The use of ranolazine in the treatment of coronary heart disease

Full Text

И шемическая болезнь сердца (ИБС) - крупней- шая проблема здравоохранения, ведущая при- чина смертности в нашей стране. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом и наиболее часто возникает у мужчин среднего и пожи- лого возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная стенокардия является одной из наиболее распростра- ненных форм ИБС. Рассчитано, что число лиц, стра- дающих стенокардией, составляет 30-40 тыс. на 1 млн населения. В США более 13 млн больных с ИБС, из них около 9 млн имеют стенокардию [1]. Основ- ные цели лечения стенокардии - облегчение боли и предотвращение прогрессирования заболевания пу- тем снижения сердечно-сосудистых осложнений. Наряду со снижением риска осложнений и увеличе- нием продолжительности жизни другой основной целью в лечении стабильной ИБС является уменьше- ние частоты и интенсивности приступов стенокар- дии с улучшением качества жизни (КЖ) пациента. Частота и интенсивность приступов стенокардии - важный фактор риска прогноза пациентов с ИБС. Чем реже возникает боль за грудиной, тем выше КЖ и лучше прогноз пациента с ИБС. Под КЖ, связанным со здоровьем (health related quality of life - HRQL), по- нимают интегральную характеристику физического, психологического, социального и эмоционального состояния пациента, оцениваемую исходя из его субъективного восприятия. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (1996 г.) КЖ - это «индивидуальное восприятие своей пози- ции в жизни в контексте с культурной средой и системой ценностей, в которой проживает индивид, в соотношении с его целями, ожиданиями, стандарта- ми и воззрениями». Улучшение КЖ является основной целью лечения пациентов с хроническими заболеваниями, к кото- рым относятся патологии сердечно-сосудистой си- стемы, в частности ИБС, а также болезни с однозначно плохим прогнозом. Эта цель не менее важна и дости- гается с помощью рационального применения меди- каментозных и инвазивных методов лечения ИБС. В большинстве случаев причиной стенокардии яв- ляется преходящая ишемия миокарда, в основе кото- рой имеется несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по поражен- ным атеросклерозом коронарным артериям. В по- следнее время, когда значительно увеличилось число больных с выполненным инвазивным вмешатель- ством, врачи все чаще сталкиваются с возобновлени- ем приступов стенокардии после коронарной ангио- пластики и аортокоронарного шунтирования. По разным оценкам, в течение 1-го года после проведен- ного вмешательства от 25 до 60% больных необходи- мо проводить антиангинальное лечение [1]. Хотя традиционная фармакотерапия средствами, сни- жающими потребность миокарда в кислороде, может несколько усилить антиишемический эффект, она способна увеличивать риск побочных реакций, а в некоторых случаях даже снижать антиангинальную активность. Поэтому изучение действия гемодина- мически нейтральных препаратов без влияния на ар- териальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) с новым механизмом антианги- нальной защиты представляет значительный инте- рес для практической кардиологии. Инновационный антиангинальный препарат рано- лазин (Ранекса®, Берлин-Хеми/А. Менарини) вызыва- ет селективную ингибицию позднего натриевого по- тока, снижает индуцированную ишемией перегрузку клетки натрием и кальцием, тем самым улучшая пер- фузию и функциональные возможности миокарда. Препарат показал свою эффективность в качестве мо- нотерапии и в комбинации с традиционными анти- ангинальными препаратами (нитраты, b-адренобло- каторы - b-АБ, антагонисты кальция и т.д.). Независимо от предполагаемых механизмов дей- ствия, на основании его способности улучшать толе- рантность к физической нагрузке (ТФН), увеличи- вать время до развития приступа стенокардии и сни- жать частоту приступов заболевания (в монотерапии или в комбинации с другим антиангинальными пре- паратами) ранолазин был зарегистрирован Food and Drug Administration (FDA), США, в 2006 г. для примене- ния у больных со стабильной стенокардией, с 2008 г. препарат зарегистрирован в Европе, в 2012 г. вклю- чен в Американские рекомендации, а в 2013 г. - в Ев- ропейские рекомендации по улучшению симптома- тики у пациентов с ИБС [2]. Применение ранолазина при стабильной стенокардии Влияние ранолазина (Ранекса®) на выраженность стенокардии и толерантность к нагрузке было изуче- но в нескольких клинических исследованиях у боль- ных со стабильной стенокардией. Главной целью лечения данного заболевания является улучшение КЖ пациентов путем снижения тяжести и/или часто- ты симптомов, а также функционального класса и прогноза. Ранолазин - новый уникальный антианги- нальный препарат, который применяется для лече- ния стабильной стенокардии. В отличие от стандарт- ных антиангинальных препаратов он не влияет на гемодинамические показатели сердца (АД, ЧСС), что открывает новый подход к лечению ИБС. В настоя- щее время считается, что препарат является селек- тивным ингибитором поздних натриевых каналов, уменьшает нарушения желудочковой реполяризации и сократимости, связанные с ишемией миокарда [3-6]. Предполагается также, что ранолазин модули- рует метаболизм ишемизированных миоцитов: вы- зывает переключение энергетического обмена в сердце от окисления свободных жирных кислот к окислению глюкозы благодаря ингибированию 3-ке- тоацетил-КоА-тиолазы (3-КАТ) с длинной цепью и прямому стимулированию пируватдегидрогеназы, что повышает утилизацию кислорода ишемизиро- ванным миокардом: на каждый моль потребляемого кислорода образуется большее количество адено- зинтрифосфорной кислоты. Кроме того, считается, что ранолазин - обрaтимый ингибитор NADH-де- гидрогеназы в митохондриях, приводящий к уве- личению эффективности метаболизма [4-7]. Сравнение немедленно высвобождающегося рано- лазина с плацебо у больных со стенокардией прове- ли С.Pepine и A.Wolf. В этом исследовании показано, что при приеме ранолазина продолжительность на- грузки, а также показатели времени нагрузки до по- явления стенокардии и до появления депрессии сег- мента ST на 1 мм достоверно увеличивались. Однако эффект был непостоянный, а доза - неадекватной для длительного приема [8]. В исследовании M.Rousseau проводилось сравни- тельное изучение ранолазина и атенолола у 158 больных со стабильной стенокардией. Пациенты были рандомизированы на группы, принимающие ранолазин немедленного высвобождения в дозе 400 мг 3 раза в сутки, атенолол 100 мг/сут или плаце- бо. Лечение в каждой группе продолжалось 1 нед. В конце каждого недельного периода лечения прово- дился нагрузочный тест. Отмечено, что терапия рано- лазином и атенололом вызывала статистически значимое улучшение переносимости нагрузки во всех группах лечения по сравнению с плацебо. Было пока- зано значительное увеличение продолжительности нагрузки и снижение вызванных нагрузкой приступов ишемии и стенокардии. Эффективность ранолазина и атенолола была эквивалентной. При приеме ранола- зина в отличие от атенолола не было отмечено сниже- ния АД, ЧСС и двойного произведения (ЧССmax × систолическое АД) при нагрузке. Вместе с тем разовая доза ранолазина 240 мг оказывала аддитивный эффект при добавлении препарата к терапии метопрололом (200 мг/сут), пропранололом (100 мг/сут) или дилтиа- земом (180 мг/сут). При этом не отмечено изменений максимальной величины двойного произведения. Ра- нолазин оказывает антиишемический эффект, приво- дя к увеличению переносимости физической нагруз- ки, не влияя при этом на ЧСС и АД [9]. В контролируемом исследовании по данным про- бы с физической нагрузкой на тредмиле назначение 312 больным со стабильной стенокардией ранолази- на в больших дозах (400 мг 2-3 раза в сутки) оказы- вало антиишемический эффект при высокой кон- центрации препарата в плазме крови (от 1576 нг/мл на пике концентрации до 602 нг/мл перед приемом следующей дозы). По-видимому, следует поддержи- вать более высокие концентрации ранолазина в кро- ви, чтобы обеспечить антиангинальный и антиише- мический эффект при физической активности боль- ного в период приема препарата 2-3 раза в сутки. Для этого в настоящее время проводится назначение лекарственной формы ранолазина пролонгирован- ного действия. Ранолазин является дополнительным препаратом к проводимой традиционной антианги- нальной терапии стабильной стенокардии, в том числе при «агрессивной» комбинированной терапии тяжелой стабильной стенокардии. Три рандомизиро- ванных исследования показали эффективность ра- нолазина у больных с ИБС, выражающуюся в уве- личении ТФН, снижении эпизодов стенокардии и потребления нитроглицерина [10-13]. MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) - это плацебо-контролируемое двой- ное слепое исследование по изучению влияния раз- ных доз ранолазина (500, 1000 и 1500 мг, каждый из режимов назначался 2 раза в сутки) на общую про- должительность нагрузки у 191 больного с приступа- ми стенокардии, ограничивающими физическую ак- тивность. Все дозы ранолазина хорошо переноси- лись и были эффективными в снижении частоты приступов заболевания и увеличении продолжитель- ности нагрузки (на 94, 103 и 116 с; р<0,005 по сравне- нию с плацебо), когда использовались в монотера- пии [12]. CARISA (Combination Assessment of Ranolizinein Stable Angina) - рандомизированное плацебо-конт- ролируемое исследование с тремя параллельными группами с использованием двойного слепого мето- да, в котором в качестве первичной цели сравнива- лось влияние ранолазина 750 или 1000 мг против плацебо на продолжительность нагрузки на тредми- ле у 823 больных с сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на применение атенолола, амлодипина или дилтиазема. В исследовании была показана способность ранолазина улучшать ТФН (продолжительность нагрузки увеличилась на 115,6 с от исходных в двух группах ранолазина против 91,7 с в группе плацебо; р=0,01), также увеличилось время до начала приступа стенокардии [11]. В исследовании ERICA (Antianginal Efficacy of Rano- lazine When Added to Treatment with Amlodipine - Ef- ficacy of Ranolazine in Chronic Angina) изучалась воз- можность уменьшить выраженность стенокардии при присоединении ранолазина к максимальной ре- комендуемой дозе амлодипина, на фоне которой со- хранялись приступы болей. В исследование были включены 565 больных с верифицированной ИБС по данным коронароангиографии, наличию перенесен- ного инфаркта миокарда (ИМ) или стрессиндуциро- ванной обратимой ишемии при перфузионном или ультразвуковом сканировании. Пациенты имели ста- бильную стенокардию (в течение по крайней мере 3 мес) с ангинозными приступами (не менее 3 эпизо- дов в неделю), несмотря на прием максимальной до- зы амлодипина (10 мг/сут). Все другие антиангиналь- ные препараты, кроме нитратов длительного дей- ствия и сублингвального нитроглицерина, были за- прещены не менее чем за 4 нед до исследования до исследования. Кроме того, дозы пролонгированных нитратов должны были оставаться стабильными в течение 2 нед перед исследованием. Исключались больные с сердечной недостаточностью IV функцио- нального класса по NYHA (New York Heart Associa- tion), острым коронарным синдромом (ОКС) в тече- ние предшествующих 2 мес, миокардитом, перикар- дитом, кардиомиопатией, неконтролируемой арте- риальной гипертензией, желудочковой тахикардией типа «пируэт» или удлинением QT>500 мс, а также с тяжелой сопутствующей патологией. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 на двойной слепой прием ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в тече- ние 1 нед с увеличением до 1000 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед либо соответствующего плацебо. Оценка осуществлялась через 2 и 6 нед примене- ния полной дозы препарата. Для оценки антианги- нальной эффективности служили частота приступов стенокардии в течение 6 нед по дневникам участни- ков исследования, среднее еженедельное количество доз нитроглицерина и изменение суммы баллов по Сиэтлскому опроснику для больных со стенокардией (Seattle Angina Questionnaire - SAQ). Исходные клинико-демографические характери- стики между группами ранолазина (n=281) и плаце- бо (n=283) были сопоставимы. Средний возраст участников составил около 60 лет, ≈73% из них были мужчины, у 80% в анамнезе отмечен перенесенный ИМ, 90% имели артериальную гипертензию и 19% - сахарный диабет (СД). Среднее число приступов сте- нокардии составляло 5,63±0,18 в неделю (медиана - 4,5), число доз нитроглицерина - 4,72±0,21 в неделю. Пролонгированные нитраты принимали 45% участ- ников. За время исследования частота эпизодов стенокар- дии в большей степени снизилась в группе ранолази- на (2,88±0,19 в неделю против 3,31±0,22 в контроле; р=0,028), так же как и среднее число таблеток нитро- глицерина (2,03±0,20 против 2,68±0,22 соответствен- но; р=0,014). Улучшение в частоте приступов стено- кардии в большей степени отмечено в группе ранолазина и по опроснику SAQ: 22,5±19,0 против 18,5±18,8 в контроле (р=0,008). Прием препарата не оказал существенного влия- ния на ЧСС и АД, не отмечено клинически значимых лабораторных и физикальных изменений. Прием ра- нолазина переносился хорошо: наиболее частыми побочными реакциями были запор (8,9% против 1,8% в контроле) и периферические отеки (5,7% против 2,8% в контроле). Не зафиксировано ни одного слу- чая тахикардии типа «пируэт» [13]. Применение ранолазина у больных с ОКС без подъема сегмента ST В исследовании MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Effici- ency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Eleva- tion Acute Coronary Syndromes - Thrombolysis in Myo- cardial Infarction) оценивали эффективность и без- опасность ранолазина у 6560 пациентов из 440 цент- ров 17 стран с ОКС без подъема сегмента ST (неста- бильная стенокардия или ИМ без подъема сегмента ST), у которых перед госпитализацией имелась ста- бильная стенокардия. Больные рандомизированы в соотношении 1:1 на внутривенное введение препа- рата с последующим приемом ранолазина замедлен- ного высвобождения (1000 мг 2 раза в сутки; n=1789) либо плацебо (n=1776) внутрь в дополнение к стан- дартной терапии (ацетилсалициловая кислота 95%, b-АБ 89%, статины 78%). Медиана наблюдения соста- вила 348 сут. Частота регистрации первичной конеч- ной точки исследования (включавшей комбинацию смерти от сердечно-сосудистой причины, ИМ и ре- цидива ишемии миокарда) была практически одина- ковой в группах ранолазина и плацебо (21,8 и 23,5%; отношение рисков - ОР - 0,92) [14-17]. Тем не менее риск рецидивирующей ишемии миокарда был досто- верно ниже на фоне приема ранолазина (13,9% про- тив 16,1%; ОР 0,87; р=0,03). Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ существенно не различался в двух группах (ОР 0,9). Анализ дополнительных конечных точек подтвердил антиангинальную эффективность ранолазина. Так, на фоне приема препарата на 23% ниже был риск ухудшения симптомов стенокардии и на 19% меньше вероятность назначения дополни- тельного лекарственного средства. Профиль без- опасности ранолазина и плацебо была сопостави- мой, единственным исключением явилось некоторое увеличение частоты синкопе в группе ранолазина и регистрируемых при холтеровском мониторирова- нии электрокардиографии (ЭКГ) клинически значи- мых аритмий в группе плацебо (83,1% против 73,7% у принимавших ранолазин; ОР 0,89; p<0,001). На осно- вании проведенного анализа следует сделать вывод, что ранолазин оказывает значительный антианги- нальный эффект, достоверно снижая частоту реци- дивирующей ишемии миокарда. Терапия препаратом показала высокий профиль безопасности без уве- личения риска общей смертности, частоты внезап- ной смерти и документированной симптомной аритмии. На основании полученных доказательств было определено, что ранолазин является эффектив- ным антиангинальным и антиишемическим сред- ством, которое, однако, не оказывает влияния на смертность от сердечно-сосудистых причин и риск развития ИМ и поэтому не может быть использовано для вторичной сердечно-сосудистой профилактики, а также для профилактики рецидивов стенокардии у бессимптомных больных, перенесших ОКС. Применение ранолазина (Ранекса®) в целом пере- носилось хорошо. В группе препарата не отмечено увеличения общей смертности (ОР 0,99; р=0,91), ча- стоты внезапной смерти и документированных симптоматических аритмий. Удлинение интервала QT во время инфузии, потребовавшее снижения до- зы, зарегистрировано у 31 (0,9%) пациента против 10 (0,3%) случаев в контроле. Во время приема внутрь доза ранолазина была снижена у 10% участников против 5% в контроле (р<0,001). Тем не менее к концу исследования 83% больных в группе вмешательства получали ранолазин в дозе 1000 мг, 6% - 750 мг, 7% - 500 мг и 2% - 375 мг 2 раза в сутки. Чаще, чем в контроле, при приеме ранолазина отмечались голово- кружение (13% против 7%), тошнота (9% против 6%), запоры (9% против 3%) и синкопе (3,3% против 2,3%; р=0,01). Зафиксировано 2 случая желудочковой тахи- кардии типа «пируэт» (по одному в каждой группе). Влияние ранолазина на КЖ больных со стенокардией Улучшение КЖ больных с ИБС может быть достиг- нуто при условии уменьшения приступов стенокар- дии и увеличения ТФН. Европейские рекомендации 2013 г. указывают на целесообразность применения препаратов, влияющих на симптоматику. Так, реко- мендуется применение короткодействующих нитра- тов для купирования приступов стенокардии (IB). Для контроля ЧСС и симптоматики препаратами 1-й линии выступают b-АБ и блокаторы кальциевых ка- налов (IA). К ним могут быть присоединены препара- ты 2-й линии, к которым относят длительно дей- ствующие нитраты, ивабрадин, никорандил или ра- нолазин (IIaB). В качестве препаратов 2-й линии можно рассматривать триметазидин (IIbB). Важным дополнением в Рекомендациях служит утверждение о том, что у пациентов с коморбидными состояния- ми и непереносимостью препаратов 1-й линии воз- можно назначение сразу препаратов 2-й линии (IC). Несмотря на большие достижения медикаментоз- ных и инвазивных технологий, у значительной части больных с ИБС сохраняется стенокардия, которая за- метно ухудшает их КЖ. В исследованиях с ранолази- ном изучались разные индикаторы состояния здо- ровья и КЖ: SAQ, шкалы одышки Rose, форма SF-12 и др. [13-17]. В исследовании ERICA улучшение КЖ пациентов, получающих ранолазин, в сравнении с группой контроля выражалось в уменьшении частоты присту- пов стенокардии [13]. По данным опросника SAQ: 22,5±19,0 против 18,5±18,8 в контроле (р=0,008). При анализе подгрупп статистически значимый эффект ранолазина в большей степени был выражен у паци- ентов с исходной частотой приступов более 4,5 в не- делю, нежели у больных с числом приступов 4,5 в не- делю и менее - по количеству эпизодов стенокардии (р=0,029), числу таблеток нитроглицерина (р<0,001) и по опроснику SAQ (р<0,001). В частности, при дополнительном анализе резуль- татов исследования MERLIN-TIMI 36 было показано, что наибольшие преимущества при назначении ра- нолазина, отмеченные у пациентов со стенокардией, заключались в улучшении качества жизни и в основ- ном были связаны с уменьшением числа приступов заболевания [1]. Результаты исследований MARISA, CARISA проде- монстрировали, что ранолазин оказывает дополни- тельный антиангинальный и противоишемический эффект у пациентов с тяжелой стенокардией, симп- томы которой сохраняются, несмотря на лечение стандартными дозами b-АБ и антагонистов кальция. В группе пациентов, принимавших ранолазин, уве- личиваются продолжительность физической нагруз- ки, время нагрузки до появления стенокардии и де- прессии сегмента ST, уменьшается потребление нит- роглицерина. Ранолазин статистически значимо уменьшал частоту приступов стенокардии по сравне- нию с плацебо. Исследователи пришли к выводу, что антиангинальный и антиишемический эффект рано- лазина не зависит от изменений АД, ЧСС и исходной антиангинальной терапии и сохраняется в течение 12 нед. Таким образом, приведенные исследования демон- стрируют хороший антиангинальный эффект рано- лазина и его благотворное влияние на КЖ пациентов с ИБС [11, 12]. Оценка антиаритмического эффекта ранолазина Ранолазин (Ранекса®) ингибирует позднюю фазу натриевого потока внутри клетки во время реполя- ризации, что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузку кардиомици- тов кальцием. Известно, что перегрузка клетки нат- рием приводит как к механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности. В исследовании MERLIN-TIMI 36 оценивалась антиаритмическая эф- фективность ранолазина. Холтеровское монитори- рование ЭКГ было выполнено в течение 1-х 7 сут у больных с ОКС без подъема сегмента ST после рандо- мизации в группах ранолазина или плацебо. Терапия ранолазином привела к достоверному снижению ча- стоты аритмий. В частности, у меньшего числа боль- ных регистрировались эпизоды желудочковой тахи- кардии более 8 комплексов (5,3% против 8,3% в конт- роле; р<0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р<0,001), отмечена тенденция к снижению частоты пароксизмов фиб- рилляции предсердий (1,7% против 2,4%; р=0,08). Бо- лее того, в группе ранолазина реже, чем в контроле, встречались паузы продолжительностью более 3 с (3,1% против 4,3%; р=0,01). В работе не отмечено межгрупповых различий в частоте развития поли- морфной желудочковой тахикардии, а также в часто- те внезапной смерти [17]. Оценка влияния ранолазина на эндотелиальную функцию В исследовании S.Deshmukh и соавт. [18] у 27 боль- ных со стабильной стенокардией лечение ранолази- ном (1000 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед) значи- тельно увеличивало эндотелиальную вазодилатацию при пробе с реактивной гиперемией на плечевой ар- терии по сравнению с плацебо. Отмечено снижение уровня маркеров воспаления (высокочувствительно- го С-реактивного белка, симметричного диметилар- гинина), однако механизм этих эффектов неясен. Оценка влияния ранолазина на углеводный обмен Ранолазин снижает уровень гликозилированного гемоглобина у пациентов, страдающих СД типа 2. Среди пациентов с ИБС высокого риска ранолазин улучшает контроль гликемии у больных СД и снижа- ет риск развития гипергликемии у лиц с риском раз- вития СД. При этом ранолазин продемонстрировал эффективное антиангиальное действие у больных СД, что делает его перспективным антиишемическим препаратом при сочетании стабильной стенокардии и нарушенного метаболизма глюкозы [19]. Механизм влияния ранолазина на обмен глюкозы, вероятно, обусловлен повышением секреции инсулина за счет воздействия на ионные каналы b-клеток поджелудоч- ной железы. Профиль безопасности В целом ранолазин (Ранекса®) продемонстрировал хорошую переносимость у больных со стабильной стенокардией и ОКС. Наиболее частыми нежелатель- ными эффектами ранолазина, отмеченными во всех исследованиях, особенно на высоких дозах, были за- пор, головокружение, тошнота, головная боль, асте- ния и периферические отеки [11-14, 17]. В исследованиях MARISA и CARISA было показано, что ранолазин увеличивает продолжительность кор- ригированного интервала QT, но не имеет влияния на дисперсию QT и развитие желудочковой тахикар- дии типа «пируэт» [11, 12]. Более крупное исследова- ние MERLIN-TIMI 36 у больных с ОКС подтвердило высокий профиль безопасности ранолазина в по- пуляции с высоким риском ишемических событий и не показало увеличения частоты развития жизне- опасных аритмий. Синкопы и постуральная гипото- ния встречались у принимающих высокие дозы пре- парата (2000 мг/сут). Однако при холтеровском мо- ниторировании в первые 7 дней лечения в исследо- вании MERLIN-TIMI 36 не было выявлено увеличения частоты ни тахиаритмий, ни брадиаритмий в группе ранолазина [15, 16]. Нежелательные эффекты в боль- шинстве случаев могут быть предотвращены при титрации ранолазина от небольших доз до макси- мальных с оценкой эффективности и переносимо- сти. Побочные эффекты Ранолазин быстро метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P-450 (CYP3A4 и CYP2D6), а также P-субстрата глюкопротеина. Систе- ма цитохрома Р-450 участвует в окислении много- численных соединений, в том числе и лекарств. Сле- дует также учитывать вероятность развития потенци- ально значимого лекарственного взаимодействия, особенно с кетоконазолом и другими препаратами, которые метаболизируются с участием потенциаль- ного ингибитора CYP3A, что может повышать кон- центрацию ранолазина в крови в 3 раза и более. К средним ингибиторам CYP3A относятся дилтиазем, верапамил, эритромицин, грейпфрутовый сок и др. При комбинированном применении ранолазин мо- жет увеличить концентрацию в плазме крови симва- статина и дигоксина [10, 17]. Имеется определенный риск при одновременном приеме ранолазина и препаратов, удлиняющих ин- тервал QT. Поэтому необходимо соблюдать осторож- ность, контролировать ЭКГ, учитывая возможные фармакологические взаимодействия ранолазина с указанными препаратами. Ранолазин ингибирует поздние потенциалы натриевых каналов и увеличи- вает QTc. В исследовании САRISA среднее увеличение интервала QTc составляло 6,1 мс при приеме дозы 750 мг/сут и 9,2 мс - при приеме 1000 мг/сут [11]. Подобное увеличение QTc наблюдалось и в иссле- довании MARISA: при приеме 500 мг/сут - на 6 мс, 1000 мг/сут - на 7 мс и 1500 мг/сут - на 11 мс. Удли- нение интервала QTc повышает возможность индук- ции пароксизмальной желудочковой тахикардии ти- па «пируэт» (torsades de pointes) и фибрилляции же- лудочков [12]. В исследовании MERLIN-TIMI 36 у больных с ОКС ранолазин не показал увеличения риска возникнове- ния аритмии и внезапной смерти [14, 17]. В контролируемых исследованиях по лечению сте- нокардии ранолазином в рекомендованных дозах около 6% пациентов прекратили лечение из-за по- бочных эффектов (по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо). Наиболее частыми побочными эф- фектами, которые приводили к прекращению лече- ния ранолазином (по сравнению с приемом плаце- бо), были головокружение (6,2%), головная боль (5,5%), запор (4,5%), тошнота (4,4%). Показания и противопоказания к назначению ранолазина Показанием для назначения ранолазина является стабильная стенокардия. Препарат противопоказан при почечной недостаточности (клиренс креатини- на менее 30 мл/мин), печеночной недостаточности, одновременном применении с ингибиторами изо- фермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол и др.), антиаритмическими препаратами Iа класса (дофети- лид), III класса (соталол, амиодарон). Режим дозирования Рекомендованная начальная доза препарата рано- лазин составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 нед при необходимости доза может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. При появлении побочных эф- фектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата долж- но быть прекращено. Прием пищи не влияет на био- доступность препарата, поэтому его можно прини- мать вне зависимости от приемов пищи. Заключение Лечение больных с ИБС остается сложной задачей, требующей интегрального подхода, знаний и лично- го опыта врача. Безусловно, улучшение прогноза па- циентов с ИБС остается приоритетным направлени- ем. В погоне за увеличением продолжительности жизни нельзя забывать о ее качестве. Ранолазин (Ранекса®) - новый препарат для лечения стабильной стенокардии, являясь ингибитором позднего натрие- вого тока, предотвращает перегрузку кардиомиоцитов ионами натрия, тем самым блокирует обратный нат- риево-кальциевый обмен и, соответственно, накопле- ние ионов кальция в клетке. Это способствует улучше- нию механической и электрической функции мио- карда путем усиления диастолического расслабления и коронарного кровотока без влияния на параметры гемодинамики и независимо от них. Благодаря такому механизму действия препарат разрывает порочный круг ишемии, восстанавливая баланс между доставкой и потреблением кислорода миокардом. Высокая эффективность и высокий профиль без- опасности ранолазина были изучены в крупных мно- гоцентровых клинических исследованиях (MARISA, CARISA, ERICA, MERLIN-TIMI 36), в которых приняли участие более 8 тыс. пациентов. Ранолазин оказывает эффективное антиангинальное действие, достовер- но снижает частоту приступов стенокардии и повы- шает ТФН, улучшает КЖ больных со стабильной сте- нокардией. Препарат включен в Европейские и Аме- риканские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии.

About the authors

V. S Zadionchenko

Outpatient therapy department, Evdokimov Medical University

G. G Shehyan

Outpatient therapy department, Evdokimov Medical University

A. A Yalymov

Outpatient therapy department, Evdokimov Medical University

S. I Varentsov

City Clinical Hospital №24, Department of Health in Moscow

References

Supplementary files