Statin therapy and atherosclerosis stabilization in carotid arteries



Cite item

Full Text

Abstract

Atherosclerosis and it’s clinical implications (myocardial infarction, stroke, intermittent lameness) is a serious medico-social problem in Russia. Statins (or HMG-CoA reductase inhibitors) are the first-choice agents to prevent cardiovascular disease events. The paper presents the results of early regression studies and modern regression studies using MRI imaging concerning the regression or stabilization atherosclerosis and rationale and baseline characteristics of russian regression study “FREGAT”.

Full Text

Введение Заболевания сердечно-сосудистой системы яв- ляются ведущей причиной смертности в Российской Федерации, как и в большинстве развитых стран СНГ и Восточной Европы [1]. В 2012 г. в РФ от заболеваний сердечно-сосудистой системы умерли 1055,6 тыс. че- ловек, что составило 55,4% всех смертей [2]. Ингиби- торы редуктазы гидроксиметил-глютарил кофер- мента А (статины) являются обязательным компо- нентом терапии в первичной и вторичной профи- лактике атеросклероза (Рекомендации European So- ciety of Cardiology/European Atherosclerosis Society - ESC/EAS 2011; Российского кардиологического обще- ства/Российского национального общества атеро- склероза - РКО/РНОА 2012) [3, 4]. Согласно результа- там фармако-эпидемиологического исследования DYSIS (DYSlipidaemia International Study) 2012 г., реко- мендации постоянного приема статинов получают 70-80% пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Последние результаты иссле- дования DYSIS 2012 г. показали, что достижение целе- вого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности - ХС ЛПНП (меньше 1,8 ммоль/л) у боль- ных очень высокого риска в России по-прежнему со- ставляет 12% [5]. В научной литературе опубликованы результаты десятков клинических исследований с использова- нием статинов, в которых убедительно продемон- стрированы высокая эффективность и безопасность этого класса препаратов. Результаты одного из мета- анализов рандомизированных контролируемых ис- следований, в которых участвовали более 90 тыс. па- циентов (P.Amarenco и соавт., 2004) [6], показали, что прием статинов способствовал снижению примерно на 21% частоты развития инсультов любой этиоло- гии в разных популяциях больных. После перенесен- ного инфаркта миокарда (ИМ) или транзиторной ишемической атаки (ТИА) у пациентов повышен риск повторного развития как острых цереброваску- лярных, так и сердечно-сосудистых осложнений, включая ИМ. Вторичная профилактика с использова- нием статинов эффективно снижает риск развития повторных мозговых осложнений и сосудистой смерти у больных после перенесенного ишемиче- ского инсульта или ТИА (степень доказательности IА, рекомендации Российского кардиологического об- щества, Европейского общества кардиологов, Рос- сийского общества ангиологов и сосудистых хирур- гов) [7-9]. Эффективность терапии статинами может быть оценена как по «суррогатным» лабораторным конечным точкам (достижение целевых уровней или процент снижения уровня ХС ЛПНП от исходных значений), так и/или по валидированным инструмен- тальным конечным точкам (динамика толщины ком- плекса интима-медиа - ТИМ, размеров и структур- ных характеристик атеросклеротических бляшек - АСБ). Последний метод в большей степени использу- ется для научных целей, а не в клинической практике. Вместе с тем комбинированное использование лабо- раторных и инструментальных методов диагностики может быть полезно в повседневной клинической практике, в частности, потенциально может улуч- шить приверженность за счет визуализации эффек- тивности статинотерапии. Эффективность лечения может быть оценена по результатам мониторирова- ния лабораторных анализов через 1, 3-6 мес, в то время как оценка динамики атеросклероза по ин- струментальным конечным точкам - не ранее чем через год или два от начала терапии статинами. Уменьшение некротического ядра с высоким со- держанием липидов в атероме (LRNC)* и снижение провоспалительной активности на фоне лечения статинами приводят к уменьшению количества тромботических осложнений атеросклероза (W.Koe- nig, 1999; R.Ross, 1999) [10, 11]. В нестабильных АСБ у пациентов, не принимавших статины, липидное яд- ро достаточно выражено, а соединительнотканная покрышка атеромы тонкая и под действием высоко- го артериального давления (АД), ускорения кровото- ка в артерии и других факторов склонна к надрывам, что как следствие приводит к тромбогенным ослож- нениям. Стабильные АСБ характеризуются наличием небольшого липидного ядра, плотной соединитель- нотканной покрышки, в целом более гомогенной структурой, в этих бляшках часто встречаются включения солей кальция [12]. По результатам большинства исследований с ис- пользованием разных методов диагностики, включая данные гистологии (M.Puato и соавт., 2012) [13], изме- нение структуры АСБ на фоне терапии статинами приводит к трансформации состава атеромы и ее стабилизации. В рамках первичной профилактики атеросклероза особое внимание уделяется диагностике и лечению его ранних форм, при которых чаще всего использу- ется измерение ТИМ сонных артерий (СА). Этот ме- тод приобрел высокую популярность и часто исполь- зуется в клинической практике из-за неинвазивности и доступности тестов. Наряду с этим ТИМ может быть использована как предиктор коронарного атеро- склероза у больных низкого и умеренного сердечно- сосудистого риска [14-15]. В ряде исследований бы- ла продемонстрирована возможность стабилиза- ции/регрессии ТИМ у пациентов, получающих ста- тины (METEOR - Measuring Effects on Intima-Media thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin, REGRESS - RE- gression GRowth Evaluation Statin Study). Ранние регрессионные исследования с использованием терапии статинами (1985-2003 гг.) Термин «регрессионное исследование» использу- ется в научной литературе по отношению к тем ис- следованиям, в которых на относительно небольшой выборке пациентов (сотни больных) в качестве пер- вичной конечной точки выбираются результаты ка- кого-либо инструментального метода (коронароан- гиография - КАГ, ТИМ, магнитно-резонансная томо- графия - МРТ и т.д.). Пациенты, включенные в такие исследования, проходят базисное обследование этим методом и после рандомизации распределяются в од- ну из групп терапии. Основная группа, как правило, получает интенсивную терапию статинами или ком- бинированную терапию (статин и другой гиполипи- демический препарат), вторая группа контроля - стандартную терапию (монотерапия, например, пра- вастатин 40 мг/сут или плацебо). Продолжитель- ность таких исследований, как правило, не превыша- ет двух лет. В регрессионных исследованиях изучает- ся возможность стабилизации (и/или регрессии) по определенным инструментальным показателям (средний процент стеноза артерии, объем атеромы, объем некротического ядра АСБ и т.д.). Результаты ранних регрессионных исследований послужили обоснованием для проведения клинических иссле- дований с твердыми конечными точками. В 1985 г. были опубликованы результаты первого регрессионного исследования LIT (Leiden Interven- tion Trial), в котором изучалась связь между гиполи- пидемической диетой, уровнем липидов в крови и прогрессированием атеросклеротического пораже- ния коронарного русла. В исследование были включены 39 пациентов со стабильной стенокарди- ей со стенозированием просвета артерии не менее 50% по данным КАГ. Основные результаты этой рабо- ты показали, что при снижении уровня ХС ЛПНП все- го на 10% у 46% пациентов при повторной КАГ про- грессирования коронарного атеросклероза и по- явления новых атеросклеротических поражений не выявлено [16]. Ограничением данного исследования и последующих аналогичных работ (CLAS I, 1987; CLAS II, 1990; D.Ornish и соавт., 1990; Heidelberg study, 1993) было использование полуколичественного анализа ангиограмм. В исследовании FATS (Familial Atherosclerosis Treat- ment Study) впервые была применена оценка резуль- татов лечения статинами и колестиполом с использо- ванием повторной количественной ангиографии [17]. По результатам работы за 2 года интенсивной комбинированной терапии колестиполом 30 мг/сут и ловастатином 40 мг/сут было отмечено снижение уровня ХС ЛПНП на 46%, что сопровождалось регрес- сией коронарного атеросклероза у 32% пациентов. В настоящее время комбинированная терапия секве- странтами жирных кислот в сочетании со статинами практически не применяется, более того, в американ- ских рекомендациях (2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclero- tic Cardiovascular Risk in Adults.) она не рекомендована [18]. Следует отметить, что ионообменные смолы (хо- лестирамин, колестипол, колесевелам) в РФ на дан- ный момент не зарегистрированы. Влиянию терапии статинами на течение атеро- склероза в сонных артериях посвящено значитель- ное количество исследований. В крупном исследовании ACAPS (Asymptomatic Ca- rotid Artery Plaque Study, 1994) оценивали эффектив- ность терапии ловастатином (10-40 мг/сут) в сравнении с варфарином и плацебо на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в течение 3 лет. В иссле- дование были включены 919 больных с начальным бессимптомным атеросклерозом в СА по данным ультразвукового исследования (УЗИ). В группе тера- пии ловастатином отмечалась регрессия атером че- рез 12 мес по сравнению с плацебо (p<0,001), при этом встречаемость больших сердечно-сосудистых событий и общая смертность были значимо меньше в группе терапии ловастатином (5 случаев); p=0,04, чем в группе плацебо (14 случаев) [19]. В другом регрессионном исследовании CAIUS (The Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study) сравнивалась эффективность терапии правастати- *Lipid-Rich Necrotic Core. ном (40 мг в день; n=151) и плацебо (n=154) с опреде- лением ТИМ исходно и через каждые полгода до 3 лет включительно. В группе приема правастатина уровень ХС ЛПНП снизился на 0,22 ммоль/л после 3 мес, на 0,01 ммоль/л - в группе приема плацебо. Че- рез 3 года уровень ХС ЛПНП практически не изме- нился (-0,23 и 0,01 ммоль/л соответственно). Про- грессирование среднего значения максимальной ТИМ в 12 сегментах (дистальный отдел общей СА - ОСА, область бифуркации и проксимальный сегмент внутренней СА, передняя и задняя стенка в каждой точке с двух сторон) было 0,009±0,0027 и 0,0043±0,0028 мм, соответственно, в год (p<0,0007) в группах приема правастатина и плацебо [20]. За вре- мя исследования (36 мес) было зарегистрировано 5 серьезных сердечно-сосудистых событий (одно со смертельным исходом от ИМ) и 7 случаев исключе- ния по причине онкологии. Таким образом, по дан- ным исследования CAIUS, лечение правастатином 40 мг/сут приводит к замедлению прогрессирования ТИМ в каротидных артериях у лиц с бессимптомным атеросклерозом и умеренно повышенным уровнем ХС за 36 мес. В двухлетнем многоцентровом плацебо-контроли- руемом исследовании REGRESS сравнивалась эффек- тивность терапии правастатином в дозе 40 мг/сут и с плацебо по данным УЗИ СА в В-режиме с измерением ТИМ у 885 мужчин с ИБС. По результатам исследова- ния в группе терапии правастатином 40 мг/сут вы- явлена регрессия ТИМ (-0,05; p<0,0001) по сравнению с группой приема плацебо за 24 мес терапии [21]. В рандомизированном исследовании LIPID (The LIPID study group, 1998) показано, что у 522 лиц с ги- перхолестеринемией и ИБС, перенесших неста- бильную стенокардию или ИМ, снижение уровня ХС ЛПНП на 25-30% уменьшает риск смерти и сосуди- стых осложнений. На фоне лечения правастатином снизились уровни общего ХС (ОХС) на 19%, ХС ЛПНП - на 27%, аполипопротеина В (АпоВ)- на 19% и триглицеридов (ТГ) - на 13%, и повысились уровни аполипопротеина А-1 (АпоА-1) и ХС липо- протеидов высокой плотности (ЛПВП) на 4% по сравнению с группой приема плацебо. По данным УЗИ на фоне терапии правастатином ТИМ ОСА уменьшилась на 0,014 мм, в группе приема плацебо выявлено увеличение ТИМ на 0,048 мм (р=0,0001) за 4 года. Таким образом, результаты этого исследова- ния могут свидетельствовать о том, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза в каротидных ар- териях у лиц с исходным уровнем ОХС≥6 ммоль/л за 4 года. Необходимо отметить, что в группе тера- пии правастатином риск смерти от ИБС снизился на 24% (р<0,001), риск негеморрагического инсуль- та - на 23% (р=0,016) [22]. Однако, как указывалось, число больных в регрессионных исследованиях бы- ло недостаточно для решения вопроса о снижении сердечно-сосудистой смертности. В другом исследовании ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Redu- cing Cholesterol), где сравнивалось влияние интен- сивной терапии аторвастатином (80 мг/сут; n=79) и правастатином (40 мг/сут; n=82) в течение 1 года, у пациентов с атеросклеротическими поражениями сосудов применение аторвастатина в высокой дозе привело к достоверному снижению показателя ТИМ СА через 12 мес, в то время как в группе терапии правастатином эта величина осталась без измене- ний [23]. На наш взгляд, более важная информация о воз- можности стабилизации/регрессии представлена в исследованиях на популяции более тяжелых боль- ных, а именно лиц с семейной гиперхолестеринеми- ей. Так, в исследование N.De Sauvage (2003 г.) были включены 153 пациента с семейной гиперхолестери- немией. По результатам исследования после интен- сивного лечения симвастатином (80 мг/сут) ТИМ до- стоверно уменьшилась в среднем на 0,081 мм (p<0,001) за 24 мес [24]. В другое проспективное рандомизированное двой- ное слепое исследование ASAP (Effect of Aggressive versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) было включено большее число пациентов (n=325) с семей- ной гиперхолестеринемией. Одна группа больных получала терапию аторвастатином 80 мг/сут (n=160), другая - симвастатином 40 мг/сут (n=165) в течение 24 мес. Как и в предыдущих работах, в качестве пер- вичной конечной точки исследования было исполь- зовано измерение ТИМ. Результаты исследования ASAP показали, что терапия симвастатином в дозе 40 мг/сут на протяжении 24 мес недостаточна для ре- грессии начального атеросклероза в СА. В то время как интенсивная терапия аторвастатином привела к достоверному снижению средней величины ТИМ на 0,03 мм (р=0,0017) по сравнению с симвастатином (+0,036 мм; р=0,0003) [25]. Таким образом, даже у лиц с тяжелой семейной ги- перхолестеринемией на фоне терапии высокими до- зами статинов или комбинированной терапии (ста- тин и другой гиполипидемический препарат) воз- можно добиться стабилизации/регрессии атеро- склероза за относительно короткий срок (24 мес). Как указывалось ранее, небольшое число пациен- тов в ранних регрессионных исследованиях (ARBI- TER) и недостаточно интенсивная терапия статина- ми в некоторых исследованиях (ACAPS, CAIUS) не позволили продемонстрировать отчетливого сниже- ния сердечно-сосудистой смертности. Вместе с тем метаанализы этих работ позволили обосновать не- обходимость проведения рандомизированных ис- следований с твердыми конечными точками (4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study, LIPID, CARE, JUPITER - Justification for the Use of statins in Preven- tion: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Современные регрессионные исследования c использованием МРТ и дуплексного сканирования СА (2007-2013 гг.) С середины 1990-х гг. в серии крупных клиниче- ских исследований со статинами (4S) была показана возможность улучшения прогноза у пациентов с раз- ным исходным уровнем ХС, у мужчин и женщин с различными сопутствующими заболеваниями и т.д. Особый интерес из современных регрессионных ис- следований влияния статинов на каротидный атеро- склероз вызывает исследование METEOR c использо- ванием розувастатина 40 мг/сут [26]. В это исследова- ние были включены 984 пациента с низким сердеч- но-сосудистым риском и умеренно повышенным уровнем ХС (ХС ЛПНП не более 4 ммоль/л). Согласно критериям включения эти больные до рандомизации должны были иметь небольшие изменения в СА (тол- щина комплекса ТИМ не более 3,5 мм). Пациентов рандомизировали в группу терапии розувастатином (40 мг/сут) и группу приема плацебо с периодом на- блюдения 2 года. Эффективность терапии розуваста- тином определялась изменениями максимума ТИМ (из 12 исследуемых участков: в ОСА, каротидном синусе, внутренней СА с обеих сторон), а также сред- ней ТИМ для ОСА. Средний уровень ХС ЛПНП исход- но был 4,0 ммоль/л (достаточно высокий уровень). В ходе исследования в группе розувастатина (n=702) в сравнении с плацебо (n=282) было достигнуто сни- жение ХС ЛПНП на 49%, уровень ТГ уменьшился на 16%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 8% (для всех показателей р<0,001). Интенсивная терапия розува- статином позволила замедлить прогрессирование максимальной ТИМ по данным повторного УЗИ че- рез 24 мес терапии. В группе лиц, получавших розу- вастатин, было отмечено уменьшение ТИМ на 0,0014 мм по сравнению с увеличением на 0,0131 мм в группе больных, принимавших плацебо (р<0,001). Тем не менее достоверных данных о ре- грессии атеросклероза по большинству сегментов СА (для первичной и вторичной точек) у пациентов, получавших розувастатин, получено не было. Стоит отметить, что в группе плацебо измерения ТИМ ка- ротидных артерий свидетельствовали о значимом прогрессировании атеросклероза на всех участках СА (увеличение на 0,0131 мм; p<0,001). По результа- там исследования METEOR можно судить, что ин- тенсивная терапия розувастатином (40 мг/сут) в течение 2 лет может привести к достоверному за- медлению атеросклероза в СА. В последние годы возросла роль МРТ как нового неинвазивного метода диагностики и мониториро- вания течения атеросклероза в СА. Этот метод позво- ляет изучать морфологические характеристики стенки СА (исследования ORION - Outcome of Rosu- vastatin treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magne- tic Resonance Imaging ObservatioN, 2008; CHALLEN- GER и др.) [27, 28]. Этот метод (МРТ с высоким пространственным разрешением) по сравнению с традиционными ме- тодами измерения ТИМ имел определенные преиму- щества, а именно, позволил более точно оценить ди- намику изменения бляшек на фоне терапии статина- ми или другими препаратами (R.Corti и соавт., 2005; исследования ORION; CHALLENGER, N.Takaya и соавт., 2005; T.Saam и соавт., 2007) [27-32]. R.Corti и соавт. [32, 33] изучили влияние терапии симвастатином на динамику атеросклеротических изменений в СА с использованием МРТ. Было иссле- довано влияние агрессивной терапии статинами (симвастатин в дозе 80 мг/сут; n=22) по сравнению со стандартной терапией (симвастатин в дозе 20 мг/сут; n=29) на течение каротидного атеросклероза у пациентов с гиперлипидемией и наличием АСБ в грудной аорте и СА (толщина стенки грудной аорты 4,0 мм и более и/или СА 2,0 мм и более) на основе анализа 57 бляшек в СА по данным МРТ [32]. Эффект терапии симвастатином оценивался по изменению следующих параметров: площадь просвета сосуда (ППС), толщина стенки сосуда (ТСС), общая площадь сосуда (ОПС), площадь стенки сосуда (ПСС = ОПС - ППС). ППС каротидных бляшек уменьшилась на 14 и 18% для дозы симвастатина 20 и 80 мг/сут соответ- ственно. ТСС каротидных артерий уменьшилась на 10% (доза симвастатина 20 мг/сут) и 17% (доза симва- статина 80 мг/сут). В этой же работе было обнаруже- но, что у больных с более низким уровнем ХС ЛПНП уменьшение площади просвета СА происходит бы- стрее. У пациентов, достигших уровня ХС ЛПНП ме- нее 2,6 ммоль/л ППС каротидных артерий уменьши- лась достоверно больше, чем у лиц с ХС ЛПНП более 2,6 ммоль/л, независимо от дозы приема симвастати- на (16% против 12%; р=0,36). Полученные результаты свидетельствуют о том, что регрессии начальных проявлений атеросклероза в СА возможно добиться терапией статинами, и это в основном связано с их гиполипидемическим действием. В исследовании ORION изучены среднесрочные эффекты (24 мес) по снижению количества неста- бильных бляшек в СА у 43 больных при лечении ро- зувастатином в дозах 5 и 40 мг/сут. Было установле- но, что терапия розувастатином в минимальной су- точной дозе 5 мг/сут в течение 2 лет может приве- сти к достоверному снижению уровня ХС ЛПНП на 40%. Основные результаты исследования продемон- стрировали возможность достоверной регрессии некротического ядра атеромы на 35,5% (p=0,006) в группе интенсивной терапии розувастатином (40 мг/сут). При этом в группе больных, получав- ших розувастатин 5 мг/сут, объем АСБ также умень- шился (на 17%) [27]. Полученные данные исследования ORION с ис- пользованием МРТ высокого разрешения свидетель- ствуют о том, что терапия розувастатином от мини- мальной до максимальной суточной дозы может уменьшать объем и изменять состав атеромы через 24 мес терапии. В другом исследовании CHALLENGER (2009 г.), где также использовался метод МРТ, добились похожих результатов. Пятьдесят пациентов с гиперхолестери- немией (ХС ЛПНП≥120 мг/дл) и ТИМ СА 1,8 мм и бо- лее (фактически небольшие бляшки) находились на терапии розувастатином в дозе 5 мг/сут в течение 24 мес. Первичной конечной точкой исследования CHALLENGER были процентное изменение объема бляшки в СА, а также изменение состава атеромы после 96 нед лечения. Результаты этого исследования показали, что терапия розувастатином в дозе 5 мг/сут способствовала достоверной регрессии некротиче- ского ядра (LRNC) на 1,3% за 24 мес (р=0,0015), одна- ко изменений в объеме атеромы обнаружено не бы- ло [28]. Таким образом, ряд исследований с использовани- ем МРТ позволяет выходить на новые морфологиче- ские параметры, такие как LRNC, и оценивать их ди- намику. Результаты метаанализа регрессионных исследований 2014 г. С течением времени, когда накапливаются резуль- таты регрессионных исследований схожего дизай- на, появляется возможность оценить эти работы с помощью других статистических методов (метаана- лиз). В частности, в опубликованном в прошлом го- ду метаанализе A.Noyes и соавт. (2014 г.) оценива- лось необходимое минимальное время для регрес- сии АСБ у лиц с разной локализацией атеросклероза [32]. В метаанализ было включено 189 статей, из них в 50 работах было достаточно данных, чтобы судить о скорости регрессии, в 31 исследовании была по- казана регрессия атеромы. В целом в 11 работах продемонстрировали регрессию в СА, в 16 - в коро- нарных артериях и в 4 - в аорте. Из 50 исследова- ний 22 работы проводились у лиц с атеросклерозом в каротидном бассейне, из них 10 исследований [19-26, 32, 33] продемонстрировали регрессию ате- ром, 4 - показали значительную прогрессию [35-36] и 5 - отсутствие эффектов по сравнению с контрольной группой [27, 38-41]. В 10 регрессионных исследованиях [19-26, 34, 35] с участием 3500 пациентов с гиперхолестеринемией (средний возраст 57 лет), с преобладанием больных мужского пола (63,3%), со средним уровнем липидов ХС ЛПНП 7,55 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,72 ммоль/л; про- должительность терапии статинами составила от 12 до 48 мес. В этих работах изучалась терапия статина- ми предыдущего поколения - правастатином [20-22, 23], в других исследованиях пациенты принимали аторвастатин [25, 26] и симвастатин [24, 25, 32, 33], и лишь в одном исследовании METEOR [27] больные получали розувастатин (см. выше). В большинстве этих исследований применялись статины в макси- мальных дозах: правастатин 40 мг/сут, аторвастатин 80 мг/сут, симвастатин 80 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут, и было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП в среднем на 46,2%. В группах плацебо досто- верного уменьшения среднего уровня ХС ЛПНП об- наружено не было [19-22, 26]. Показано, что в среднем для регрессии атеромы не- зависимо от локализации атеросклероза необходимо 19,7 мес непрерывной терапии статинами. Это гово- рит о том, что больные очень высокого сердечно-со- судистого риска должны получать агрессивную тера- пию статинами не менее 2 лет. На наш взгляд, данные результаты метаанализа представляют большую цен- ность для повседневной клинической практики. Авто- ры работы считают, что после этого срока (19,7 мес) вполне возможно снизить дозу статинов или сделать перерыв в лечении, что не находит отражения в совре- менных рекомендациях по терапии дислипидемии. Данные метаанализа регрессионных исследований важны, но недостаточны для прямого переноса в по- вседневную клиническую практику. Окончательное решение о пользе того или иного вида лечения долж- но приниматься с учетом улучшения прогноза и сни- жения сердечно-сосудистой и общей смертности. Регрессионные исследования с короткими сроками статинотерапии В международной научной литературе достаточно данных о возможности стабилизации/регрессии на фоне лечения статинами при среднесрочном и дли- тельном приеме (в среднем 24 мес). Есть отдельные предпосылки о возможности ста- билизации/регрессии в более короткие сроки - ме- нее 12 мес [42-44]. В работе C.Ainsworth и соавт. были продемонстрированы краткосрочные эффекты (3 мес) снижения объема бляшек в СА у 38 больных c бессимптомным каротидным атеросклерозом (сте- ноз более 60%), средний возраст 69,42±7,87 года. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: тера- пия аторвастатином в дозе 80 мг/сут (n=17) и плаце- бо (n=21). В группе пациентов, принимавших плаце- бо, зарегистрирована прогрессия атеросклероза по объему атеромы в каротидном бассейне +16,81 мм3, в то время как в группе принимавших статины отмеча- лась регрессия - 90,25 мм3 [42]. В других исследова- ниях K.Yamada и соавт. были получены аналогичные результаты по уменьшению объема бляшек в СА у 20 пациентов с бессимптомным каротидным атеро- склерозом (стеноз более 60%) на фоне терапии атор- вастатином 20 мг/сут (6 мес) по сравнению с плаце- бо [43]. В группе терапии аторвастатином отмечалась значительная регрессия объема атером в СА с 58,4±25,6 до 47,8±23,5%. Еще одна работа T.Nakamura продемонстрировала влияние терапии питавастати- ном 4 мг/сут на каротидный атеросклероз (n=33) по сравнению с плацебо (n=32) у лиц с острым коро- нарным синдромом. В группе терапии питавастати- ном отмечено уменьшение эхогенности с -18,7±3,3 до -12,7±2,3 дБ (p<0,001); в группе плацебо: с -19,0±3,5 до -16,9±3,2 дБ (p<0,01) за 1 мес [44]. Таким образом, в этой работе показана возможность стабилизации «мягких» атером в СА уже через 1 мес на фоне приема питавастатина (4 мг/сут). Линейные измерения параметров АСБ (величина ТИМ, высота бляшки, процент стеноза в СА) позво- ляют выявить достоверные изменения в атероме только при длительном наблюдении, в то время как трехмерные параметры (объем АСБ, объем стенки) позволяют увидеть изменения в более короткие сро- ки при меньшем количестве наблюдений. Для того чтобы выявить достоверные изменения в АСБ за ко- роткий промежуток времени, целесообразно назна- чать интенсивную терапию статинами (аторваста- тин 80 мг/сут или розувастатин 40 мг/сут) у лиц с бо- лее выраженным каротидным атеросклерозом. Таким образом, к моменту начала исследования «ФРЕГАТ» было достаточно данных о возможности стабилизации/регрессии атеросклероза в СА при длительности лечения от 12 до 24 мес. Вместе с тем в мировой научной литературе недостаточно данных о возможной регрессии каротидного атеросклероза в более короткие сроки (менее 12 мес). Это явилось обоснованием для проведения рандомизированного исследования «ФРЕГАТ» на базе лаборатории клини- ческой липидологии ФГБУ РКНПК. В исследовании «ФРЕГАТ» проверяется следующая гипотеза: может ли Предварительные данные исходной клинико-демографической характеристики пациентов по группам Показатель Группа А n=40Мертенил®, 40 мг/сут Группа Б n=36Стандартная терапия статинами Достоверность Возраст, лет 60,6±4,9 61,2±4,65 н/д Индекс массы тела, кг/м2 28,3±3,19 27,9±4,14 н/д Мужской пол 35 (87,5%) 30 (83,3%) н/д Число пациентов, перенесших ИМ 32 (80%) 34 (94,4%) н/д Число пациентов, перенесших инсульт 1 (2,5%) 1 (2,7%) н/д Число пациентов, перенесших операцию по реваскуляризации сосудов (АКШ, ТБКА, стентирование и др.) 38 (95%) 34 (94,4%) н/д Число пациентов с АГ 38 (95%) 35 (97,2%) н/д Среднее систолическое АД, мм рт. ст. 130,5±13,6 130,2±14,1 н/д Среднее диастолическое АД, мм рт. ст. 78,2±8,2 76,8±7,4 н/д ОХС, ммоль/л 5,81±0,95 6,11±1,4 н/д ХС ЛПНП, ммоль/л 4,03±0,88 4,24±1,1 н/д ХС ЛПВП, ммоль/л 1,19±0,28 1,0±0,36 н/д ТГ, ммоль/л 1,85±0,63 1,73±0,36 н/д АпоА-1, мг/дл 137,5±21,8 142,6±18,3 н/д АпоВ, мг/дл 108,1±23,1 101,9±24,1 н/д АЛАТ, Ед/л 26,2±10,6 24,9±11,1 н/д АСАТ, Ед/л 22,6±5,51 23,8±6,1 н/д КК, Ед/л 134,2±100,2 142,0±104,1 н/д Глюкоза, ммоль/л 6,35±0,79 6,28±0,82 н/д Креатинин, мкмоль/л 72,5±8,93 74,5±7,06 н/д Примечание. АЛАТ - аланинаминотрансфераза, АСАТ - аспартатаминотрансфераза, КК - креатинкиназа, н/д - недостоверно. интенсивная терапия розувастатином привести к за- медлению прогрессирования атеросклероза по дан- ным современного метода трехмерного УЗИ СА. Не- достаточное количество данных по краткосрочной регрессии, а также новый метод 3D-УЗИ позволили нам сформулировать основные задачи исследования «ФРЕГАТ» для проверки этой гипотезы. Внедрение в клиническую практику новой техноло- гии визуализации сосудов (3D-УЗИ) позволило осуще- ствить контроль за изменением объема АСБ с целью оценки эффективности гиполипидемической тера- пии [44, 45]. При этом было доказано, что определение объема атеромы является более информативным и точным методом по сравнению с простым измерени- ем ТИМ и определением степени стеноза [47]. В 2012-2013 гг. в лаборатории ультразвуковых ме- тодов исследования сосудов отдела новых методов диагностики в ФГБУ РКНПК был внедрен и стандар- тизирован метод трехмерного УЗИ СА [48]. Эта мето- дика в автоматическом режиме явилась основным инструментальным методом для проверки главной гипотезы исследования - возможной регрессии/ста- билизации АСБ в СА за короткий период терапии ста- тинами (12 нед). К настоящему времени (начало марта 2014 г.) в ис- следование включены 76 пациентов в двух группах (основная и контрольная) очень высокого сердечно- сосудистого риска с дислипидемией. Набор больных в исследование «ФРЕГАТ» закончен в феврале 2014 г. Большинство пациентов - это мужчины (87,5%), пе- ренесшие ИМ (80%), 2,5% больных перенесли ише- мический инсульт. Большинство пациентов имели в анамнезе аортокоронарное шунтирование (АКШ), транслюминальную баллонную коронарную ангио- пластику - ТБКА (95%), у 95% выявлена контролируе- мая артериальная гипертония - АГ (см. таблицу). Исходные средние уровни ОХС составили 5,81±0,95 ммоль/л, ХС ЛПНП - 4,03±0,88 ммоль/л. У 40 пациентов из основной группы на фоне терапии Мертенилом 40 мг/сут (розувастатином компании «Гедеон Рихтер») уровень ХС ЛПНП снизился на 45% от исходных значений за 3 мес, что свидетельствует о высокой липидснижающей эффективности Мерте- нила. Приведенные данные согласуются с результатами исследования «40×40», полученными в лаборатории клинической липидологии ФГБУ РКНПК в 2013 г. Тог- да у пациентов очень высокого риска перевод с теку- щей терапии статинами на интенсивное лечение ро- зувастатином 40 мг/сут (Мертенил®) способствовал дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 35%. В результате почти треть больных достигла це- левого уровня ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л [49]. В исследо- вании «40×40» получены данные о высокой гиполи- пидемической эффективности, переносимости и безопасности Мертенила в дозе 40 мг/сут у разных категорий пациентов. Препарат Мертенил® на сего- дняшний день является самым изученным биоэкви- валентным розувастатином в России. Опыт примене- ния препарата Мертенил® в исследованиях, к кото- рых участвовали более 6500 больных с дислипиде- мией и разными сопутствующими заболеваниями, позволил добиться значительного снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ при минимуме побочных явлений [50-54]. В ходе исследования с помощью 3D-УЗИ у 58 пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска был измерен объем 89 атером, из них к моменту на- писания статьи доступны данные по конечным точ- кам у 38 больных (65 атером). Согласно исходным данным, средние значения суммарного объема АСБ у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска составили 156,5 мм3. По предварительным дан- ным, в группе терапии Мертенилом 40 мг/сут от- мечалось снижение суммарного объема АСБ на 0,026% от исходного значения за 3 мес терапии. Окончательные данные исследования «ФРЕГАТ» ожи- даются к концу 2015 г. На рисунке представлено оригинальное изображе- ние 3D-УЗИ конкретного участника исследования. Левая часть рисунка представляет вид артерии с на- личием атеромы, объем которой равен 56 мм3 до те- рапии Мертенилом 40 мг/сут, а правая часть - эту же самую артерию с атеромой через 3 мес, объем атеро- мы уменьшился до 46 мм3 (на 0,17%), при неизмен- ном проценте стеноза артерии (27%). Заключение Рандомизированные клинические исследования со статинами, проведенные за последние 20 лет, проде- монстрировали высокую эффективность в сниже- нии уровня липидов и улучшении прогноза (умень- шение общей и сердечно-сосудистой смертности). Наряду с исследованиями, где изучались «твердые» конечные точки, большую роль играют исследова- ния с использованием инструментальных методов (дуплексное сканирование, МРТ и т.д.). В этой статье обсуждались результаты ранних и «классических» регрессионных исследований со ста- тинами, в которых была показана возможность за- медления прогрессирования атеросклероза в СА. Ме- таанализ регрессионных исследований A.Noyes и со- авт. 2014 г. показал возможность достижения регрес- сии атеросклероза за 19,7 мес терапии статинами. В соответствии с международными и российскими рекомендациями пациентам очень высокого сердеч- но-сосудистого риска в большинстве случаев требу- ется агрессивная терапия статинами в высоких дозах. В последние годы был получен положительный опыт по изучению эффективности и безопасности Мерте- нила 40 мг/сут. Российский и международный опыт свидетельствует о хорошей переносимости, безопас- ности и эффективности лечения розувастатином, включая высокие дозы. В лаборатории клинической липидологии ФГБУ РКНПК проводится первое ран- домизированное исследование «ФРЕГАТ», в котором будет проверена гипотеза о возможности регрессии атеросклероза в СА на фоне терапии розувастатином 40 мг/сут за 12 нед. Результаты этого исследования представляют большой научный и практический ин- терес. Накопление и распространение такого опыта среди российских врачей может способствовать улучшению качества лечения статинами в нашей стране и служить надежным инструментом в сниже- нии сердечно-сосудистой смертности в РФ.
×

About the authors

Z. G Luginova

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: luginovazoya@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

M. V Koshurnikova

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

E. Yu Solovieva

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

T. V Balakhonova

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

A. V Susekov

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

References

  1. Шальнова С.А., Деев А.Д. Тенденции смертности в России в начале XXI в. (по данным официальной статистики). Кардиоваск. терапия и профилактика. 2011; 10 (6): 5-10.
  2. Демографический ежегодник России. 2010.
  3. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Atherosclerosis 2011; p. 217S.S1-S44
  4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации (V пересмотр). Атеросклероз и дислипидемии. 2012; 4 (9)
  5. Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., Арутюнов Г.П. и др. Сохраняющиеся нарушения липидного спектра у пациентов с дислипидемиями, получающих статины в реальной клинической практике в РФ (российская часть исследования DYSIS). Кардиоваск. терапия и профилактика. 2012; 4: 1-10.
  6. Amarenco P, Labreuche J, Lavalle´e P, Touboul P.J. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up - to - date meta - analysis. Stroke 2004; 35: 2902-9.
  7. Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2012 (Прил. 1).
  8. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. 5-й пересмотр. М., 2012.
  9. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной гипертензией (Российский согласительный документ). Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов, Ассоциация сердечно - сосудистых хирургов. М., 2012.
  10. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. 1): 19-26.
  11. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26.
  12. Nordestgaard B.G, Grønholdt M.L, Sillesen H et al. Echolucent ruptureprone plaques. Curr Opin Lipidol 2003; 14 (5): 505-12.
  13. Puato M, Zambon A, Faggin E et al. Statin treatment and carotid plaque composition. Review of clinical studies. Curr Vasc Pharmacol 2012.
  14. Hodis H.N, Mack W.J, La Bree L et al. Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and dietary therapy: a randomised, controlled clinical trial. Ann Intern Med 1996; 24: 548-56.
  15. Kroon A.A, Asten van W.N.J.C, Stalenhoef A.F.H. Effects of apheresis of low - density lipoprotein on peripheral vascular disease in hypercholesterolaemic patients with coronary artery disease. Ann Intern Med 1996; 125: 945-54.
  16. Amtzenius A.C, Kromhout D, Barth J.D et al. Diet, lipoproteins and the progression of coronary atherosclerosis. The Leiden Intervention. Trial N Engl J Med 1985; 312 (13): 805-11.
  17. Brown G, Albers J.J, Fisher L.D et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid - lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-98.
  18. Stone N.J, Robinson J.G, Lichtenstein A.H et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129 (25 Suppl. 2): S1-45.
  19. Furberg C.D, Adams Jr H.P, Applegate W.B et al. For the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) research group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994; 90: 1679e87.
  20. Mercuri M, Bond M.G, Sirtori C.R et al. Pravastatin reduces carotid intima - media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study (CAIUS). Am J Med 1996; 101: 627e34.
  21. De Groot E, Zwinderman A.H, van der Steen A.F et al. Variance components analysis of carotid and femoral intima - media thickness measurements. REGRESS Study Group. Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands, Utrecht, The Netherlands. Regression growth evaluation statin study. Ultrasound Med Biol 1998; 24: 825e32.
  22. Mac Mahon S, Sharpe N, Gamble G et al. Effects of lowering average of below average cholesterol levels on the progression of carotid atherosclerosis: results of the LIPID Atherosclerosis Substudy. LIPID Trial Research Group. Circulation 1998; 97: 1784e90.
  23. Taylor A.J, Kent S.M, Flaherty P.J et al. ARBITER: arterial biology for the investigation of the treatment effects of reducing cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima - medial thickness. Circulation 2002; 106: 2055e60.
  24. De Sauvage N, De Groot E, Zwinderman A.H et al. Regression of carotid and femoral artery intima - media thickness in familial hypercholesterolemia: treatment with simvastatin. Arch Intern Med 2003; 163: 1837e41.
  25. Smilde T.J, van W.S, Wollersheim H et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double - blind trial. Lancet 2001; 357: 577e81.
  26. Crouse J.R, Raichlen J.S, Riley W.A et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima - media thickness in low - risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA 2007; 297: 1344e53.
  27. Underhill H.R, Yuan C, Zhao X.Q et al. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high - resolution magnetic resonance imaging trial. Am Heart J 2008; 155 (584): e1-8.
  28. Miyauchi K, Takaya N, Hirose T et al. Rationale and design of the carotid plaque in human for all evaluations with aggressive rosuvastatin therapy (CHALLENGER trial): evaluation by magnetic resonance imaging. Circ J 2009; 73 (1): 111-5.
  29. Saam T, Kerwin W.S, Chu B et al. Sample size calculation for clinical trials using magnetic resonance imaging for the quantitative assessment of carotid atherosclerosis. J Cardiovasc Magn Reson 2005; 7: 799-808.
  30. Takaya N, Yuan C, Chu B et al. Presence of intraplaque hemorrhage stimulates progression of carotid atherosclerotic plaques: a high resolution magnetic resonance imaging study. Circulation 2005; 111: 2768-75.
  31. Saam T, Yuan C, Chu B et al. Predictors of carotid atherosclerotic plaque progression as measured by noninvasive magnetic resonance imaging. Atherosclerosis 2007; 194: e34-42.
  32. Corti R, Fayad Z.A, Fuster V et al. Effects of lipid - lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high - resolution, noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation 2001; 104: 249e52.
  33. Corti R, Fuster V, Fayad Z.A et al. Effects of aggressive versus conventional lipid - lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double - blind trial with high - resolution magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 106e12.
  34. Adam M. Noyes, Paul D. Thompson. A systematic review of the time course of atherosclerotic plaque Regression. Atherosclerosis 2014; 234 (1): 75-84.
  35. Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population - based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation 1995; 92: 1758e64.
  36. Takahashi T, Ishii N, Itai K et al. HMG-CoA reductase inhibitors suppress the development and progression of carotid artery intimal medial thickening in hypercholesterolemic type 2 diabetic patients. J Atheroscler Thromb 2005; 12: 149e53.
  37. Yu C.M, Zhang Q, Lam L et al. Comparison of intensive and low - dose atorvastatin therapy in the reduction of carotid intimal - medial thickness in patients with coronary heart disease. Heart 2007; 93: 933e9.
  38. Crouse J.R, Byington R.P, Bond M.G. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995; 75: 455e9.
  39. Beishuizen E.D, van de Ree M.A, Jukema J.W et al. Two - year statin therapy does not alter the progression of intima - media thickness in patients with type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease. Diabetes Care 2004; 12: 2887e92.
  40. Bots M.L, Visseren F.L, Evans G.W et al. Torcetrapib and carotid intima - media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double - blind trial. Lancet 2007; 370: 153e60.
  41. Kastelein J.J, van Leuven S.I, Burgess L et al. Effect of torcetrapib on carotida the rosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007; 356: 1620e30.
  42. Ainsworth C.D, Blake C.C, Tamayo A et al. 3D Ultrasound Measurement of Change in Carotid Plaque Volume: A Tool for Rapid Evaluation of New Therapies. Stroke 2005; 36: 1904-9.
  43. Kiyofumi Y, Shinichi Y, Masanori K et al. Effects of Atorvastatin on Carotid Atherosclerotic Plaques: A Randomized Trial for Quantitative Tissue Characterization of Carotid Atherosclerotic Plaques with Integrated Backscatter Ultrasound. Cerebrovasc Dis 2009; 28: 417-24.
  44. Nakamura T, Obata J.E, Kitta Y, Takano H et al. Rapid stabilization of vulnerable carotid plaque within 1 month of pitavastatin treatment in patients with acute coronary syndrome. J Cardiovasc Pharmacol 2008; 51 (4): 365-71.
  45. Schminke U, Motsch L, Griewing B et al. Three - dimensional power - mode ultrasound for quantification of the progression of carotid artery atherosclerosis. J Neurol 2000; 247: 106-11.
  46. Steinke W, Hennerici M. Three - dimensional ultrasound imaging of carotid artery plaques. J Card Tech 1989; 8: 15-22.
  47. Schminke U.L, Motsch L, Hilker L, Kessler C. Three - dimensional ultrasound observation of carotid artery plaque ulceration. Stroke 2000; 31: 1651-5.
  48. Кошурникова М.В., Балахонова Т.В., Карпов Ю.А. Возможности ультразвуковой трехмерной визуализации при изучении размеров и структуры атеросклеротической бляшки. Атеросклероз и дислипидемии. 2013; 4: 31-9.
  49. Зубарева М.Ю., Рожкова Т.А., Амелюшкина В.А. и др. Эффективность, безопасность и переносимость терапии розувастатином 40 мг/сут у больных очень высокого сердечно - сосудистого риска с первичной гиперхолестеринемией (результаты 24-недельного исследования «40×40»). Фарматека. 2013; 7: 63-8.
  50. Kekes E, Csaszar A. Testing the anti - lipid properties of rosuvastatin - a non - interventional, observational clinical study (TIGER). Cardiol Hungarica 2012; 42 (2): 61-7.
  51. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М. и др. Гиполипидемические эффекты применения интенсивных режимов приема статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы. Кардиология и сердечно - сосудистая хирургия. 2012; 4: 36-41.
  52. Драпкина О.М., Палаткина Л.О., Зятенкова Е.В. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов. Врач. 2012; 9: 5-8.
  53. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. и др. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом. Consilium Medicum. 2011; 13 (5): 3-10.
  54. Каминный А.И., Шувалова Ю.А., Шишова Т.А., Каминная В.И., Тутунов В.С., Соболева Д.И., Кухарчук В.В. Эффективность и безопасность терапии розувастатином. Результаты 8- недельного исследования «От 5 до 40». Фарматека 2014; 13: 40.

Copyright (c) 2015 Luginova Z.G., Koshurnikova M.V., Solovieva E.Y., Balakhonova T.V., Susekov A.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies