Multiple myeloma with monoclonal immunoglobulin A exhibiting and hypercholesterolemia: case report and literature review

Full Text

Введение Миеломная болезнь (множественная миелома - ММ) - опухолевое заболевание системы крови, ха- рактеризующееся неконтролируемой пролифераци- ей неопластических плазматических клеток в кост- ном мозге, значительным поражением костей, что сопровождается оссалгиями и патологическими пе- реломами [1]. Данная болезнь обусловлена наличием хромосомных аберраций и патологией стромы кост- ного мозга. Известно, что предшественником ММ считается моноклональная гаммапатия неустанов- ленной этиологии - бессимптомная пролиферация плазматических клеток. ММ возникает на уровне пре-В-клеточных стадий, однако трансформирован- ные клетки сохраняют способность к дальнейшей дифференцировке до плазматических клеток, секре- тирующих моноклональный белок (М-протеин), определяющийся в крови и/или моче [2, 3]. Клинически при ММ выделяют следующие син- дромы: остеодеструктивный; синдром белковой патологии; синдром костномозговой недостаточности; синдром вторичного иммунодефицита [4]. Имеются и многие другие клинические проявления данного заболевания, такие как анемия, гипер- кальциемия, повышенная чувствительность к инфек- циям, почечная недостаточность у части больных, криоглобулинемия и нарушение коагуляции, син- дром гипервязкости, связанные с циркуляцией М-протеина [5]. В диагностике ММ ведущую роль играют обнаруже- ние моноклонального иммуноглобулина (Ig) или свободных легких цепей в крови и/или моче, выявле- ние 10% и более плазматических клеток в костномоз- говом пунктате либо плазмоклеточная инфильтра- ция вне костного мозга, наличие остеолитических очагов поражения скелета или распространенный остеопороз [3, 4]. У большинства пациентов с ММ уровень общего хо- лестерина (ОХС) и липопротеинов низкой плотно- сти (ЛПНП) значительно ниже, в то время как липо- протеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и три- глицериды (ТГ) остаются в пределах нормы. Гиполипидемия в этих случаях связана с повышенным ис- пользованием ЛПНП и ОХС клетками миеломы [6, 7]. Однако описаны варианты ММ с секрецией IgA, ас- социированной с гиперлипидемией, рефрактерной к гиполипидемической терапии и диете с низким со- держанием жиров [5, 6, 8, 9]. Миеломная болезнь, секретирующая М-протеин, представленный IgA, составляет в среднем 21% от об- щего числа миелом [3]. Тяжелая гиперлипидемия с повышенной концент- рацией в плазме холестерина и ТГ бывает первич- ной, вследствие нарушений в генетическом коде, и вторичной - как проявление других видов патоло- гии [2, 10]. Стойкое повышение уровня липидных фракций у пациентов с ММ - редкое осложнение, которое рас- ценивается как аутоиммунная гиперлипидемия [9, 11]. Концепция аутоиммунной гиперлипидемии, пер- воначально предложенная Beaumont и соавт.[9], объ- ясняет это явление. Согласно ей повышение уровня липидов в плазме крови происходит за счет ингиби- рования их катаболизма, повышенного захвата им- мунных комплексов липопротеин-антитело макро- фагами и усиленного синтеза и секреции липопро- теинов. Гиперлипидемия может также возникать вследствие циркуляции в плазме повышенного коли- чества Ig, которые связывают гепарин, таким образом блокируя активацию липопротеинлипазы. В настоящей работе на примере собственного на- блюдения за пациентом отражены особенности ги- перлипидемии, связанной с секретирующей IgA ММ. Клинический случай Больной Б., 72 лет, в июне 2009 г. при обследовании в поликлинике по месту жительства отметил у себя в клиническом анализе крови изолированное повы- шение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 30 мм/ч. В течение 4 лет регистрировались цифры СОЭ до 60 мм/ч. В то же время в биохимическом ана- лизе крови было отмечено повышение уровня ОХС - 9,55 ммоль/л, ТГ - 4,89 ммоль/л, ЛПНП - 7,2 ммоль/л. Пациенту была назначена диета с пониженным со- держанием животных жиров и гиполипидемическая терапия розувастатином (Крестор). Терапевтическо- го эффекта не наблюдалось. Из анамнеза: длительное время страдает гиперто- нической болезнью II cтадии, 2-й степени, риск 3. С сентября 2013 г. стал отмечать боли при ходьбе в области тазобедренных суставов и поясничного от- дела позвоночника. В ноябре 2013 г. присоединились боли в области шеи и ребер справа, усилились боли в костях, появившиеся ранее. Больной обратился в по- ликлинику по месту жительства, где при обследова- нии, помимо болевого синдрома, выявлены В-симп- томы (больной похудел за полгода на 7 кг, потли- вость, слабость). При объективном осмотре: состояние средней сте- пени тяжести, выраженный грудной кифоз. В клини- ческом анализе крови: гемоглобин - 123 г/л, эритро- циты - 4,03×1012/л, тромбоциты - 195×109/л, лейко- циты - 6,8×109/л, лимфоциты - 47%, СОЭ - 91 мм/л, остальные показатели крови в пределах нормы. В биохимическом анализе крови уровень ОХС - 12,91 ммоль/л (норма 3,3-5,5 ммоль/л), ТГ - 6,59 ммоль/л (норма 0,4-2,1 ммоль/л), ЛПНП - 8,4 ммоль/л (норма<3,9 ммоль/л); также выявлено повышенное количество общего белка - до 87 г/л. При повторном исследовании липидного профиля все показатели оставались в пределах прежних значений. К гиполипидемической терапии Кресто- ром был добавлен эзетимиб (Эзетрол), положитель- ного эффекта от которого также не наблюдалось. Пациенту были проведены рентгеновская компью- терная томография (РКТ) органов грудной и брюш- ной полости; рентгенография тазобедренных суста- вов. Заключение РКТ-исследования: на фоне остео- пороза во всех видимых костях определяются очаги разрежения костной ткани, размерами 6-10 мм. В те- лах отдельных поясничных позвонков очаги выхо- дят за контур как по их верхней, так и по задней по- верхности, где отмечается прерывание коркового слоя. Задний отрезок I ребра справа разрушен, заме- щен мягкотканным компонентом, размерами 50×45 мм. Боковой отрезок VI ребра незначительно вздут, имеются признаки нарушения его целостности на ограниченном протяжении. Заключение рентгенографического исследования: очаги остеодеструкции в головках и верхней трети бедренных костей. Исходя из клинических данных, показателей гемо- граммы, РКТ-исследования и рентгенографии, было заподозрено заболевание системы крови (лимфо- пролиферативное заболевание). Было проведено им- мунохимическое исследование крови, морфологиче- ское исследование стернального пунктата и трепа- нобиоптата костного мозга. Выявлены моноклональная секреция Аk (19,1 г/л); вторичная гипогаммаглобулинемия; белок Бенс- Джонса не выявлен. В миелограмме количество плазматических клеток составило 41,2%, с омоложенными и молодыми ядра- ми, отмечено угнетение показателей красного рост- ка кроветворения (нормобласты: полихроматофиль- ные - 3,2%, оксифильные - 4,8%). Заключение морфологического исследования тре- панобиоптата костного мозга: интерстициально раз- розненно и в виде крупных скоплений присутствуют зрелые плазматические клетки, рассеяны зрелые лимфоидные клетки. В костном мозге морфологиче- ская картина ММ. На основании полученных данных установлен ди- агноз: ММ Аk, стадия IА (по Dure-Salmon), I стадия (по ISS), диффузно-очаговая форма. Гиперлипидемия. Для исключения наследственно детерминирован- ной этиологии гиперлипидемии сыну пациента бы- ло проведено лабораторное исследование, в резуль- тате которого повышения липидных фракций вы- явлено не было. Больному был проведен первый курс химиотера- пии по программе VCD. После первого курса химиотерапии по данным им- мунохимии было отмечено значительное снижение уровня моноклонального протеина Аk - до 10,5 г/л. В биохимическом анализе крови наблюдалась тен- денция к нормализации липидного обмена: ОХС - 8,97 ммоль/л, ТГ - 5,16 ммоль/л, ЛПНП - 6,9 ммоль/л. После следующих двух курсов по программе VCD уровень моноклональной секреции протеина Аk у пациента составил 6,3 г/л, ОХС - 4,5 ммоль/л, ТГ - 1,85 ммоль/л, ЛПНП - 3,71 ммоль/л. Обсуждение Подобные случаи гиперлипидемии, ассоциирован- ной с IgA-секретирующей миеломной болезнью, бы- ли описаны ранее. E.Liberopoulos и соавт. [6] предста- вили в литературе случай пациента с тяжелой гипер- липидемией (ОХС - 387 мг/дл, ЛПВП - 93 мг/дл, ЛПВП - 259 мг/дл, ТГ были повышены незначительно - 177 мг/дл), рефрактерного к гиполипидемиче- ской терапии, у которого был диагностирован IgA- секретирующий тип ММ. Аналогичный случай пациента с ММ, секретирую- щей IgА, и тяжелой гиперлипидемией, резистентной к гиполипидемической терапии, описали К.Fukudo- me и соавт. [5]. И в том и в другом случае повышение уровня липидов явилось следствием миеломы, так как на фоне проводимой химиотерапии отмечалась нормализация липидного спектра. Предполагают [8], что М-протеин, циркулирующий в сыворотке пациента, играет важную роль в разви- тии гиперлипидемии. Механизмом развития гипер- липидемии при IgA-секретирующей миеломной бо- лезни считается высокий аффинитет М-протеина к рецепторам липопротеинов либо непосредственно к липопротеинам, в результате чего снижается рецеп- тор-опосредованный клиренс хиломикронов, липо- протеинов промежуточной плотности (ЛППП) и ЛПНП. Выявлено [5, 9], что Fab-фрагмент, отделяясь от моноклонального IgA, имеет сродство к ЛПНП in vitro. При исследовании двух мужчин [6] с IgА-секрети- рующей ММ и гиперлипидемией обнаружено значи- тельное уменьшение скорости катаболизма ЛППП, а также снижение трансформации ЛППП в ЛПНП по сравнению с испытуемыми, у которых данных забо- левания не было (группа контроля). Изучение in vitro плазмы крови у пациентов с гиперлипидемией: ЛПНП не взаимодействовали с соответствующими рецепто- рами лимфоцитов. При этом у одного из испытуемых моноклональный Ig образовывал комплекс с ЛПНП и ЛППП. Таким образом, гиперлипидемия, связанная с нарушением катаболизма ЛППП, - следствие образования комплексов липопротеин - Ig. Возможно, комплексы липопротеин - монокло- нальный Ig, образующиеся при данном заболевании, считаются одним из главных этиологических факто- ров нарушения обмена липидов [8]. В нашем случае уровень моноклонального IgA сни- зился более чем в 3 раза после трех курсов химиоте- рапии по сравнению с его концентрацией в крови до лечения. Также концентрация ОХС, ТГ и ЛПНП в сы- воротке крови вернулась к нормальным значениям. Таким образом, именно терапия миеломной болезни посредством химиопрепаратов у нашего пациента привела к нормализации липидного обмена, в то вре- мя как эффекта от стандартной гиполипидемиче- ской терапии достичь не удалось. Эти факторы ука- зывают на непосредственную связь между гиперхо- лестеринемией, резистентной к соответствующему лечению, и IgА-секретирующей миеломной бо- лезнью. Эти результаты указывают на участие монокло- нального IgA, производимого клетками миеломы, в нарушении обмена липидов в конкретном случае. Было определено [11], что при образовании им- мунного комплекса IgА непосредственно взаимодей- ствует с аполипопротеином В или Е, входящими в со- став липопротеинов. Установлено [12], что степень сродства Ig с образованием стабильных комплексов снижается в следующем порядке: ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. В отличие от аполипопротеинов В и Е, связь между IgA и аполипопротеином C очень слабая. При- рода этого сродства до конца не изучена [9].Тесная взаимосвязь между IgA и уровнем липидов предпола- гает роль моноклонального Ig в развитии гиперлипи- демии в этих случаях [5]. Заключение Таким образом, можно сделать вывод, что миелом- ная болезнь с секрецией IgА - злокачественная плаз- моклеточная опухоль, для которой характерна стой- кая гиперлипидемия, резистентная к гиполипидеми- ческой терапии. При этом высокие значения всех фракций липопротеинов и ТГ, вероятнее всего, об- условлены основным заболеванием, так как норма- лизация липидного профиля наступала только после нескольких курсов химиотерапии. Все описанные случаи подтверждают причинно-следственную связь между ММ и гиперлипопротеинемией, а не наличие двух независимых сопутствующих заболеваний.

About the authors

U. A Livandovskii

Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaya, d. 20, str. 1

O. B Rybina

Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova

Email: Fishka 321@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaya, d. 20, str. 1

References

Supplementary files