Acetylsalicylic acid in the treatment of cardiovascular diseases

Full Text

Атеротромбоз - это системное заболевание, поражающее артерии разной локализации, в том числе коронарные, церебральные, мезентериальные, почечные и периферические. Последствия атеротромбоза обусловливают высокую заболеваемость и смертность населения. Например, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь относятся в развитых странах к ведущим причинам смерти, вызывая до 45% летальных исходов [1, 2]. Основной причиной развития атеротромбоза являются тромбоциты. В местах повреждения сосудистой стенки происходит их адгезия к обнаженному субэндотелию. Этот процесс обусловлен взаимодействием коллагена, фактора Виллебранда и фибронектина с соответствующими рецепторами на тромбоцитах - интегрином a2b1, гликопротеином Ib-IX и интегрином a5b1. Наблюдающаяся при этом усиленная секреция разных веществ (аденозиндифосфат, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген, тромбоксан А2) способствует вовлечению в адгезию других тромбоцитов и экспрессии на их поверхности рецепторов для фибриногена - IIb/IIIa- гликопротеиновых рецепторов (ГПР). Последние связываются с фибриногеном, что приводит к образованию фибриногеновых «мостиков» между кровяными пластинками, которые в сочетании с образующимся фибриновым каркасом завершают процесс образования тромбов (см. рисунок) [4-11]. Тромбо АСС® представляет собой препарат ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе, адаптированной для терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). АСК в пригодной для медицинского применения форме была синтезирована в 1897 г. Ф.Хоффманом и стала использоваться в качестве противовоспалительного средства. Антитромбоцитарный эффект АСК открыли лишь в 1950 г. Первое сообщение об использовании АСК для профилактики и лечения ИБС было опубликовано в 1953 г. Т.Калганом, и с тех пор препарат прочно занимает лидирующее место среди антитромбоцитарных средств. Фармакологическое действие препарата заключается в ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (простагландин H2 и простагландин D2) с последующей блокадой синтеза тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты и подавлением агрегации тромбоцитов. Дополнительными фармакологическими эффектами являются снижение синтеза простациклина, увеличение тромборезистентности эндотелия и синтеза липоксинов [4, 10]. Препарат всасывается в верхних отделах тонкого кишечника, максимальной концентрации достигает через 3 ч после приема, частично метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях доказана эффективность АСК, тиклопидина и клопидогрела при пероральном хроническом применении и абциксимаба, тирофибана и эпифибатида - при кратковременном внутривенном введении [9, 11]. Эти препараты обладают разными механизмами действия, нарушая тромбообразование на разных этапах. Каждое из антитромбоцитарных средств имеет свои достоинства и недостатки, поэтому крайне важным является их правильный выбор в зависимости от клинической ситуации и индивидуальных особенностей конкретного пациента [11]. Применение низких доз АСК для первичной и вторичной профилактики в кардиологии имеет обширную доказательную базу, сформировавшуюся за последние 35 лет. Снижение дозы препарата не ослабило его антиагрегационный эффект (циклоксиогеназа-1 ингибируется более чем на 90%, как и при применении высоких доз), в то время как во много раз меньше риск развития гастропатии на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так называемой НПВП-гастропатии (в меньшей степени снижается синтез простагландина Е2), что особенно важно при приеме в течение длительного времени [2, 16]. Начиная с 1980-х годов, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС). Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной коронарной смерти на 41-70%. Наиболее полные и комплексные данные по применению АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий (ССС) были опубликованы в 2002 г. и явились результатом анализа 5 крупных клинических исследований препарата: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (РРР), в которых приняли участие около 60 тыс. пациентов. Было доказано, что включение в терапию АСК снижает риск развития первого ИМ на 35%, а всех ССС в целом - на 15%. Применение АСК позволило предупредить от 6 до 20 ИМ у 1 тыс. пациентов с 5% риском ССС на протяжении 5 лет, вызывая за этот же интервал времени 0-2 геморрагических инсульта и 2-4 кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - польза препарата при высоких рисках значительно превышала возможный вред от него [4, 17]. Нужно отметить, что данные перечисленных исследований в большей степени относились к мужчинам (в исследовании HOT уменьшения количества ССС у женщин на фоне лечения не выявлено, исследование PPP, где благоприятная статистика была одинаковой для мужчин и женщин, завершилось досрочно, в остальные исследования женщины не включались). Тем не менее результаты крупного рандомизированного исследования Women's Health Study, в котором участвовали около 40 тыс. здоровых пациенток в возрасте от 45 лет, подтвердили эффективность препарата (P.Ridker и соавт., 2005 г.). Назначалась АСК в дозе 100 мг через день vs плацебо, срок наблюдения составил 10 лет. Было отмечено значительное снижение риска первого инсульта - на 17% (р=0,04), в частности, риск ишемического инсульта сокращался на 24% (р=0,009), транзиторных ишемических атак - на 22% (р=0,01). Достоверной разницы по числу желудочно-кишечных кровотечений и геморрагических инсультов по сравнению с группой плацебо не наблюдалось. У женщин старше 65 лет, на долю которых приходилось более 30% основных ССС, их риск снизился на 26% (в том числе инсульта - на 30%, ИМ - на 34%). Подтверждают полученные данные результаты исследования Nurses Health Study - NHS (1991 г.), в котором АСК в низких дозах снижала риск развития ИМ у здоровых медицинских сестер на 25% (р=0,04), при этом у лиц старше 50 лет - на 39% (р=0,02) [4]. По данным аналитического обзора, опубликованного в BMJ в 1994 г., применение АСК более месяца снижало риск развития нефатальных ИМ и инсультов и риск смертельных исходов от всех ССЗ у около 70 тыс. лиц с высоким сердечно-сосудистым риском почти в 3 раза (S.Anand, S.Yusuf, 1999 г.) [4]. В 2002 г. был осуществлен метаанализ 287 исследований (около 135 тыс. пациентов группы высокого риска) - Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. По его результатам антитромботическая терапия уменьшает риск развития нефатального ИМ на 1/3, инсульта - на 1/4. При этом АСК названа наиболее изученным антитромботическим средством, а ее низкие дозы (75-150 мг) по эффективности не уступают более высоким [14]. По данным S.Juul-Moller и соавт., у 34% пациентов со стабильной стенокардией, ежедневно принимающих АСК в дозе 75-160 мг, снижался риск ИМ и случаев внезапной смерти (исследование SAPAT - Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial) [4]. Столь же обширна доказательная база пользы АСК во вторичной профилактике заболеваний сердца и сосудов. В исследовании M.Weisman и соавт. (2002 г.) оценивалась эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ и инсульта в сопоставлении с возможным риском желудочно-кишечных осложнений. Прием препарата уменьшил общую смертность на 18%, частоту ИМ - на 30%, инсульта - на 20%. По сравнению с контрольной группой в 2,5 раза выше был риск желудочно-кишечных кровотечений, однако при статистической обработке данных вновь польза препарата в предотвращении фатальных ССС значительно превышала вред от возможного возникновения нефатальных кровотечений из ЖКТ [26, 30]. Рабочая группа исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) по результатам метаанализа в 2002 г. (287 исследований, 212 тыс. пациентов) обозначила основные точки приложения антитромбоцитарной терапии в сердечно-сосудистой патологии: пациенты с высоким риском развития окклюзивных сосудистых событий, включая ИМ, ишемический инсульт; стабильную и нестабильную стенокардию; перенесенный ИМ, инсульт или церебральную ишемию; заболевания периферических артерий; мерцательную аритмию. Назначение АСК позволяло снизить риск ССС у больных с указанными патологиями на 22%. Ряд исследований подтверждает эффективность АСК при ОКС: RISС (1990 г.); P.Theroux и соавт. (1988 г.); J.Cairns и соавт. (1985 г.) доказали благоприятный эффект препарата при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема сегмента ST: риск смерти и развития ИМ снижался более чем на 50% [18, 28]. По данным R.Harrington и соавт., вторичная профилактика ССС у более 100 тыс. больных привела к снижению смертности на 15%, частоты нефатальных событий - на 30% [21]. По данным крупного клинического исследования ISIS-2, в котором приняли участие более 17 тыс. лиц с ИМ с подъемом сегмента ST, терапия АСК в 1-е сутки заболевания, проводящаяся в течение 5 нед, снижала сердечно-сосудистую смертность на 23%, частоту рецидивов ИМ - на 49%, ишемического инсульта - на 46%. Оптимальным являлась комбинация антиагреганта с тромболитиком (снижение смертности на 42%). Риск развития геморрагических осложнений при этом не увеличивался [20]. В исследовании CHARISMA комбинация клопидогрел/АСК у пациентов с высоким риском ССС не имела достоверных преимуществ по отношению к группе АСК [4]. Рекомендации Американской диабетологической ассоциации от 2006 г. предполагают назначение антиагрегантов (АСК 75-162 мг/сут) лицам с сахарным диабетом и уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС или ишемическая болезнь мозга, поражение артерий нижних конечностей). Суммарные данные 9 исследований (около 5 тыс. больных) обозначают снижение риска развития сосудистых осложнений при терапии антиагрегантами пациентов с сахарным диабетом около 7% [15]. Результаты нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтверждают эффективность АСК у больных острым ишемическим инсультом. Исследование International Stroke Trial (1997 г.), в которое включались пациенты первых 48 ч от момента появления клинической картины инсульта, показало предотвращение повторного ишемического инсульта и других серьезных ишемических событий у 9 из 1 тыс. лиц, у 10 из 1 тыс. больных регрессировала неврологическая симптоматика [13, 19]. Несколько авторитетных кардиологических обществ (Европейское кардиологическое общество, Американская коллегия врачей по заболеваниям органов грудной клетки, Американская ассоциация сердца) рекомендуют АСК всем пациентам с атеросклерозом периферических артерий конечностей [22, 29]. Рандомизированное исследование CAPRIE выявило снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ишемического инсульта у данной категории больных на фоне лечения на 23,8%, при этом не отмечалось какого-либо достоверного клинического преимущества клопидогрела перед препаратом АСК [12, 16]. АСК включена в основные современные рекомендации по первичной и вторичной профилактике ССЗ, в частности: Европейские рекомендации по предотвращению ССЗ (2007 г.), Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации кардиологов по предотвращению осложнений ССЗ у пациентов с коронарными и другими атеросклеротическими сосудистыми болезнями (2006 г.), Европейские рекомендации по управлению артериальной гипертензией (2007 г.); Объединенные британские рекомендации (2005 г.), Базовое руководство Американской ассоциации сердца по предотвращению ССЗ у женщин (2007 г.) и многие другие. Таким образом, не вызывает сомнения важнейшая роль препаратов АСК в терапии и профилактике ССЗ [4]. Большинство рекомендаций предполагают длительный, зачастую пожизненный прием препарата. В свете этого необходимо остановиться на таком наиболее часто возникающем побочном действии АСК, как формирование так называемой НПВП-гастропатии, которая отмечается у около 30% пациентов, в 1% случаев проявляясь желудочно-кишечным кровотечением [24, 25]. Причиной данного осложнения становится блокирование синтеза простагландина Е - мощного гастропротектора, вырабатывающегося в основном в антральном отделе желудка. Для предупреждения возникновения гастропатии на фоне длительного приема препаратов АСК необходимо, во-первых, использование низких ее доз (50-150 мг/сут). Также существует ряд лекарственных форм, при использовании которых препарат минимально контактирует со слизистой желудка. Основной клинической проблемой применения АСК помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов) являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств, эрозивно- язвенного гастрита, перфораций, стриктур и обострения хронических энтероколитов. В формировании как НПВП-гастропатии, так и гастродуоденальных пептических язв, существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой, при этом АСК влияет на все уровни защитного кишечного барьера - преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный. В качестве этиопатогенетических факторов в развитии аспирин-индуцированной гастроэнтеропатии рассматриваются следующие факторы: локальное раздражение слизистой оболочки желудка и последующее образование язвы (при использовании АСК без оболочки, растворимой в кишечнике); ингибирование синтеза простагландинов и их метаболитов простациклина и тромбоксана А2 в гастроинтестинальной слизистой, выполняющих функцию цитопротекции; нарушение кровотока в слизистой оболочке на фоне эндотелиальной дисфункции, обусловленной снижением уровня простациклина и оксида азота после приема АСК. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки. Для предотвращения ульцерогенного действия используют форму АСК, растворимую в кишечнике (Тромбо АСС®). АСК принимают после еды и запивают большим количеством жидкости. При терапии АСК дополнительные меры контроля без специальных показаний не требуются. Возможные побочные эффекты, возникающие при использовании АСК: кровотечения, аллергические реакции (сыпь, отек Квинке, анафилактический шок), бронхоспазм (бронхиальная астма в сочетании с риносинусопатией - аспириновая астма), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области), острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов. Вероятность диспептических расстройств снижается при назначении АСК в малых дозах или применении таблеток, растворяющихся в кишечнике. Прием значительных доз АСК потенцирует артериальную гипертензию, а также блокирует синтез простациклина, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов. Противопоказано назначение АСК при внутреннем кровотечении, в том числе кровоизлиянии в сетчатку, кровотечении из ЖКТ и мочевых путей; гемофилии и тромбоцитопении; неконтролируемой артериальной гипертензии; эрозивно-язвенных заболеваниях ЖКТ; повышенной чувствительности к препарату; тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Известно, что у 15-30% пациентов чувствительность к антиагрегантному действию АСК может быть существенно снижена (резистентность к АСК), хотя надежных клинических тестов для верификации этого состояния нет. При длительном использовании АСК может ослаблять влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и мочегонных средств у больных, перенесших ИМ и имеющих сердечную недостаточность. АСК повышает риск кровотечений при назначении с непрямыми антикоагулянтами, другими НПВП, а также потенцирует действие гипогликемических средств [4, 6, 9, 11]. Тромбо АСС® (Lannacher Heilmittel, Австрия) - препарат АСК в низких дозах (50 мг и 100 мг), предназначенный для длительного использования в первичной и вторичной профилактике и терапии ССЗ. Таблетки покрыты пленочной оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока и растворяющейся только в кишечнике, что минимизирует риск осложнений со стороны желудка. По данным отечественных авторов, в исследовании, включавшем 80 пациентов с ИБС, ИМ в анамнезе и высоким риском развития гастропатии, в результате 3-месячной терапии кишечнорастворимой формой АСК не зафиксировано ни одного случая язвенного поражения желудка или желудочно-кишечного кровотечения [3-4]. Тромбо АСС® является препаратом, чья эффективность доказана для профилактики и терапии ССЗ.

About the authors

V. S Zadionchenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Yalymov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ayalymov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. M Shchikota

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. G Shehyan

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. V Ly

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files