Biochemical predictors of coronary atherosclerosis in patients with metabolic disorders

Full Text

Введение Широкомасштабные международные исследования показали, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в значительной мере определяются наличием факторов их риска. Однако из всего многообразия выделяют несколько основных факторов риска: артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, ожирение и инсулинонезависимый сахарный диабет (СД), которые оказываются взаимосвязанными метаболически, при этом ключевую роль играют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, усиливая как атерогенный потенциал каждого по отдельности, так и общий суммарный коронарный риск. Причем при увеличении количества выявленных компонентов уровень заболеваемости возрастает. У таких пациентов вдвое увеличена распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы и приблизительно в 5 раз повышена вероятность их развития в течение 4,5 года по сравнению с лицами, у которых нет сочетания метаболических нарушений. Таким образом, не вызывает сомнения, что ожирение, АГ, ИР, нарушение толерантности к углеводам, дислипидемия являются мощными предрасполагающими факторами развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и ишемической болезни сердца (ИБС). В последнее время многих исследователей заинтересовал вопрос о роли таких цитокинов, как лептин и адипонектин, которые рассматриваются как связующее звено между метаболическими нарушениями и поражением сердечно-сосудистой системы вследствие дисбаланса адипокинов: повышение уровней факторов, усиливающих ИР, - лептина, и снижение уровней факторов, препятствующих ее развитию, - адипонектина. Концентрация адипонектина в крови отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), в то время как уровень лептина, напротив, коррелирует с количеством подкожных жировых отложений. И хотя в последнее время акцент на проблему наличия совокупности метаболических нарушений значительно усилился, до настоящего времени мало изучена роль адипонектина и лептина в их развитии. По этой причине целью исследования стали проведение сравнительного анализа биохимических показателей у пациентов с метаболическими нарушениями и ИБС и без нее, а также определение влияния уровней адипонектина и лептина на липидный и углеводный обмен у лиц с метаболическими нарушениями и ИБС. Материал и методы Обследован 81 пациент в возрасте 55-58 лет, проходивший плановое обследование в ФГБНУ «НЦССХ им. А.Н.Бакулева». У всех больных отмечалась избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м2), объем талии 94 см и более (мужчины), 80 см и более (женщины), АГ>140/90 мм рт. ст. и/или постоянный прием гипотензивных препаратов, повышение уровня глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л, повышение уровня общего холестерина (ОХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л (более 150 мг/дл), снижение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 0,9 ммоль/л для мужчин, менее 1 ммоль/л - для женщин. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - 41 больной с ИБС; 2-я группа - 40 пациентов без ИБС. Средний возраст по группам составил 57,8±1,25 и 55,3±1,8 года; по длительности заболевания - 8,9±0,9 года в 1-й группе и 8,0±1,39 года - во 2-й; по ИМТ - 35±0,8 и 37±0,7 кг/м2; по объему талии в 1-й группе - 118±1,62 см и во 2-й - 121±1,5 см; АГ отмечалась у всех больных, у большинства пациентов 1-й группы отмечался СД типа 2 - 28 (68%), в то время как нарушение толерантности к углеводам отмечалось у 13 (32%) лиц. У большинства пациентов 2-й группы, наоборот, отмечалось нарушение толерантности к углеводам - 29 (75%) и у 11 (28%) был обнаружен СД типа 2. План обследования включал в себя общеклинические методы исследования, измерение антропометрических показателей: рост, масса тела, объем талии; расчет ИМТ по формуле: масса тела (кг)/рост (м2). Степень ожирения оценивали по критериям Всемирной организации здравоохранения (1997 г.) [1]. Проводился комплекс неинвазивной диагностики (электрокардиография - ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, эхокардиография - ЭхоКГ, стресс-ЭхоКГ, ультразвуковая допплерография). Пациентам исследовали липидный и углеводный обмен, определяли уровни лептина и адипонектина. Определение адипонектина выполнено методом иммуноферментного анализа (ELISA) на диагностическом наборе Human adiponectin ELISA (Biovendor Cat. No. RD 195023100). Уровень лептина определялся иммуноферментным методом с применением реактивов PSL компании Phoenix Pharmaceuticals. Для изучения углеводного обмена в плазме венозной крови измеряли концентрацию глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы. Определялся гликированный гемоглобин. ИР оценивалась при помощи модели оценки гомеостаза (Homeostasis Model Assessment) - индекса НОМА-IR, который вычисляется по формуле [2]: инсулин натощак (мкMЕ/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5 (в норме он составляет около 1) и САRO: глюкоза натощак (ммоль/л)/инсулин натощак (млЕд/мл). За норму считается индекс более 0,33. Для изучения липидного профиля определяли уровни ОХС, ТГ, XC ЛПВП, ХС ЛПНП. Коэффициент атерогенности определяли по формуле Климова: коэффициент атерогенности = (ОХ-XC ЛПВП)/XC × ЛПВП. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием пакета статистических программ. Для выявления существенных различий между средними значениями разных совокупностей исходно сопоставляемых групп больных применяли критерий Стьюдента. Данные считались статистически достоверными при значении p<0,05. Результаты исследования При исследовании взаимосвязи уровней адипонектина и лептина с клинико-лабораторными показателями было установлено, что уровень лептина был повышен у пациентов обеих групп (норма лептина, определенная в плазме здоровых людей, составила 11,0 нг/мл); в 1-й группе уровень лептина составил 20,5 нг/мл; во 2-й - 37,5 нг/мл (р=0,004) В среднем у больных отмечался повышенный уровень лептина - гормона жировой ткани по сравнению с нормой, что объясняется чрезмерным развитием жировой ткани - у всех пациентов наблюдалось абдоминальное ожирение. В то же время у 24% пациентов отмечались сниженные цифры лептина (4,8±0,7 нг/мл), все эти лица имели ИБС. Больные (76%) имели повышенное содержание лептина - 37,6±3,6 нг/мл, из них 63% имели ИБС, 36% - не имели. Уровень адипонектина у лиц с метаболическим синдромом (МС) был снижен при наличии ИБС по сравнению с нормой. У пациентов с метаболическим нарушениями без ИБС содержание адипонектина было практически в пределах нормальных значений и от нормы не отличалось. При сравнении между группами выявлено, что средний уровень адипонектина в крови у пациентов 1-й группы был меньше, чем во 2-й (соответственно 5,9 мг/мл и 8,1±0,6 мг/мл); р=0,001. Показатели углеводного и липидного обмена у больных с гипоадипонектинемией были выше, чем у лиц с нормальным уровнем адипонектина. Была обнаружена отрицательная корреляция наличия ИБС с уровнем лептина (r=-0,27; р=0,01), т.е. чем ниже содержание лептина, тем больше вероятность наличия и/или развития ИБС. Коэффициент корреляции между наличием ИБС и содержанием адипонектина в крови у пациентов с МС был выше, чем с содержанием лептина, и составил -0,42, (р=0,0009). Таким образом, у лиц с ИБС уровни лептина и адипонектина были значительно ниже, чем у больных без ИБС, а также развитие и тяжесть течения ИБС у пациентов с данными метаболическими расстройствами отрицательно связаны с уровнем содержания в крови адипонектина и лептина. Для того чтобы оценить механизмы влияния гормонов жировой ткани на развитие атеросклероза и ИБС, был проведен анализ динамики изменений липидного и углеводного обмена в зависимости от содержания лептина и адипонектина в крови. Нами рассмотрены подгруппы больных с гиполептинемией и гиперлептинемией раздельно: пациенты 1-й группы и 2-й группы. В 1-й группе среди всех больных с ИБС у 66% имело место повышенное содержание лептина (28,6±3,1 нг/мл) и у 33% - пониженное содержание лептина (4,5±0,8 нг/мл). Во 2-й группе повышенное содержание лептина имело место у 85% пациентов (43,1±5,5 нг/мл) и только у 15% - пониженное содержание лептина (5,8±1,5 нг/мл); см. рисунок. Все больные 1-й группы (МС+ИБС) были разделены на 2 подгруппы в зависимости от уровня лептина в крови 1: 1а - 26 (66%) пациентов с гиперлептинемией и 1б - 14 (33%) лиц с гиполептинемией. Соответственно, все пациенты 2-й группы (МС) были разделены на 2 подгруппы 1: 2а - 34 (85%) человека с гиперлептинемией и 2б - 6 (15%) лиц с гиполептинемией. Наличие ИБС у пациентов с МС сопровождается выраженной гиполептинемией у 33% больных по сравнению с 15% пациентов без ИБС (р=0,04); гиперлептинемия, наоборот, чаще встречается у лиц без ИБС - 85% против 66% (р=0,03). Для выявления воздействия гипо- или гиперлептинемии на развитие ИБС у пациентов с МС были сравнены показатели липидного обмена между подгруппами. Выявлено, что гиполептинемия в обеих группах сопровождается несколько большим содержанием в крови ОХС, ЛПНП, ТГ и меньшим содержанием ХС ЛПВП. Индекс атерогенности также был выше у больных б-подгруппы, чем у больных а-подгруппы. Так, у лиц с МС и ИБС индекс атерогенности составил в 1а-подгруппе 4,1±0,3 и в 1б-подгруппе - 5,1±0,3 (р=0,02); у пациентов с МС без ИБС во 2а-подгруппе индекс атерогенности составил 3,85±0,2, а во 2б-подгруппе - 4,9±0,5 (р=0,05). Можно предположить, что у больных с МС и гиполептинемией риск развития ИБС намного выше, чем у пациентов с гиперлептинемией. Соответственно, у лиц с высокими цифрами уровня лептина и МС риск развития ИБС ниже. Показатели углеводного обмена также были более нарушенными у больных с гиполептинемией, чем с гиперлептинемией в обеих группах. Содержание адипонектина было также ниже у пациентов с гиполептинемией. В таблице представлены результаты биохимического анализа крови пациентов всех подгрупп. Какой-либо закономерной связи по индексам ИР не выявлено. Таким образом, низкое содержание лептина сопровождается высоким риском развития ИБС. Обсуждение Для определения роли адипокинов в развитии метаболических нарушений, связанных с ИР, в нашем исследовании была оценена связь концентрации адипонектина и лептина с клинико-лабораторными показателями [3]. Основная функция лептина - защита периферических тканей от эктопического накопления липидов [4, 5]. По мнению некоторых авторов [6, 7], лептин является антистеатогенным гормоном, который регулирует гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липотоксикоза. При ожирении существует относительная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина [4], в результате чего уровень лептина в крови повышается. Предполагают, что лептинорезистентность играет существенную роль в формировании нарушений липидного обмена при ожирении в условиях ИР [4, 7]. Лептин не только представляет собой центральный регулятор массы жира в организме, но и участвует в регуляции углеводного обмена. Он обладает способностью тормозить действие инсулина на глюконеогенез в печени; в жировой ткани он подавляет стимулированный инсулином транспорт глюкозы [5]. Данные о влиянии лептина на продукцию инсулина достаточно противоречивы. Показано, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию матричной РНК инсулина, уровень инсулина снижается [8]. Активация симпатико-адреналовой системы под воздействием лептина вызывает рост частоты сердечных сокращений и задержку жидкости, что приводит к увеличению сердечного выброса и повышению артериального давления [5]. По результатам клинических исследований, в которых приняли участие более 1 тыс. пациентов, показано, что лептин снижается при сильном ожирении или распространенном атеросклерозе, часто сопровождающемся развитием ИБС. Если же в крови пациента содержится много лептина, ни ожирение, ни атеросклероз, ни ИБС, ни инсульты ему не грозят [9]. Однако, по данным других авторов, повышение лептина в крови однозначно связано именно с процессами, сопровождающими накопление массы тела, и развитием атеросклероза [10]. В нашем исследовании значимое повышение уровня лептина более 11 ммоль/л отмечалось у пациентов обеих групп, что согласуется с данными литературы, средняя концентрация этого показателя составила 28,9 нг/мл, однако у больных без ИБС концентрация лептина была достоверно выше, чем у пациентов 1-й группы (р=0,004), причем гиполептинемия ассоциировалась с более худшими биохимическими показателями (ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, глюкоза крови и гликированный гемоглобин). Также полученная в нашей работе обратная корреляция между уровнем лептина и стенозами, окклюзиями коронарных артерий (r=-0,27; р=0,03), развитием ИБС (r=-0,27; р=0,01) может служить показателем риска развития неблагоприятных событий. В отличие от других адипокинов, секреция которых увеличивается пропорционально нарастанию массы жировой ткани, уровень адипонектина при ожирении ниже, чем у людей с нормальной массой тела [4, 11]. Несмотря на то что гормон вырабатывается жировыми клетками, у пациентов с ожирением его уровень снижен [12, 13]. Полученные экспериментальные данные [10] продемонстрировали тормозящее влияние адипонектина на дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его возможное влияние на регуляцию жировой массы тела. Снижение концентрации адипонектина при разных заболеваниях сердечно-сосудистой системы свидетельствует в пользу того, что адипонектин обладает антиатерогенным эффектом, а низкая концентрация адипонектина является маркером атеросклероза [14]. Было установлено, что у мужчин с минимальными показателями адипонектина риск развития ИБС был в 2 раза выше, чем у наблюдаемых с максимальными концентрациями этого гормона [15, 16]. Также имеются данные о связи уровня гормона и риска развития инфаркта. Ученые предполагают, что гормон противодействует накоплению жиров в стенках артерий, тем самым уменьшая вероятность образования тромбов, которые могут приводить к инфаркту миокарда. Есть и данные о том, что адипонектин уменьшает воспаление, которое вносит свой отрицательный вклад в развитие сердечных заболеваний [17]. Низкий уровень адипонектина позволяет заранее предположить развитие ожирения и ИР [12]. Это подтверждается многочисленными полученными данными, в которых при повышении концентрации эндогенного, а также введении экзогенного рекомбинантного адипонектина [18] увеличивается чувствительность клеток к инсулину, а его сниженная концентрация ведет к развитию ИР. Эти данные подтверждаются и в нашей работе. Исследовав уровень адипонектина у пациентов с МС в нашей работе, было выявлено, что адипонектин у лиц без ИБС был достоверно выше, чем у больных с наличием ИБС и коронарными событиями (р=0,001). Причем средний уровень адипонектина в 1-й группе составил 5,9 мг/мл, а во 2-й - 8,1 мг/мл. Также в нашей работе получена обратная корреляционная зависимость уровня адипонектина и развития ИБС (r=-0,4; р=0,00009), установлена корреляция адипонектина и ИР (r=-0,2; р=0,01), коронарного атеросклероза (r=-0,2; р=0,03) и окклюзий коронарных артерий (r=-0,27); р=0,01. Выводы Таким образом, проанализировав взаимосвязь уровней адипокинов с клинико-лабораторными показателями, можно говорить о том, что сниженная концентрация адипонектина и лептина в сыворотке крови ассоциирована с неблагоприятными показателями углеводного и липидного обмена. Также установлена отрицательная взаимосвязь между уровнями лептина и адипонектина и атеросклеротическим поражением коронарных артерий: r=-0,3 (р=0,01) и r=-0,42 (р=0,0009), что способствует развитию коронарного атеросклероза и ИБС у данной категории больных.

About the authors

E. M Surkichin

A.N.Bakulev Scientific Center of Cardiovascular Surgery

Email: elena.surkichina@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

I. P Shuvaev

A.N.Bakulev Scientific Center of Cardiovascular Surgery

121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

E. U Asymbekova

A.N.Bakulev Scientific Center of Cardiovascular Surgery

121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

S. T Matskeplishvili

A.N.Bakulev Scientific Center of Cardiovascular Surgery

121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

References

Supplementary files