The increased risk of cardiovascular events in chronic kidney disease: pathogenetic mechanisms, the possibility of correction



Cite item

Full Text

Abstract

The paper discusses the pathogenetic mechanisms linking cardiovascular risk and chronic kidney disease (CKD). Presents data on the role of hypercalcemia, hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, fibroblast growth factor-23, Klotho, an important the components of the pathogenesis of mineral and bone disorders increase the risk cardiovascular events in CKD. Discussed the causes and features dyslipidemia in CKD, particularly correction. Presents data on options calciphylaxis, causes, development, peculiarities of treatment.

Full Text

Х роническая болезнь почек (ХБП) является од- ной из важных проблем здравоохранения. Учитывая глобальный рост заболеваемости ве- дущих причин ХБП - сахарного диабета, артериаль- ной гипертензии, ожирения, - повсеместный рост больных с хроническим заболеванием почек стал своего рода «немой эпидемией». В связи с длитель- ным бессимптомным течением болезни ХБП может долгое время не обнаруживаться, становясь «лабора- торной находкой» при обращении за медицинской помощью по поводу других причин. Это печально, поскольку ранняя диагностика заболеваний почек, основанная на протеинурии и/или уменьшении ско- рости клубочковой фильтрации (СКФ) может позво- лить на ранних этапах определить степень вмеша- тельства для снижения скорости прогрессирования ХБП до терминальной стадии и связанных с этим вы- соких рисков сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода. В последние годы многих исследователей все более привлекает вопрос взаимоотношения между кардио- васкулярной летальностью и функциональным со- стоянием почек. Среди всей популяции населения в возрасте 45-74 лет в качестве независимого фактора риска общей и сердечно-сосудистой смертности, острого инфаркта миокарда выступает снижение СКФ менее 60 мл/мин [1]. По данным проведенного исследования, среди 1 120 295 взрослого населения США (средний воз- раст составил 52 года) в период между 1996 и 2000 г. без заместительной почечной терапии риск смерти от любых причин увеличивался на 17% при СКФ от 45 до 59 мл/мин/1,73м2, а при расчетной СКФ менее 15 мл/мин/1,73м2 наблюдалось почти 600% увеличе- ние риска. То же касается и риска развития любых сердечно-сосудистых событий: наблюдалось 43% увеличение риска при СКФ от 45 до 59 мл/мин/ 1,73 м2 и 343% увеличение при СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2. В ходе проведенного исследова- ния было установлено, что снижение СКФ было до- стоверно связано с повышением риска смерти, сер- дечно-сосудистых событий вне зависимости от из- вестных факторов риска и наличия или отсутствия анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний. По дан- ным исследования NHANES II (National Health and Nutrition Examination Survey II), отмечаются 68% уве- личение риска смерти от любых причин и 51% уве- личение риска смерти от сердечно-сосудистых при- чин при СКФ менее 70 мл/мин/1,73м2 по сравнению с расчетной СКФ по крайней мере 90 мл/мин/1,73м2 [2]. Другое исследование, проведенное в датском г. Хоорн, показало, что риск сердечно-сосудистой ле- тальности среди пациентов от 50 до 75 лет увеличивал- ся на 26% при снижении СКФ на каждые 5 мл/мин [1].‌‌‌ Развитие острого коронарного синдрома у лиц с умеренным снижением СКФ менее 70 мл/мин ассо- циировано с более высокой частотой летальности и повторных инфарктов на 30- и 180-й день наблюде- ния [1]. Риск внезапной смерти в 100 раз чаще встре- чается у пациентов с ХБП по сравнению с общей по- пуляцией [3]. Несмотря на последние достижения в области тех- нологии диализа, растворов и мембран, ежегодная смертность у диализных больных составляет более 20%, а сердечно-сосудистая смертность в среднем в 10-30 раз выше, чем в общей популяции, с особенно высокими темпами роста среди лиц молодого воз- раста [1, 4, 5]. В России, по данным Московского реги- стра больных с хронической почечной недостаточ- ностью (ХПН), за период 1995-2000 гг. структура смертности диализных больных от сердечно-сосуди- стых причин составила 45,5 и 42,3% в группе пациен- тов, получающих лечение методом перитонеального диализа [6]. Кроме того, сердечно-сосудистые осложнения остаются лидирующей причиной смерти после ус- пешной трансплантации почки, составляя 36%. У ре- ципиентов с функционирующим трансплантатом ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностируется в 15-20 раз выше, чем в общей популяции, хотя после трансплантации почки было отмечено сниже- ние частоты кардиоваскулярных событий примерно в 2 раза [6]. Нарушения минерально-костного метаболизма при ХБП (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disor- der) являются одной из составляющих прогрессирую- щего снижения функции почек. Прогрессирующее снижение массы действующих нефронов при ХБП приводит к снижению выработки кальцитриола (ак- тивной формы витамина D - 1,25-дигидроксивитами- на D) и развитию дисбаланса в сыворотке крови уров- ней кальция и фосфора, что связано не только с про- грессированием почечной недостаточности, но и с развитием повышенного риска кардиоваскулярных событий и смертности. Возникающие многофактор- ная гиперфосфатемия, гиперкальциемия, компенса- торное повышение уровня фактора роста фибробла- стов-23 (FGF-23), а также резистентность к действию паратиреоидного гормона (ПТГ), снижение актива- ции и уменьшение количества рецепторов (VDR, Са- SR, FGF-23/Klotho) наряду с другими факторами спо- собствуют избыточному синтезу и секреции ПТГ, в итоге приводя к развитию вторичного гиперпарати- реоза и разных форм почечной остеодистрофии. Эти изменения, связанные с ХБП, могут выходить за ранее привычные рамки нарушений минерального метаболизма на уровне кости. В этом контексте рабочей группой в 2009 г. были опубликованы новые рекомен- дации по диагностике и лечению минерально-кост- ных нарушений (МКН) при ХБП (Kidney Disease Im- proving Global Outcomes Chronic Kidney Disease-Mine- ral and Bone Disorde - KDIGO CKD-MBD, 2009), под- черкивая, что речь идет не только о нарушениях мине- рального обмена, затрагивающих кость, но и о сердеч- но-сосудистой системе, прежде всего ассоциирован- ной с МКН, кальцификацией сосудов и сердечных кла- панов, вносящей значительный вклад в структуру смертности пациентов с CKD-MBD. Аномалия липидного профиля при ХБП, как и в об- щей популяции, является независимым фактором рис- ка коронарного атеросклероза и обнаруживается при снижении СКФ до 50 мл/мин [6, 7]. У пациентов с ХБП нарушения липидного обмена чаще всего проявляют- ся гипертриглицеридемией, повышенными концент- рациями липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности, снижением липопротеинов высокой плотности при отсутствии значимых изменений общего холестерина крови [6]. Дислипидемия при ХБП имеет многофакторную при- роду, в настоящее время обсуждаются разные меха- низмы ее развития, в том числе - протеинурия, сниже- ние активности липопротеинлипазы и триглицерид- липазы, связанные с изменением инсулинового ба- ланса, а также вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ), способствующим повышению холестерина и тригли- церидов при ХБП. Кроме того, возникающий при ХПН дефицит кальцитриола приводит к нарушению инги- биции процессов атерогенеза [6, 7]. Достижение оптимального уровня липидного про- филя у пациентов с ХБП дает преимущество как с точки зрения снижения сердечно-сосудистого риска, так и предотвращения прогрессирования почечной дисфункции, основываясь на плейотропных эффек- тах статинов: противоспалительном, антипролифе- ративном действии, снижении экспрессии эндотели- альных молекул адгезии, маркеров окислительного стресса и провоспалительных факторов. Учитывая клинические преимущества статинов в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-со- судистых событий в популяции пациентов без ХБП, аналогичные преимущества можно предположить и у пациентов, имеющих почечную дисфункцию [7]. Два крупных исследования было проведено по ис- пользованию статинов у пациентов на гемодиализе, это исследования 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Study) и AURORA (Study to Evaluate the Use of Rosuva- statin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assess- ment of Survival and Cardiovascular Event). В исследо- вании 4D, проведенном у 1255 пациентов с сахар- ным диабетом, получающих диализ, сравнивался прием 20 мг аторвастатина и плацебо. Несмотря на эффективное снижение ЛПНП в течение 4 нед, это исследование не показало значительного снижения смертности от сердечных причин. На фоне приема статинов риск смерти от сердечно-сосудистых со- бытий снижался на 18%, но не в отношении цереб- роваскулярных событий и общей смертности. Кро- ме того, в ходе проведенного исследования наблю- дался необъяснимо более высокий уровень леталь- ного исхода от инсульта. Отрицательный результат исследования 4D стал неожиданностью. Исследова- ние продемонстрировало низкую частоту побочных эффектов аторвастатина в дозе 20 мг/сут у пациен- тов с ХБП без каких-либо случаев рабдомиолиза или лекарственного поражения печени. В исследовании 4D большинство смертей было связано с внезапной смертью, не ассоциированной с ИБС, т.е. от причин, не связанных с атеросклерозом, без реализации по- тенциально защитной роли статинов. Количество смертельных исходов, ассоциированных с сердеч- но-сосудистыми событиями, было 35% [7]. В иссле- довании AURORA участвовали 2776 пациентов в воз- расте 50-80 лет, получающих лечение методом про- граммного гемодиализа, рандомизированные в две группы - принимающие розувастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо. Комбинированной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых при- чин. Средний период наблюдения в этом исследова- нии составил 3,8 года, в течение которых, несмотря на снижение ЛПНП на 43% в группе, получавшей лечение по сравнению с 1,9% снижением в группе плацебо, розувастатин не показал снижения смерт- ности от сердечно-сосудистых причин. Оба исследования AURORA и 4D продемонстриро- вали отсутствие успешного эффекта от терапии ста- тинами у пациентов, находящихся на гемодиализе. Авторы исследований AURORA и 4D предположили, что сердечно-сосудистые события у пациентов на диализе отличаются от общей популяции и проте- кают совершенно по «другому сценарию», в котором атеросклероз играет малую роль [7], что, однако, не привело к повсеместному отказу нефрологов от на- значения данной группы препаратов. Исследование SHARP (Study of Heart and Renal Pro- tection) додиализной группы пациентов доказало, что пациенты с нарушенной функцией почек подхо- дят для лечения статинами с точки зрения снижения кардиоваскулярного риска. Комбинация эзетимиба и симвастатина у предиализных пациентов снижала риск сердечно-сосудистых событий на 16%. Эпидемиологические исследования показали пря- мую зависимость между уровнями сывороточного кальция, фосфора и смертности у больных на диали- зе. Кальцификация сосудов, являясь частым осложне- нием у пациентов с терминальной стадией ХПН, спо- собствуя высокой смертности среди данной группы населения, определяет высокую заинтересованность в отношении патогенеза, клинической картины и возможных терапевтических воздействий относи- тельно данного состояния. На додиализном этапе распространенность каль- цификации коронарных артерий составляет 40% по сравнению с 5-13% в общей популяции [8]. Интерес к сосудистой кальцификации возник практически с первых дней гемодиализа. Проведен- ное в 1976 г. радиологическое исследование лиц с тя- желой почечной недостаточностью показало 30% за- болеваемость в возрастной группе 15-30 лет и более 50% - в возрастной группе 40-50 лет. Проведенные аутопсии в 1969 и 1977 г. также продемонстрировали обширные кальцификации мягких тканей и сосудов у 50-80% больных, находящихся на гемодиализе [4]. Кальцификация коронарных артерий является ча- стой находкой у диализных пациентов и в 2-5 раз выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и ангиографически подтвержден- ной ИБС. В исследовании, проведенном Goodman и др., на молодых больных на гемодиализе (средний возраст от 20 до 30 лет) продемонстрировано, что коронарная кальцификация, присутствующая у боль- шей доли пациентов, была связана с наличием гипер- фосфатемии, повышением фосфорно-кальциевого продукта и приемом препаратов кальция в качестве фосфатбиндеров. В другом исследовании у больных, находящихся на гемодиализе в возрасте от 19 до 39 лет, кальцификация коронарных артерий была выявлена более чем в 90% случаев [4]. Высокая распространенность сердечно-сосуди- стых заболеваний среди пациентов с ХПН ассоции- рована с высокой частотой выявления Фремингем- ских факторов риска. Тем не менее было показано, что оценка риска сердечно-сосудистых событий, ос- нованных на использовании исключительно Фре- мингемских факторов риска, является недостаточ- ной для объяснения высокой частоты кардиоваску- лярных осложнений у пациентов с ХБП, подразуме- вая наличие дополнительных факторов риска. Оценка вклада каждого из факторов риска в разви- тие сердечно-сосудистых осложнений в целом за- труднительна, так как в большинстве случаев у одно- го пациента определяется сочетание нескольких факторов. Суммарно к традиционным факторам риска отно- сят: возраст, мужской пол, наличие сахарного диабе- та, ожирения, артериальной гипертензии, табакоку- рение, стресс, дислипидемию, малоподвижный образ жизни. К связанным с уремией относят: продолжи- тельность диализа, анемию, гипергомоцистеинемию, МКН (включая гиперфосфатемию, изменения мета- болизма витамина D, гиперпаратиреоз, повышенный уровень FGF-23), дисэлектролитемию, окислитель- ный стресс, гипоальбуминемию, хроническое воспа- ление, повышение экспрессии остеогенных факто- ров (ядерный связывающий фактор a-1, runt-связан- ный транскрипционный фактор-2), снижение экс- прессии фетуина-А [7, 8]. Также факторы риска сердечно-сосудистой каль- цификации у пациентов с ХБП можно разделить на 4 группы [8]: генетические; клинические (возраст, са- харный диабет, ИБС, степень снижения функции по- чек, длительность диализа, патология костной тка- ни); биохимические (гиперфосфатемия, гиперкаль- циемия, повышение уровня FGF-23, гиперпаратире- оз, остеогенные факторы, оксидативный стресс, по- вышение уровня альдостерона); медикаментозные (прием кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов, варфарина, высоких доз витамина D). Анатомически могут наблюдаться 4 отдельных ви- да сосудистого осаждения кальция: атеросклеротиче- ское/фиброзное обызвествление, медиальная каль- цификация артерий, кальцификация сердечных кла- панов и сосудистая кальцифилаксия [4]. Артериальная кальцификация представлена двумя разными моделями: кальцификация внутренней обо- лочки (интимы), тесно связанная с атеросклеротиче- ским процессом, и средней оболочки - медиальная кальцификация, характеризующаяся диффузной кальцификацией медии, особенно на уровне внут- ренней эластической пластинки, что часто наблюда- ется у больных на гемодиализе, особенно молодого возраста, и не всегда сопровождается атеросклеро- зом. Интимальная кальцификация, как правило, связана с развитием острых осложнений в результате окклю- зии просвета сосуда на фоне разрыва бляшки и раз- вития тромботических осложнений. Медиасклероз чаще протекает бессимптомно, вызывая неокклюзи- рующее поражению сосудов, однако, приводя при этом к снижению их эластичности, увеличению же- сткости, что клинически определяется в виде уве- личения скорости распространения пульсовой вол- ны, систолического артериального давления (псев- догипертензия), гипертофии левого желудочка, нарушения коронарной перфузии и развития сердеч- ной недостаточности [4, 8, 9]. У пациентов с уремией кальцификация медии яв- ляется преобладающей гистологической формой по крайней мере среди молодых больных. Однако, учиты- вая тот факт, что хроническая уремия протекает в ате- рогенной среде, нередко встречаются два вида кальци- фикации одновременно у одного пациента [4, 8]. Каль- цификации могут подвергаться артерии предплечья, приводя к затруднению при формировании артерио- венозной фистулы, запястья, кистей, брюшной поло- сти, нижних конечностей, таза, грудной клетки, голов- ного мозга. Кальцификация сосудов может быть на- столько выраженной, что затрудняет измерение арте- риального давления ввиду отсутствия возможности пе- режать сосуды конечностей манжеткой [10]. Кальцифилаксия или кальцифицирующая уреми- ческая артериолопатия развивается у 2-5% пациен- тов с ХПН [8], особенно длительно получающих диа- лизную терапию. Это тяжелое ишемическое пораже- ние кожи с формированием некрозов, протекающее на фоне кальцификации медии мелких кожных и подкожных артериол и высокой летальности до 80% [9, 11]. Известными факторами риска кальцифилак- сии являются: женский пол, ожирение, сахарный диабет, недостаточность питания и гипоальбумине- мия, гипотония, высокий уровень сывороточного кальция и фосфатов, дефицит протеинов C и S, ги- перкоагуляция, локальные травмы, а также прием варфарина. Последний является ингибитором акти- вации матриксного витамин К-зависимого ингиби- тора кальцификации (GLA-протеина - MGP) [9]. С развитием висцеральной кальцификации связа- но поражение клапанов сердца (от 20 до 47% у паци- ентов на диализе) [8], миокарда, почек, легких и дру- гих органов. На протяжении многих лет сосудистая кальцифи- кация считалась результатом пассивного процесса осаждения кристаллов гидроксиапатита из-за повы- шенного уровня в крови кальция и фосфатов и свя- зывалась с преклонным возрастом, атеросклерозом и редко - с генетическими заболеваниями. Тем не ме- нее более свежие данные поддерживают концепцию активно регулируемого клеточно-опосредованного процесса, напоминающего минерализацию костной ткани [4, 8, 9]. Кальцификация сосудов при ХБП многофакторна и связана в первую очередь с повышением концент- рации кальция и фосфатов в сыворотке крови, что приводит к росту кристаллов апатита посредством пассивной преципитации и активации процессов клеточных и тканевых механизмов кальцификации. Под влиянием гиперфосфатемии происходит уве- личение потока фосфатов в сосудистые гладкомы- шечные клетки (СГМК), в миоцитах медиального слоя артерий происходит их трансформация по ос- теоцитарному фенотипу, реагируя далее на повы- шенные уровни кальция и фосфора сыворотки отло- жением кальций-фосфатных соединений. Клетки с остеобластоподобным фенотипом утрачивают спо- собность к экспрессии сократительных белков, с инициацией экспрессии протеинов, присутствую- щих обычно при костном метаболизме (остеокаль- цин, остеопонтин - ОПН, MGP и остеопротегерин - ОПГ). Также характерно появление внутриклеточ- ных матриксных везикул, содержащих кальций и фосфор, выделение последних во внеклеточную сре- ду из живых и погибающих СГМК ведет к апоптозу клеток и возникновению ядер минерализации. Сосудистая кальцификация представляет собой многоступенчатый процесс, на начальном этапе включающий в себя дифференциацию сосудистых мезенхимальных клеток в остеобластоподобные клетки. Основным транскрипционным активатором в дифференциации мезенхимальных клеток в остео- бластный фенотип является Cbfa1/Runx2 [4, 8, 9]. Дру- гие механизмы сосудистой кальцификации связы- вают с дефицитом ингибиторов эктопической ос- теохондрогенной минерализации: FGF-23, Klotho, MGP, ОПН, ОПГ, фетуин-А. FGF-23 - белок с молекулярной массой 32 кДа и пе- риодом полужизни 58 мин, состоящий из 251 амино- кислоты, синтезирующийся в остеобластах и остео- кластах в ответ на действие гиперфосфатемии и кальцитриола [9, 12]. FGF-23 избирательно уменьша- ет реабсорбцию фосфора в почках, оказывая супрес- сивный эффект на экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIa и IIc (NaPiIIa и NaPiIIc), по сути являясь фосфатурическим гормоном, а также снижает поступление фосфатов из кишечника за счет уменьшения концентрации кальцитриола [12, 13]. Реализация эффекта FGF-23 осуществляется через сложный рецептор, состоящий из собственно- го FGF-рецептора (FGF1с) и ко-рецептора Klotho, экспрессирующихся в почках и паращитовидных железах. Klotho является трансмембранным пептидом с мо- лекулярной массой 130 кДа, b-глюкорозонидаза - на- званный в честь одной из трех греческих богинь судьбы, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. В ходе исследований было установлено, что Klotho участвует в механизмах старения и его уро- вень существенно снижается с возрастом [7]. Мыши с выбитым геном Klotho быстро старели, параллельно со стремительным развитием атеросклероза и каль- циноза [12]. Генетически модифицированные мыши, в организме которых отсутствовал FGF-23, также ха- рактеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей. MGP - белок, первоначально выделенный из кости, с молекулярной массой около 10 кДа, содержащий остатки 5-g-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA). MGP ингибирует активность костного морфогенети- ческого белка BMP-2, который участвует в костном преобразовании сосудистых гладкомышечных кле- ток. MGP также связывается с кристаллами солей кальция и ингибирует их рост [4, 9]. Фетуин-А является важным системным ингибито- ром внекостной кальцификации. В большом количе- стве он находится в плазме, где образует комплекс с MGP. Фетуин-А продуцируется преимущественно в печени и является кальций-связывающим белком. В проведенных исследованиях с фетуин-А-нокаути- рованными мышами в условиях гиперкальциемии определялась обширная внекостная кальцификация [4, 9]. У пациентов с ХБП уровень фетуина-А в сыво- ротке значительно уменьшен. В системном кровото- ке концентрация фетуина-А снижается во время вос- паления, в том числе у пациентов на гемодиализе, и коррелирует в обратной зависимости от уровня С-реактивного белка [4]. ОПГ является членом семейства фактора некроза опухоли a и регулятором резорбции костной ткани в основном за счет влияния на активность остеокла- стов и своего действия как рецептор-ловушка для RANKL. ОПГ продуцируется разными тканями, в том числе сердечно-сосудистой системы, легких, почек, иммунной системы. Экспериментально было доказано, что у OПГ-дефицитных мышей развиваются тя- желый остеопороз и кальцификация медии артерий. У пациентов, находящихся на диализе, уровень ОПГ значительно повышен в отличие от пациентов без нарушения функции почек. Также экспериментально было доказано, что сывороточные уровни OПГ кор- релируют с выраженностью коронарной кальцифи- кации и представляют собой независимый фактор риска прогрессирования атеросклероза [4, 9, 14]. ОПН представляет собой кислый фосфопротеин, который экспрессируется в минерализованных тка- нях и ингибирует образование гидроксиапатита. OПН ингибирует кальцификацию, связываясь с по- верхностью кристаллов. У мышей с выбитым только OПН-геном сосудистая кальцификация не выявляет- ся, тогда как при их скрещивании с мышами с выби- тым геном MGP и спонтанным развитием кальцифи- кации сосудов последняя значительно усиливается. Эти данные означают, что кальцификация сосу- дов при ХБП и связанные с ней неблагоприятные последствия являются не пассивным процессом, об- условленным пересыщением сыворотки кальцием и фосфатом, а активным процессом, во многом напо- минающим остеогенез, протекающий с изменением дифференцировки клеток под влиянием дисбалан- са между промоутерами и ингибиторами кальцифи- кации. Электронно-лучевая компьютерная томография (EBCT) и мультиспиральная компьютерная томогра- фия (МСКТ) в настоящее время являются наиболее часто используемыми методами для оценки кальци- фикации коронарных артерий. EBCT считается «зо- лотым стандартом» для этой цели и используется в большинстве исследований, касающихся кальцифи- кации сердца у уремических пациентов. Ограниче- нием для широкого применения EBCT являются от- носительно высокая стоимость и ограниченная до- ступность этой техники в отличие от применения МСКТ, являющейся более доступным методом. Разум- ной альтернативой этим методам, согласно рекомен- дациям KDIGO, у пациентов с ХБП III-VD стадии для выявления наличия или отсутствия сосудистой каль- цификации является использование рентгеногра- фии брюшной полости в боковой проекции, а для выявления наличия или отсутствия кальцификации клапанов - эхокардиографии [15]. По мнению рабо- чей группы European Renal Best Practice (ERBP), у па- циентов, начинающих диализ, оправданным являет- ся скрининг на наличие кальцификации методами боковой рентгенографии брюшной полости или эхокардиографии на предмет минимизации количе- ства или отсутствия вовсе приема кальцийсодержа- щих фосфатсвязывающих препаратов при наличии сосудистой кальцификации [16]. Важным участником поражения сосудов при МКН на фоне снижения функции почек является и вита- мин D - кальцитриол. Низкий уровень кальцитриола в общей популяции связан с повышенным риском сосудистой кальцификации. Роль последнего связана с воздействием на СГМК, которые обладают рецепто- рами к витамину D (VDR) и 1-a-гидроксилазой для 25-(ОН)-витамина D. Кальцитриол усиливает экс- прессию VDR, известного фактора клеточной проли- ферации и дифференциации на сосудистых гладко- мышечных клетках, а также индуцирует экспрессию локального ингибитора кальцификации - ОПН. Кальцитриол способен усиливать кальцификацию сосудов за счет повышения соотношения RANKL/OПГ [9]. Роль ПТГ в качестве причины медиальной кальци- фикации остается неопределенной. В исследовании G.Coen и соавт. на 197 гемодиализных пациентах бы- ло продемонстрировано, что при более высоком уровне интактного ПТГ (ИПТГ) кальцификация ко- ронарных артерий была выражена значительнее, а низкий уровень ИПТГ не ассоциировался с выражен- ностью коронарной кальцификации [2]. По данным других исследований, было установлено, что не толь- ко тяжелые формы ВГПТ, но и низкие уровни ПТГ ас- социированы с развитием кальцификации сосудов и мягких тканей [4, 9]. Важно как можно раньше диагностировать МКН, опираясь на лабораторную динамику показателей витамина D, ИПТГ, уровней кальция, фосфатов и FGF- 23. Аномалии лабораторных показателей могут воз- никать рано, протекая бессимптомно и приводя к тя- желым осложнениям. Исходя из этого, KDIGO реко- мендует наблюдать за уровнями кальция, фосфатов, паратгормона и щелочной фосфатазы, начиная с III стадии ХБП (1С), а у пациентов с ХБП III-VD ста- дии частоту наблюдений целесообразно основывать на выраженности отклонений и скорости прогрес- сирования ХБП и принимать решения в отношении лечебных стратегий, основываясь на динамике пока- зателей, а не на однократных измерениях (1С) [15]. Побудительным стимулом к сосудистой кальцифи- кации является высокая концентрация внеклеточно- го фосфата. Высокое содержание фосфора в сыво- ротке крови (>6,5 мг/дл) связано с увеличением рис- ка коронарной и внезапной смерти [8, 14]. Принимая во внимание эти данные, контроль сывороточного фосфата становится важной терапевтической зада- чей. Диетические ограничения фосфатов часто бы- вают недостаточным для поддержания сывороточ- ных концентраций фосфора в пределах целевого диапазона, а в условиях лечения диализом в связи с ограничением поступления белковой пищи может стать причиной белково-энергетической недоста- точности. В этом случае могут быть использованы фосфатсвязывающие препараты, уменьшающие ин- тестинальную абсорбцию фосфора. Потенциальные различия данной группы препаратов связаны с крат- ностью приема, индивидуальной переносимостью, кальциевой нагрузкой на организм и, конечно, це- ной. Назначение кальцийсодержащих фосфатсвязы- вающих препаратов ассоциировано с увеличением частоты гиперкальциемии и метастатической каль- цификацией, особенно на фоне сочетанной терапии с активными метаболитами витамина D. По данным проспективных исследований, даже применение стандартных доз фосфатбиндеров на основе кальция в отсутствие каких-либо эпизодов гиперкальциемии сопровождается увеличением индекса кальцифика- ции коронарных артерий [10]. Альтернативой являет- ся назначение не содержащих кальций фосфатсвя- зывающих препаратов - севеламера гидрохлорида, севеламера карбоната, лантана карбоната, гидрооки- си алюминия. В дополнение к снижению фосфатов, поступающих с пищей, первый из широко применяе- мых кальций не содержащих фосфатсвязывающих препаратов - севеламер - улучшал клинические ис- ходы в отношении прогрессирования кальцифика- ции еще и благодаря гиполипидемическому эффекту, являясь по своей природе сорбентом. В исследова- нии RIND (Renagel In New Dialysis) с вновь начавши- ми диализ пациентами применение севеламера по сравнению с кальцийсодержащими фосфатсвязы- вающими препаратами на 18-м месяце продемонстрировало замедление прогрессирования кальци- фикации [9, 17]. По данным проспективного рандо- мизированного исследования Treat-to-Goal (TTG) по сравнению севеламера с карбонатом кальция, были показаны более высокая частота гиперкальциемии у пациентов, получающих карбонат кальция, а также повышение индекса кальцификации коронарных ар- терий и аорты по сравнению с севеламером. Кроме того, у пациентов, получающих препараты кальция, отмечалось значимое снижение минеральной плот- ности грудных позвонков. Еще одно проспективное рандомизированное исследование Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) показало отсутствие раз- личий в рисках смерти пациентов старше 65 лет в группе кальцийсодержащего фосфатсвязывающего препарата по сравнению с севеламером [9, 10]. У пациентов на гемодиализе снижение кальцие- вой нагрузки также возможно путем поддержания концентрации кальция в диализате на уровне 1,25-1,5 ммоль/л. В некоторых случаях повышение эффективности диализной терапии (увеличение диализного времени/кратности сеансов) может способствовать устранению гиперфосфатемии. Другим терапевтическим подходом, связанным с профилактикой/замедлением кальцификации, яв- ляется контроль уровня ПТГ путем назначения ана- логов витамина D или комбинацией кальцимимети- ка и кальцитриола. Активация VDR имеет U-образ- ный характер влияния на кальцификацию: чрезмер- но высокие или низкие сывороточные уровни каль- цитриола усиливают кальцификацию, а оптималь- ные - снижают ее риск путем ингибирования про- дукции коллагена 1-го типа и промоутера гена Cbfa1 [9, 14, 18]. Препараты витамина D широко исполь- зуются для коррекции МКН и достаточно эффектив- ны в отношении снижения ПТГ, однако ограничение приема неселективных активаторов VDR связано с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, обуслов- ленных повышенным всасыванием последних в ки- шечнике, что ассоциировано с риском кальциноза сердечно-сосудистой системы. Исследования пока- зали, что эктопическая кальцификация была обнару- жена у 60% пациентов с ХБП на фоне лечения актив- ными метаболитами витамина D [7]. Из селективных активаторов VDR - парикальцитол - способен эф- фективно снижать уровень ПТГ и в экспериментах на крысах оказался в 10 раз менее активным, чем каль- цитриол, в адсорбции кальция из кишечника и моби- лизации кальция из кости [18] и не приводил к нарас- танию экспрессии Cbfa1/Runx2 и остеокальцина. По- ложительное действие на сердечно-сосудистую си- стему оказывают и плейотропные эффекты актива- ции VDR в основном за счет подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РА- АС), о чем свидетельствуют быстроразвивающаяся гипертрофия левого желудочка и активация РААС у мышей с выбитым геном VDR. Опубликованные в 2010 г. результаты исследования ADVANCE продемон- стрировали замедление прогрессирования сосуди- стой кальцификации при использовании цинакаль- цета в комбинации с низкими дозами витамина D. Кроме того, на фоне терапии цинакальцетом наблю- далась стойкая тенденция к уменьшению прогресси- рования сердечно-сосудистой кальцификации в со- четании со значительным снижением в сыворотке крови уровней ПТГ, кальция и фосфатов [10]. Перспективными являются исследования в отно- шении назначения тиосульфата натрия, вызывающе- го экспрессию цистатионин-С-лиазы и увеличение продукции сероводорода - H2S (гидрогенсульфида) гладкомышечными клетками сосудов. В ходе иссле- дований было установлено, что Н2S способствует уменьшению отложения кальция во внеклеточном матриксе и подавляет продукцию генов, участвую- щих в остеобластной трансформации СГМК. Было доказано, что сокращение локальной выработки H2S путем ингибирования цистатионин-С-лиазы приво- дит к усилению остеобластной трансформации и минерализации. Низкая активность данного фермен- та, а соответственно и снижение уровня H2S в плазме было обнаружено у пациентов с ХБП, получающих гемодиализ. Экспериментально было установлено, что H2S снижает кальцификацию сосудов, индуциро- ванную витамином D у крыс [19]. Таким образом, в настоящее время интерес в отно- шении осложнений ХБП сместился в сторону нару- шений минерального и костного обмена и связи МКН с развитием кардиоваскулярных осложнений и возможности воздействия на потенциально модифи- цируемые факторы риска данных осложнений. При- нимая во внимание данные проспективных исследо- ваний, свидетельствующих, что повышение уровня FGF-23 на момент начала диализа у больных с ХБП ассоциировано со смертностью и сосудистой каль- цификацией независимо от установленных факто- ров риска и уровня ИПТГ, фосфора в сыворотке [10], меры терапевтического воздействия, направленные на FGF-23, могли бы стать перспективной целью те- рапии и улучшить прогноз у пациентов с ХБП. В текущем году ожидается публикация новых реко- мендаций KDIGO, посвященных диагностике и веде- нию пациентов с нарушениями фосфорно-кальцие- вого обмена при ХБП. Работа выполнена в рамках Программы стратеги- ческого развития ФГБОУ ВПО Петрозаводский госу- дарственный университет, государственного задания Министерства образования и науки Российской Фе- дерации на 2013 г. (проект № 4.6221.2011).
×

About the authors

O. Yu Barysheva

Petrozavodsk state University

Email: olvar@karelia.ru

A. A Melentieva

Republican hospital n.a. V.A.Baranov

Email: aamelenteva@rambler.ru

L. M Kheyfetz

Petrozavodsk state University

Email: сarat@sampo.ru

A. T Balashov

Petrozavodsk state University

Email: balashov@psu.karelia.ru

References

  1. Смирнов A.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардио - ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология. 2005; 9 (3): 7-15.
  2. Go A.S, Chertow G.M, Fan D. Chronic kidney disease and the Risks of Death, cardiovascular events and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351 (13): 1296-305.
  3. Stenvinkel P. Chronic kidney disease: a public health priority and harbinger of premature cardiovascular disease. J Intern Med 2010; 268: 456-467.
  4. Efstratiadis G, Koskinas K, Pagourelias E. Coronary calcification in patients with end - stage renal disease: a novel endocrine disorder? Hormones 2007; 6 (3): 120-31.
  5. Tomasello S. Secondary hyperparathyreoidism and chronic kidney disease. Diabetes Spectrum 2008; 21 (1): 19-25.
  6. Томилина Н.А., Волгина Г.В., Бикбов Б.Т., Ким И.Г. Проблема сердечно - сосудистых заболеваний при хронической почечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2003; 5 (1): 53-9.
  7. Scarpioni R, Ricardi M, Melfa L. Dislipidemia in chronic kidney disease: are statins still indicated in reduction cardiovascular risk in patients on dialysis treatment? Cardiovasc Ther 2010; 28: 361-8.
  8. Волгина Г., Селезнев Д., Балкарова О. Внекостная кальцификация у пациентов с хронической болезнью почек. Врач. 2012; 7: 2-8.
  9. Земченков A.Ю., Герасимчук Р.П. Активаторы рецепторов витамина D и сосудистая кальцификация (обзор литературы). Нефрология и диализ. 2009; 11 (4): 276-89.
  10. Волгина Г. Гиперфосфатемия при хронической болезни почек: современная стратегия коррекции. Врач. 2012; 7: 19-23.
  11. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Mеtabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: 1-202.
  12. Шутов Е.В. Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек - обзор современных исследований. Лечащий врач. 2012; 8: 12-6.
  13. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология. 2011; 15 (4): 11-20.
  14. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С. Нарушения фосфорно - кальциевого обмена при хронической болезни почек III-V стадий. Клин. нефрология. 2011; 1: 58-68.
  15. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD- MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease - mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76: 1-130.
  16. Голдсмит Д., Кович А., Фуке Д. Комментарии European Renal Best Practice к рекомендациям KDIGO по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек (краткое изложение). Пер. А.Ю.Земченкова, Р.П.Герасимчука. Нефрология и диализ. 2011; 13 (1): 14-9.
  17. Земченков A.Ю., Герасимчук Р.П. Рекомендации по МКН-ХБП: преемственность, современное состояние и перспективы. Нефрология и диализ. 2011; 13 (1): 20-30.
  18. Шило В.Ю. Селективная активация VDR - новаторский подход к профилактике и лечению вторичного гиперпаратиреоза, кардио - и ренопротекции. Клин. нефрология. 2012; 2: 32-41.
  19. Zavaczki E, Jeney V, Agarwal A. Hydrogen sulfide inhibits the calcification and osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells. Kidney Int 2011; 80: 731-9.
  20. Bover J, Cozzolino M. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease and end - stage renal disease patients: new insights into vitamin D receptor activation. Kidney Int Suppl 2011; 1: 122-9.

Copyright (c) 2014 Barysheva O.Y., Melentieva A.A., Kheyfetz L.M., Balashov A.T.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies