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - польза препарата при высоких рисках значительно превышала возможный вред от него [4, 17]. Нужно отметить, что данные перечисленных исследований в большей степени относились к мужчинам (в исследовании HOT уменьшения количества ССС у женщин на фоне лечения не выявлено, исследование PPP, где благоприятная статистика была одинаковой для мужчин и женщин, завершилось досрочно, в остальные исследования женщины не включались). Тем не менее результаты крупного рандомизированного исследования Women's Health Study, в котором участвовали около 40 тыс. здоровых пациенток в возрасте от 45 лет, подтвердили эффективность препарата (P.Ridker и соавт., 2005 г.). Назначалась АСК в дозе 100 мг через день vs плацебо, срок наблюдения составил 10 лет. Было отмечено значительное снижение риска первого инсульта - на 17% (р=0,04), в частности, риск ишемического инсульта сокращался на 24% (р=0,009), транзиторных ишемических атак - на 22% (р=0,01). Достоверной разницы по числу желудочно-кишечных кровотечений и геморрагических инсультов по сравнению с группой плацебо не наблюдалось. У женщин старше 65 лет, на долю которых приходилось более 30% основных ССС, их риск снизился на 26% (в том числе инсульта - на 30%, ИМ - на 34%). Подтверждают полученные данные результаты исследования Nurses Health Study - NHS (1991 г.), в котором АСК в низких дозах снижала риск развития ИМ у здоровых медицинских сестер на 25% (р=0,04), при этом у лиц старше 50 лет - на 39% (р=0,02) [4]. По данным аналитического обзора, опубликованного в BMJ в 1994 г., применение АСК более месяца снижало риск развития нефатальных ИМ и инсультов и риск смертельных исходов от всех ССЗ у около 70 тыс. лиц с высоким сердечно-сосудистым риском почти в 3 раза (S.Anand, S.Yusuf, 1999 г.) [4]. В 2002 г. был осуществлен метаанализ 287 исследований (около 135 тыс. пациентов группы высокого риска) - Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. По его результатам антитромботическая терапия уменьшает риск развития нефатального ИМ на 1/3, инсульта - на 1/4. При этом АСК названа наиболее изученным антитромботическим средством, а ее низкие дозы (75-150 мг) по эффективности не уступают более высоким [14]. По данным S.Juul-Moller и соавт., у 34% пациентов со стабильной стенокардией, ежедневно принимающих АСК в дозе 75-160 мг, снижался риск ИМ и случаев внезапной смерти (исследование SAPAT - Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial) [4]. Столь же обширна доказательная база пользы АСК во вторичной профилактике заболеваний сердца и сосудов. В исследовании M.Weisman и соавт. (2002 г.) оценивалась эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ и инсульта в сопоставлении с возможным риском желудочно-кишечных осложнений. Прием препарата уменьшил общую смертность на 18%, частоту ИМ - на 30%, инсульта - на 20%. По сравнению с контрольной группой в 2,5 раза выше был риск желудочно-кишечных кровотечений, однако при статистической обработке данных вновь польза препарата в предотвращении фатальных ССС значительно превышала вред от возможного возникновения нефатальных кровотечений из ЖКТ [26, 30]. Рабочая группа исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) по результатам метаанализа в 2002 г. (287 исследований, 212 тыс. пациентов) обозначила основные точки приложения антитромбоцитарной терапии в сердечно-сосудистой патологии: пациенты с высоким риском развития окклюзивных сосудистых событий, включая ИМ, ишемический инсульт; стабильную и нестабильную стенокардию; перенесенный ИМ, инсульт или церебральную ишемию; заболевания периферических артерий; мерцательную аритмию. Назначение АСК позволяло снизить риск ССС у больных с указанными патологиями на 22%. Ряд исследований подтверждает эффективность АСК при ОКС: RISС (1990 г.); P.Theroux и соавт. (1988 г.); J.Cairns и соавт. (1985 г.) доказали благоприятный эффект препарата при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема сегмента ST: риск смерти и развития ИМ снижался более чем на 50% [18, 28]. По данным R.Harrington и соавт., вторичная профилактика ССС у более 100 тыс. больных привела к снижению смертности на 15%, частоты нефатальных событий - на 30% [21]. По данным крупного клинического исследования ISIS-2, в котором приняли участие более 17 тыс. лиц с ИМ с подъемом сегмента ST, терапия АСК в 1-е сутки заболевания, проводящаяся в течение 5 нед, снижала сердечно-сосудистую смертность на 23%, частоту рецидивов ИМ - на 49%, ишемического инсульта - на 46%. Оптимальным являлась комбинация антиагреганта с тромболитиком (снижение смертности на 42%). Риск развития геморрагических осложнений при этом не увеличивался [20]. В исследовании CHARISMA комбинация клопидогрел/АСК у пациентов с высоким риском ССС не имела достоверных преимуществ по отношению к группе АСК [4]. Рекомендации Американской диабетологической ассоциации от 2006 г. предполагают назначение антиагрегантов (АСК 75-162 мг/сут) лицам с сахарным диабетом и уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС или ишемическая болезнь мозга, поражение артерий нижних конечностей). Суммарные данные 9 исследований (около 5 тыс. больных) обозначают снижение риска развития сосудистых осложнений при терапии антиагрегантами пациентов с сахарным диабетом около 7% [15]. Результаты нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтверждают эффективность АСК у больных острым ишемическим инсультом. Исследование International Stroke Trial (1997 г.), в которое включались пациенты первых 48 ч от момента появления клинической картины инсульта, показало предотвращение повторного ишемического инсульта и других серьезных ишемических событий у 9 из 1 тыс. лиц, у 10 из 1 тыс. больных регрессировала неврологическая симптоматика [13, 19]. Несколько авторитетных кардиологических обществ (Европейское кардиологическое общество, Американская коллегия врачей по заболеваниям органов грудной клетки, Американская ассоциация сердца) рекомендуют АСК всем пациентам с атеросклерозом периферических артерий конечностей [22, 29]. Рандомизированное исследование CAPRIE выявило снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ишемического инсульта у данной категории больных на фоне лечения на 23,8%, при этом не отмечалось какого-либо достоверного клинического преимущества клопидогрела перед препаратом АСК [12, 16]. АСК включена в основные современные рекомендации по первичной и вторичной профилактике ССЗ, в частности: Европейские рекомендации по предотвращению ССЗ (2007 г.), Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации кардиологов по предотвращению осложнений ССЗ у пациентов с коронарными и другими атеросклеротическими сосудистыми болезнями (2006 г.), Европейские рекомендации по управлению артериальной гипертензией (2007 г.); Объединенные британские рекомендации (2005 г.), Базовое руководство Американской ассоциации сердца по предотвращению ССЗ у женщин (2007 г.) и многие другие. Таким образом, не вызывает сомнения важнейшая роль препаратов АСК в терапии и профилактике ССЗ [4]. Большинство рекомендаций предполагают длительный, зачастую пожизненный прием препарата. В свете этого необходимо остановиться на таком наиболее часто возникающем побочном действии АСК, как формирование так называемой НПВП-гастропатии, которая отмечается у около 30% пациентов, в 1% случаев проявляясь желудочно-кишечным кровотечением [24, 25]. Причиной данного осложнения становится блокирование синтеза простагландина Е - мощного гастропротектора, вырабатывающегося в основном в антральном отделе желудка. Для предупреждения возникновения гастропатии на фоне длительного приема препаратов АСК необходимо, во-первых, использование низких ее доз (50-150 мг/сут). Также существует ряд лекарственных форм, при использовании которых препарат минимально контактирует со слизистой желудка. Основной клинической проблемой применения АСК помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов) являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств, эрозивно- язвенного гастрита, перфораций, стриктур и обострения хронических энтероколитов. В формировании как НПВП-гастропатии, так и гастродуоденальных пептических язв, существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой, при этом АСК влияет на все уровни защитного кишечного барьера - преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный. В качестве этиопатогенетических факторов в развитии аспирин-индуцированной гастроэнтеропатии рассматриваются следующие факторы: локальное раздражение слизистой оболочки желудка и последующее образование язвы (при использовании АСК без оболочки, растворимой в кишечнике); ингибирование синтеза простагландинов и их метаболитов простациклина и тромбоксана А2 в гастроинтестинальной слизистой, выполняющих функцию цитопротекции; нарушение кровотока в слизистой оболочке на фоне эндотелиальной дисфункции, обусловленной снижением уровня простациклина и оксида азота после приема АСК. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки. Для предотвращения ульцерогенного действия используют форму АСК, растворимую в кишечнике (Тромбо АСС®). АСК принимают после еды и запивают большим количеством жидкости. При терапии АСК дополнительные меры контроля без специальных показаний не требуются. Возможные побочные эффекты, возникающие при использовании АСК: кровотечения, аллергические реакции (сыпь, отек Квинке, анафилактический шок), бронхоспазм (бронхиальная астма в сочетании с риносинусопатией - аспириновая астма), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области), острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов. Вероятность диспептических расстройств снижается при назначении АСК в малых дозах или применении таблеток, растворяющихся в кишечнике. Прием значительных доз АСК потенцирует артериальную гипертензию, а также блокирует синтез простациклина, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов. Противопоказано назначение АСК при внутреннем кровотечении, в том числе кровоизлиянии в сетчатку, кровотечении из ЖКТ и мочевых путей; гемофилии и тромбоцитопении; неконтролируемой артериальной гипертензии; эрозивно-язвенных заболеваниях ЖКТ; повышенной чувствительности к препарату; тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Известно, что у 15-30% пациентов чувствительность к антиагрегантному действию АСК может быть существенно снижена (резистентность к АСК), хотя надежных клинических тестов для верификации этого состояния нет. При длительном использовании АСК может ослаблять влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и мочегонных средств у больных, перенесших ИМ и имеющих сердечную недостаточность. АСК повышает риск кровотечений при назначении с непрямыми антикоагулянтами, другими НПВП, а также потенцирует действие гипогликемических средств [4, 6, 9, 11]. Тромбо АСС® (Lannacher Heilmittel, Австрия) - препарат АСК в низких дозах (50 мг и 100 мг), предназначенный для длительного использования в первичной и вторичной профилактике и терапии ССЗ. Таблетки покрыты пленочной оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока и растворяющейся только в кишечнике, что минимизирует риск осложнений со стороны желудка. По данным отечественных авторов, в исследовании, включавшем 80 пациентов с ИБС, ИМ в анамнезе и высоким риском развития гастропатии, в результате 3-месячной терапии кишечнорастворимой формой АСК не зафиксировано ни одного случая язвенного поражения желудка или желудочно-кишечного кровотечения [3-4]. Тромбо АСС® является препаратом, чья эффективность доказана для профилактики и терапии ССЗ.
×

About the authors

V. S Zadionchenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Yalymov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ayalymov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. M Shchikota

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. G Shehyan

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. V Ly

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

  1. Базисная и клиническая фармакология. Под. ред. Б.Г.Катцунга; пер. с англ., под ред. Э.Э.Звартау: В 2 т. М.: Бином; Спб.: Невский Диалект, 1998; 2: 26-43.
  2. Баркаган З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. В кн: Фармакотерапия заболеваний сердечно - сосудистой системы. Лекция для практикующих врачей. VIII национальный конгресс «Человек и лекарство». М.: 2002; с. 142-53.
  3. Вовк Е.И., Наумов А.В., Чудаков С.Ю. Эффективная и безопасная антиагрегантная терапия в общемедицинской практике. Кафедра клинической фармакологии МГМСУ. Новости фармакотерапии; с. 51-64.
  4. Задионченко В.С., Щикота А.М., Адашева Т.В., Ялымов А.А. Тромбо АСС в терапии сердечно - сосудистой патологии. Мед. совет. 2011; 8-12: 110-3.
  5. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Ацетилсалициловая кислота - основа антитромботической терапии у больных атеротромбозом. РМЖ. 2006; 4: 201-7.
  6. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно - сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: БИНОМ; Спб.: Невский Диалект, 2002.
  7. Остроумова О.Д. Ацетилсалициловая кислота - препарат номер один для лечения сердечно - сосудистых заболеваний. Основные показания к применению, клинические преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости. Рус. мед. журн. 2003; 11 (5): 253.
  8. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Consilium Medicum. 2001; 3 (10): 472.
  9. Руксин В.В. Основы неотложной кардиологии. 4-е изд. М.: Инсайт Полиграфикс, 1996; с. 149-55.
  10. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно - сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту. Трудный пациент. 2008; 11.
  11. Шилов А.М., Святов И.С., Санодзе И.Д. Антиагреганты - современное состояние вопроса. Рус. мед. журн. 2003; 11 (9): 552.
  12. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39.
  13. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo - controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349: 1641-9.
  14. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324: 71-86.
  15. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 91 (1): 68-71.
  16. Dormandy J, Mahir M, Ascady G et al. Fate of the patient with chronic leg ischaemia: a review article. J Cardiovasc Surg (Torino) 1989; 30: 50-7.
  17. Eidelman R.S, Herbert P.R, Weisman S.M, Hennekens C.H. An Update on Aspirin in Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Ann Intern Med 2003; 163: 2006-10.
  18. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. Eur Heart J 2004; 25 (2): 166-81.
  19. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569-81.
  20. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.
  21. Harrington R.E et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombotic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl.): 513S-548S.
  22. Hirsch A.T, Haskal Z.J, Hertzer N.R. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic): A Collaborative Report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease). Am Coll Cardiol 2006; 47: 1-192.
  23. GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) Project: a multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001;141: 190-9.
  24. Gusu P.A, Kottke-Marchant K, Poggio E et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 88: 230-5.
  25. Kelly J.P, Kaufman D.W, Jurgelon J.M et al. Risk of aspirin - associated major upper - gastrointestinal bleeding with enteric - coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413-6.
  26. Lewis H.D.J, Davis J.W, Archibald D.G et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1983; 309: 396-403.
  27. Patrono C, Coller B, Garret A et al. Platelet-Active Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 234S-264S.
  28. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: 827-30.
  29. Smith G.D, Shipley M.J, Rose G. Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality. The Whitehall Study. Circulation 1990; 82: 1925-31.
  30. Weisman S.M, Graham D.Y. Evaluation of the Benefits and Risks of Low-Dose Aspirin in the Secondary Prevention of Cardiovascular and Cerebrovascular Events. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-202.

Statistics

Views

Abstract: 88

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2015 Zadionchenko V.S., Yalymov A.A., Shchikota A.M., Shehyan G.G., Ly V.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies