The use of ranolazine in the treatment of coronary heart disease



Cite item

Full Text

Abstract

The paper presents the study of a new anti-anginal drug - sodium channel inhibitor ranolazine. Considered antianginal, anti-ischemic effect of the drug. Described reduction in angina attacks, increased exercise tolerance and quality of life of patients with stable angina during treatment with ranolazine. Discusses indications, contraindications, side effects, as well as the major clinical trials of the drug ranolazine in patients with coronary heart disease.

Full Text

И шемическая болезнь сердца (ИБС) - крупней- шая проблема здравоохранения, ведущая при- чина смертности в нашей стране. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом и наиболее часто возникает у мужчин среднего и пожи- лого возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная стенокардия является одной из наиболее распростра- ненных форм ИБС. Рассчитано, что число лиц, стра- дающих стенокардией, составляет 30-40 тыс. на 1 млн населения. В США более 13 млн больных с ИБС, из них около 9 млн имеют стенокардию [1]. Основ- ные цели лечения стенокардии - облегчение боли и предотвращение прогрессирования заболевания пу- тем снижения сердечно-сосудистых осложнений. Наряду со снижением риска осложнений и увеличе- нием продолжительности жизни другой основной целью в лечении стабильной ИБС является уменьше- ние частоты и интенсивности приступов стенокар- дии с улучшением качества жизни (КЖ) пациента. Частота и интенсивность приступов стенокардии - важный фактор риска прогноза пациентов с ИБС. Чем реже возникает боль за грудиной, тем выше КЖ и лучше прогноз пациента с ИБС. Под КЖ, связанным со здоровьем (health related quality of life - HRQL), по- нимают интегральную характеристику физического, психологического, социального и эмоционального состояния пациента, оцениваемую исходя из его субъективного восприятия. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (1996 г.) КЖ - это «индивидуальное восприятие своей пози- ции в жизни в контексте с культурной средой и системой ценностей, в которой проживает индивид, в соотношении с его целями, ожиданиями, стандарта- ми и воззрениями». Улучшение КЖ является основной целью лечения пациентов с хроническими заболеваниями, к кото- рым относятся патологии сердечно-сосудистой си- стемы, в частности ИБС, а также болезни с однозначно плохим прогнозом. Эта цель не менее важна и дости- гается с помощью рационального применения меди- каментозных и инвазивных методов лечения ИБС. В большинстве случаев причиной стенокардии яв- ляется преходящая ишемия миокарда, в основе кото- рой имеется несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по поражен- ным атеросклерозом коронарным артериям. В по- следнее время, когда значительно увеличилось число больных с выполненным инвазивным вмешатель- ством, врачи все чаще сталкиваются с возобновлени- ем приступов стенокардии после коронарной ангио- пластики и аортокоронарного шунтирования. По разным оценкам, в течение 1-го года после проведен- ного вмешательства от 25 до 60% больных необходи- мо проводить антиангинальное лечение [1]. Хотя традиционная фармакотерапия средствами, сни- жающими потребность миокарда в кислороде, может несколько усилить антиишемический эффект, она способна увеличивать риск побочных реакций, а в некоторых случаях даже снижать антиангинальную активность. Поэтому изучение действия гемодина- мически нейтральных препаратов без влияния на ар- териальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) с новым механизмом антианги- нальной защиты представляет значительный инте- рес для практической кардиологии. Инновационный антиангинальный препарат рано- лазин (Ранекса®, Берлин-Хеми/А. Менарини) вызыва- ет селективную ингибицию позднего натриевого по- тока, снижает индуцированную ишемией перегрузку клетки натрием и кальцием, тем самым улучшая пер- фузию и функциональные возможности миокарда. Препарат показал свою эффективность в качестве мо- нотерапии и в комбинации с традиционными анти- ангинальными препаратами (нитраты, b-адренобло- каторы - b-АБ, антагонисты кальция и т.д.). Независимо от предполагаемых механизмов дей- ствия, на основании его способности улучшать толе- рантность к физической нагрузке (ТФН), увеличи- вать время до развития приступа стенокардии и сни- жать частоту приступов заболевания (в монотерапии или в комбинации с другим антиангинальными пре- паратами) ранолазин был зарегистрирован Food and Drug Administration (FDA), США, в 2006 г. для примене- ния у больных со стабильной стенокардией, с 2008 г. препарат зарегистрирован в Европе, в 2012 г. вклю- чен в Американские рекомендации, а в 2013 г. - в Ев- ропейские рекомендации по улучшению симптома- тики у пациентов с ИБС [2]. Применение ранолазина при стабильной стенокардии Влияние ранолазина (Ранекса®) на выраженность стенокардии и толерантность к нагрузке было изуче- но в нескольких клинических исследованиях у боль- ных со стабильной стенокардией. Главной целью лечения данного заболевания является улучшение КЖ пациентов путем снижения тяжести и/или часто- ты симптомов, а также функционального класса и прогноза. Ранолазин - новый уникальный антианги- нальный препарат, который применяется для лече- ния стабильной стенокардии. В отличие от стандарт- ных антиангинальных препаратов он не влияет на гемодинамические показатели сердца (АД, ЧСС), что открывает новый подход к лечению ИБС. В настоя- щее время считается, что препарат является селек- тивным ингибитором поздних натриевых каналов, уменьшает нарушения желудочковой реполяризации и сократимости, связанные с ишемией миокарда [3-6]. Предполагается также, что ранолазин модули- рует метаболизм ишемизированных миоцитов: вы- зывает переключение энергетического обмена в сердце от окисления свободных жирных кислот к окислению глюкозы благодаря ингибированию 3-ке- тоацетил-КоА-тиолазы (3-КАТ) с длинной цепью и прямому стимулированию пируватдегидрогеназы, что повышает утилизацию кислорода ишемизиро- ванным миокардом: на каждый моль потребляемого кислорода образуется большее количество адено- зинтрифосфорной кислоты. Кроме того, считается, что ранолазин - обрaтимый ингибитор NADH-де- гидрогеназы в митохондриях, приводящий к уве- личению эффективности метаболизма [4-7]. Сравнение немедленно высвобождающегося рано- лазина с плацебо у больных со стенокардией прове- ли С.Pepine и A.Wolf. В этом исследовании показано, что при приеме ранолазина продолжительность на- грузки, а также показатели времени нагрузки до по- явления стенокардии и до появления депрессии сег- мента ST на 1 мм достоверно увеличивались. Однако эффект был непостоянный, а доза - неадекватной для длительного приема [8]. В исследовании M.Rousseau проводилось сравни- тельное изучение ранолазина и атенолола у 158 больных со стабильной стенокардией. Пациенты были рандомизированы на группы, принимающие ранолазин немедленного высвобождения в дозе 400 мг 3 раза в сутки, атенолол 100 мг/сут или плаце- бо. Лечение в каждой группе продолжалось 1 нед. В конце каждого недельного периода лечения прово- дился нагрузочный тест. Отмечено, что терапия рано- лазином и атенололом вызывала статистически значимое улучшение переносимости нагрузки во всех группах лечения по сравнению с плацебо. Было пока- зано значительное увеличение продолжительности нагрузки и снижение вызванных нагрузкой приступов ишемии и стенокардии. Эффективность ранолазина и атенолола была эквивалентной. При приеме ранола- зина в отличие от атенолола не было отмечено сниже- ния АД, ЧСС и двойного произведения (ЧССmax × систолическое АД) при нагрузке. Вместе с тем разовая доза ранолазина 240 мг оказывала аддитивный эффект при добавлении препарата к терапии метопрололом (200 мг/сут), пропранололом (100 мг/сут) или дилтиа- земом (180 мг/сут). При этом не отмечено изменений максимальной величины двойного произведения. Ра- нолазин оказывает антиишемический эффект, приво- дя к увеличению переносимости физической нагруз- ки, не влияя при этом на ЧСС и АД [9]. В контролируемом исследовании по данным про- бы с физической нагрузкой на тредмиле назначение 312 больным со стабильной стенокардией ранолази- на в больших дозах (400 мг 2-3 раза в сутки) оказы- вало антиишемический эффект при высокой кон- центрации препарата в плазме крови (от 1576 нг/мл на пике концентрации до 602 нг/мл перед приемом следующей дозы). По-видимому, следует поддержи- вать более высокие концентрации ранолазина в кро- ви, чтобы обеспечить антиангинальный и антиише- мический эффект при физической активности боль- ного в период приема препарата 2-3 раза в сутки. Для этого в настоящее время проводится назначение лекарственной формы ранолазина пролонгирован- ного действия. Ранолазин является дополнительным препаратом к проводимой традиционной антианги- нальной терапии стабильной стенокардии, в том числе при «агрессивной» комбинированной терапии тяжелой стабильной стенокардии. Три рандомизиро- ванных исследования показали эффективность ра- нолазина у больных с ИБС, выражающуюся в уве- личении ТФН, снижении эпизодов стенокардии и потребления нитроглицерина [10-13]. MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) - это плацебо-контролируемое двой- ное слепое исследование по изучению влияния раз- ных доз ранолазина (500, 1000 и 1500 мг, каждый из режимов назначался 2 раза в сутки) на общую про- должительность нагрузки у 191 больного с приступа- ми стенокардии, ограничивающими физическую ак- тивность. Все дозы ранолазина хорошо переноси- лись и были эффективными в снижении частоты приступов заболевания и увеличении продолжитель- ности нагрузки (на 94, 103 и 116 с; р<0,005 по сравне- нию с плацебо), когда использовались в монотера- пии [12]. CARISA (Combination Assessment of Ranolizinein Stable Angina) - рандомизированное плацебо-конт- ролируемое исследование с тремя параллельными группами с использованием двойного слепого мето- да, в котором в качестве первичной цели сравнива- лось влияние ранолазина 750 или 1000 мг против плацебо на продолжительность нагрузки на тредми- ле у 823 больных с сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на применение атенолола, амлодипина или дилтиазема. В исследовании была показана способность ранолазина улучшать ТФН (продолжительность нагрузки увеличилась на 115,6 с от исходных в двух группах ранолазина против 91,7 с в группе плацебо; р=0,01), также увеличилось время до начала приступа стенокардии [11]. В исследовании ERICA (Antianginal Efficacy of Rano- lazine When Added to Treatment with Amlodipine - Ef- ficacy of Ranolazine in Chronic Angina) изучалась воз- можность уменьшить выраженность стенокардии при присоединении ранолазина к максимальной ре- комендуемой дозе амлодипина, на фоне которой со- хранялись приступы болей. В исследование были включены 565 больных с верифицированной ИБС по данным коронароангиографии, наличию перенесен- ного инфаркта миокарда (ИМ) или стрессиндуциро- ванной обратимой ишемии при перфузионном или ультразвуковом сканировании. Пациенты имели ста- бильную стенокардию (в течение по крайней мере 3 мес) с ангинозными приступами (не менее 3 эпизо- дов в неделю), несмотря на прием максимальной до- зы амлодипина (10 мг/сут). Все другие антиангиналь- ные препараты, кроме нитратов длительного дей- ствия и сублингвального нитроглицерина, были за- прещены не менее чем за 4 нед до исследования до исследования. Кроме того, дозы пролонгированных нитратов должны были оставаться стабильными в течение 2 нед перед исследованием. Исключались больные с сердечной недостаточностью IV функцио- нального класса по NYHA (New York Heart Associa- tion), острым коронарным синдромом (ОКС) в тече- ние предшествующих 2 мес, миокардитом, перикар- дитом, кардиомиопатией, неконтролируемой арте- риальной гипертензией, желудочковой тахикардией типа «пируэт» или удлинением QT>500 мс, а также с тяжелой сопутствующей патологией. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 на двойной слепой прием ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в тече- ние 1 нед с увеличением до 1000 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед либо соответствующего плацебо. Оценка осуществлялась через 2 и 6 нед примене- ния полной дозы препарата. Для оценки антианги- нальной эффективности служили частота приступов стенокардии в течение 6 нед по дневникам участни- ков исследования, среднее еженедельное количество доз нитроглицерина и изменение суммы баллов по Сиэтлскому опроснику для больных со стенокардией (Seattle Angina Questionnaire - SAQ). Исходные клинико-демографические характери- стики между группами ранолазина (n=281) и плаце- бо (n=283) были сопоставимы. Средний возраст участников составил около 60 лет, ≈73% из них были мужчины, у 80% в анамнезе отмечен перенесенный ИМ, 90% имели артериальную гипертензию и 19% - сахарный диабет (СД). Среднее число приступов сте- нокардии составляло 5,63±0,18 в неделю (медиана - 4,5), число доз нитроглицерина - 4,72±0,21 в неделю. Пролонгированные нитраты принимали 45% участ- ников. За время исследования частота эпизодов стенокар- дии в большей степени снизилась в группе ранолази- на (2,88±0,19 в неделю против 3,31±0,22 в контроле; р=0,028), так же как и среднее число таблеток нитро- глицерина (2,03±0,20 против 2,68±0,22 соответствен- но; р=0,014). Улучшение в частоте приступов стено- кардии в большей степени отмечено в группе ранолазина и по опроснику SAQ: 22,5±19,0 против 18,5±18,8 в контроле (р=0,008). Прием препарата не оказал существенного влия- ния на ЧСС и АД, не отмечено клинически значимых лабораторных и физикальных изменений. Прием ра- нолазина переносился хорошо: наиболее частыми побочными реакциями были запор (8,9% против 1,8% в контроле) и периферические отеки (5,7% против 2,8% в контроле). Не зафиксировано ни одного слу- чая тахикардии типа «пируэт» [13]. Применение ранолазина у больных с ОКС без подъема сегмента ST В исследовании MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Effici- ency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Eleva- tion Acute Coronary Syndromes - Thrombolysis in Myo- cardial Infarction) оценивали эффективность и без- опасность ранолазина у 6560 пациентов из 440 цент- ров 17 стран с ОКС без подъема сегмента ST (неста- бильная стенокардия или ИМ без подъема сегмента ST), у которых перед госпитализацией имелась ста- бильная стенокардия. Больные рандомизированы в соотношении 1:1 на внутривенное введение препа- рата с последующим приемом ранолазина замедлен- ного высвобождения (1000 мг 2 раза в сутки; n=1789) либо плацебо (n=1776) внутрь в дополнение к стан- дартной терапии (ацетилсалициловая кислота 95%, b-АБ 89%, статины 78%). Медиана наблюдения соста- вила 348 сут. Частота регистрации первичной конеч- ной точки исследования (включавшей комбинацию смерти от сердечно-сосудистой причины, ИМ и ре- цидива ишемии миокарда) была практически одина- ковой в группах ранолазина и плацебо (21,8 и 23,5%; отношение рисков - ОР - 0,92) [14-17]. Тем не менее риск рецидивирующей ишемии миокарда был досто- верно ниже на фоне приема ранолазина (13,9% про- тив 16,1%; ОР 0,87; р=0,03). Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ существенно не различался в двух группах (ОР 0,9). Анализ дополнительных конечных точек подтвердил антиангинальную эффективность ранолазина. Так, на фоне приема препарата на 23% ниже был риск ухудшения симптомов стенокардии и на 19% меньше вероятность назначения дополни- тельного лекарственного средства. Профиль без- опасности ранолазина и плацебо была сопостави- мой, единственным исключением явилось некоторое увеличение частоты синкопе в группе ранолазина и регистрируемых при холтеровском мониторирова- нии электрокардиографии (ЭКГ) клинически значи- мых аритмий в группе плацебо (83,1% против 73,7% у принимавших ранолазин; ОР 0,89; p<0,001). На осно- вании проведенного анализа следует сделать вывод, что ранолазин оказывает значительный антианги- нальный эффект, достоверно снижая частоту реци- дивирующей ишемии миокарда. Терапия препаратом показала высокий профиль безопасности без уве- личения риска общей смертности, частоты внезап- ной смерти и документированной симптомной аритмии. На основании полученных доказательств было определено, что ранолазин является эффектив- ным антиангинальным и антиишемическим сред- ством, которое, однако, не оказывает влияния на смертность от сердечно-сосудистых причин и риск развития ИМ и поэтому не может быть использовано для вторичной сердечно-сосудистой профилактики, а также для профилактики рецидивов стенокардии у бессимптомных больных, перенесших ОКС. Применение ранолазина (Ранекса®) в целом пере- носилось хорошо. В группе препарата не отмечено увеличения общей смертности (ОР 0,99; р=0,91), ча- стоты внезапной смерти и документированных симптоматических аритмий. Удлинение интервала QT во время инфузии, потребовавшее снижения до- зы, зарегистрировано у 31 (0,9%) пациента против 10 (0,3%) случаев в контроле. Во время приема внутрь доза ранолазина была снижена у 10% участников против 5% в контроле (р<0,001). Тем не менее к концу исследования 83% больных в группе вмешательства получали ранолазин в дозе 1000 мг, 6% - 750 мг, 7% - 500 мг и 2% - 375 мг 2 раза в сутки. Чаще, чем в контроле, при приеме ранолазина отмечались голово- кружение (13% против 7%), тошнота (9% против 6%), запоры (9% против 3%) и синкопе (3,3% против 2,3%; р=0,01). Зафиксировано 2 случая желудочковой тахи- кардии типа «пируэт» (по одному в каждой группе). Влияние ранолазина на КЖ больных со стенокардией Улучшение КЖ больных с ИБС может быть достиг- нуто при условии уменьшения приступов стенокар- дии и увеличения ТФН. Европейские рекомендации 2013 г. указывают на целесообразность применения препаратов, влияющих на симптоматику. Так, реко- мендуется применение короткодействующих нитра- тов для купирования приступов стенокардии (IB). Для контроля ЧСС и симптоматики препаратами 1-й линии выступают b-АБ и блокаторы кальциевых ка- налов (IA). К ним могут быть присоединены препара- ты 2-й линии, к которым относят длительно дей- ствующие нитраты, ивабрадин, никорандил или ра- нолазин (IIaB). В качестве препаратов 2-й линии можно рассматривать триметазидин (IIbB). Важным дополнением в Рекомендациях служит утверждение о том, что у пациентов с коморбидными состояния- ми и непереносимостью препаратов 1-й линии воз- можно назначение сразу препаратов 2-й линии (IC). Несмотря на большие достижения медикаментоз- ных и инвазивных технологий, у значительной части больных с ИБС сохраняется стенокардия, которая за- метно ухудшает их КЖ. В исследованиях с ранолази- ном изучались разные индикаторы состояния здо- ровья и КЖ: SAQ, шкалы одышки Rose, форма SF-12 и др. [13-17]. В исследовании ERICA улучшение КЖ пациентов, получающих ранолазин, в сравнении с группой контроля выражалось в уменьшении частоты присту- пов стенокардии [13]. По данным опросника SAQ: 22,5±19,0 против 18,5±18,8 в контроле (р=0,008). При анализе подгрупп статистически значимый эффект ранолазина в большей степени был выражен у паци- ентов с исходной частотой приступов более 4,5 в не- делю, нежели у больных с числом приступов 4,5 в не- делю и менее - по количеству эпизодов стенокардии (р=0,029), числу таблеток нитроглицерина (р<0,001) и по опроснику SAQ (р<0,001). В частности, при дополнительном анализе резуль- татов исследования MERLIN-TIMI 36 было показано, что наибольшие преимущества при назначении ра- нолазина, отмеченные у пациентов со стенокардией, заключались в улучшении качества жизни и в основ- ном были связаны с уменьшением числа приступов заболевания [1]. Результаты исследований MARISA, CARISA проде- монстрировали, что ранолазин оказывает дополни- тельный антиангинальный и противоишемический эффект у пациентов с тяжелой стенокардией, симп- томы которой сохраняются, несмотря на лечение стандартными дозами b-АБ и антагонистов кальция. В группе пациентов, принимавших ранолазин, уве- личиваются продолжительность физической нагруз- ки, время нагрузки до появления стенокардии и де- прессии сегмента ST, уменьшается потребление нит- роглицерина. Ранолазин статистически значимо уменьшал частоту приступов стенокардии по сравне- нию с плацебо. Исследователи пришли к выводу, что антиангинальный и антиишемический эффект рано- лазина не зависит от изменений АД, ЧСС и исходной антиангинальной терапии и сохраняется в течение 12 нед. Таким образом, приведенные исследования демон- стрируют хороший антиангинальный эффект рано- лазина и его благотворное влияние на КЖ пациентов с ИБС [11, 12]. Оценка антиаритмического эффекта ранолазина Ранолазин (Ранекса®) ингибирует позднюю фазу натриевого потока внутри клетки во время реполя- ризации, что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузку кардиомици- тов кальцием. Известно, что перегрузка клетки нат- рием приводит как к механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности. В исследовании MERLIN-TIMI 36 оценивалась антиаритмическая эф- фективность ранолазина. Холтеровское монитори- рование ЭКГ было выполнено в течение 1-х 7 сут у больных с ОКС без подъема сегмента ST после рандо- мизации в группах ранолазина или плацебо. Терапия ранолазином привела к достоверному снижению ча- стоты аритмий. В частности, у меньшего числа боль- ных регистрировались эпизоды желудочковой тахи- кардии более 8 комплексов (5,3% против 8,3% в конт- роле; р<0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р<0,001), отмечена тенденция к снижению частоты пароксизмов фиб- рилляции предсердий (1,7% против 2,4%; р=0,08). Бо- лее того, в группе ранолазина реже, чем в контроле, встречались паузы продолжительностью более 3 с (3,1% против 4,3%; р=0,01). В работе не отмечено межгрупповых различий в частоте развития поли- морфной желудочковой тахикардии, а также в часто- те внезапной смерти [17]. Оценка влияния ранолазина на эндотелиальную функцию В исследовании S.Deshmukh и соавт. [18] у 27 боль- ных со стабильной стенокардией лечение ранолази- ном (1000 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед) значи- тельно увеличивало эндотелиальную вазодилатацию при пробе с реактивной гиперемией на плечевой ар- терии по сравнению с плацебо. Отмечено снижение уровня маркеров воспаления (высокочувствительно- го С-реактивного белка, симметричного диметилар- гинина), однако механизм этих эффектов неясен. Оценка влияния ранолазина на углеводный обмен Ранолазин снижает уровень гликозилированного гемоглобина у пациентов, страдающих СД типа 2. Среди пациентов с ИБС высокого риска ранолазин улучшает контроль гликемии у больных СД и снижа- ет риск развития гипергликемии у лиц с риском раз- вития СД. При этом ранолазин продемонстрировал эффективное антиангиальное действие у больных СД, что делает его перспективным антиишемическим препаратом при сочетании стабильной стенокардии и нарушенного метаболизма глюкозы [19]. Механизм влияния ранолазина на обмен глюкозы, вероятно, обусловлен повышением секреции инсулина за счет воздействия на ионные каналы b-клеток поджелудоч- ной железы. Профиль безопасности В целом ранолазин (Ранекса®) продемонстрировал хорошую переносимость у больных со стабильной стенокардией и ОКС. Наиболее частыми нежелатель- ными эффектами ранолазина, отмеченными во всех исследованиях, особенно на высоких дозах, были за- пор, головокружение, тошнота, головная боль, асте- ния и периферические отеки [11-14, 17]. В исследованиях MARISA и CARISA было показано, что ранолазин увеличивает продолжительность кор- ригированного интервала QT, но не имеет влияния на дисперсию QT и развитие желудочковой тахикар- дии типа «пируэт» [11, 12]. Более крупное исследова- ние MERLIN-TIMI 36 у больных с ОКС подтвердило высокий профиль безопасности ранолазина в по- пуляции с высоким риском ишемических событий и не показало увеличения частоты развития жизне- опасных аритмий. Синкопы и постуральная гипото- ния встречались у принимающих высокие дозы пре- парата (2000 мг/сут). Однако при холтеровском мо- ниторировании в первые 7 дней лечения в исследо- вании MERLIN-TIMI 36 не было выявлено увеличения частоты ни тахиаритмий, ни брадиаритмий в группе ранолазина [15, 16]. Нежелательные эффекты в боль- шинстве случаев могут быть предотвращены при титрации ранолазина от небольших доз до макси- мальных с оценкой эффективности и переносимо- сти. Побочные эффекты Ранолазин быстро метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P-450 (CYP3A4 и CYP2D6), а также P-субстрата глюкопротеина. Систе- ма цитохрома Р-450 участвует в окислении много- численных соединений, в том числе и лекарств. Сле- дует также учитывать вероятность развития потенци- ально значимого лекарственного взаимодействия, особенно с кетоконазолом и другими препаратами, которые метаболизируются с участием потенциаль- ного ингибитора CYP3A, что может повышать кон- центрацию ранолазина в крови в 3 раза и более. К средним ингибиторам CYP3A относятся дилтиазем, верапамил, эритромицин, грейпфрутовый сок и др. При комбинированном применении ранолазин мо- жет увеличить концентрацию в плазме крови симва- статина и дигоксина [10, 17]. Имеется определенный риск при одновременном приеме ранолазина и препаратов, удлиняющих ин- тервал QT. Поэтому необходимо соблюдать осторож- ность, контролировать ЭКГ, учитывая возможные фармакологические взаимодействия ранолазина с указанными препаратами. Ранолазин ингибирует поздние потенциалы натриевых каналов и увеличи- вает QTc. В исследовании САRISA среднее увеличение интервала QTc составляло 6,1 мс при приеме дозы 750 мг/сут и 9,2 мс - при приеме 1000 мг/сут [11]. Подобное увеличение QTc наблюдалось и в иссле- довании MARISA: при приеме 500 мг/сут - на 6 мс, 1000 мг/сут - на 7 мс и 1500 мг/сут - на 11 мс. Удли- нение интервала QTc повышает возможность индук- ции пароксизмальной желудочковой тахикардии ти- па «пируэт» (torsades de pointes) и фибрилляции же- лудочков [12]. В исследовании MERLIN-TIMI 36 у больных с ОКС ранолазин не показал увеличения риска возникнове- ния аритмии и внезапной смерти [14, 17]. В контролируемых исследованиях по лечению сте- нокардии ранолазином в рекомендованных дозах около 6% пациентов прекратили лечение из-за по- бочных эффектов (по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо). Наиболее частыми побочными эф- фектами, которые приводили к прекращению лече- ния ранолазином (по сравнению с приемом плаце- бо), были головокружение (6,2%), головная боль (5,5%), запор (4,5%), тошнота (4,4%). Показания и противопоказания к назначению ранолазина Показанием для назначения ранолазина является стабильная стенокардия. Препарат противопоказан при почечной недостаточности (клиренс креатини- на менее 30 мл/мин), печеночной недостаточности, одновременном применении с ингибиторами изо- фермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол и др.), антиаритмическими препаратами Iа класса (дофети- лид), III класса (соталол, амиодарон). Режим дозирования Рекомендованная начальная доза препарата рано- лазин составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 нед при необходимости доза может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. При появлении побочных эф- фектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата долж- но быть прекращено. Прием пищи не влияет на био- доступность препарата, поэтому его можно прини- мать вне зависимости от приемов пищи. Заключение Лечение больных с ИБС остается сложной задачей, требующей интегрального подхода, знаний и лично- го опыта врача. Безусловно, улучшение прогноза па- циентов с ИБС остается приоритетным направлени- ем. В погоне за увеличением продолжительности жизни нельзя забывать о ее качестве. Ранолазин (Ранекса®) - новый препарат для лечения стабильной стенокардии, являясь ингибитором позднего натрие- вого тока, предотвращает перегрузку кардиомиоцитов ионами натрия, тем самым блокирует обратный нат- риево-кальциевый обмен и, соответственно, накопле- ние ионов кальция в клетке. Это способствует улучше- нию механической и электрической функции мио- карда путем усиления диастолического расслабления и коронарного кровотока без влияния на параметры гемодинамики и независимо от них. Благодаря такому механизму действия препарат разрывает порочный круг ишемии, восстанавливая баланс между доставкой и потреблением кислорода миокардом. Высокая эффективность и высокий профиль без- опасности ранолазина были изучены в крупных мно- гоцентровых клинических исследованиях (MARISA, CARISA, ERICA, MERLIN-TIMI 36), в которых приняли участие более 8 тыс. пациентов. Ранолазин оказывает эффективное антиангинальное действие, достовер- но снижает частоту приступов стенокардии и повы- шает ТФН, улучшает КЖ больных со стабильной сте- нокардией. Препарат включен в Европейские и Аме- риканские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии.
×

About the authors

V. S Zadionchenko

Outpatient therapy department, Evdokimov Medical University

G. G Shehyan

Outpatient therapy department, Evdokimov Medical University

A. A Yalymov

Outpatient therapy department, Evdokimov Medical University

S. I Varentsov

City Clinical Hospital №24, Department of Health in Moscow

References

  1. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients with Stable Ischemic Heart Disease. Circulation 2012; 126: 354-471.
  2. US Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/ohrms/doc-kets/ac/03/briefing/4012B2_01_Action%20Letter.pdf
  3. Aslam S, Gray D. Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther 2010; 27 (4): 193-201.
  4. Lee L, Horowitz J, Flenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J 2004; 25: 634-41.
  5. Lopaschuk G.D, Kantor P.F, Dyck J.R.B. Optimizing cardiac metabolism: a new reference approach in the management of ischemic heart disease? Medicographia 1999; 21 (2): 109-15.
  6. Reffelmann T, Kloner R.A. Ranolazine: anti - anginal drug with further therapeutic potential. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2010; 8 (3): 319-329.
  7. Stone P.H. Ranolazine: New Paradigm for Management of Myocardial Ischemia, Myocardial Dysfunction, and Arrhythmias. Cardiology Clinics 2008; 26 (4): 603-14.
  8. Pepine C.J, Wolff A.A. A controlled trial a novel anti - ischemic agent, ranolazine, in chronic stable angina pectoris that is responsive to conventional antianginal agents. Ranolazine Study Group. Am J Cardiol 1999; 84: 46-50.
  9. Rousseau M.F, Pouleur H, Cocco G, Wolff A.F. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol 2005; 95: 311-6.
  10. Bassand J-P. Clinical implications of inhibitor of the late sodium current: ranolazine. Eur Heart J 2006; 8 (Suppl. A): A14-A19.
  11. Chaitman B.R, Pepine C.J, Parker J.O et al. Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial JAMA 2004; 291: 309-16.
  12. Chaitman B.R, Skettino S.L, Parker J.O et al for the MARISA Investigators. Anti - ischemic effects and long - term survival during ranolazinemonotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375-82.
  13. Stone P.H, Gratsiansky N.A, Blokhin A et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (3): 566-75.
  14. Arnold S.V, Morrow D.A, Lei Y et al. Economic impact of angina after an acute coronary syndrome: Insights from the MERLIN-TIMI 36 trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2 (4): 344-53.
  15. Melloni C, Newby L.K. Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST elevation acute coronary syndromes (MERLIN TIMI-36) study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (1): 9-16.
  16. Morrow D.A, Scirica B.M, Karwatowska-Prokopczuk E et al. Evaluation of a novel anti - ischemic agent in acute coronary syndromes: Design and rationale for the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MER- LIN)-TIMI 36 trial. Am Heart J 2006; 151 (6): 1181-9.
  17. Wilson S.R, Scirica B.M, Braunwald E еt al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observations from the randomized, double - blind, placebo - controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-6.
  18. Deshmukh S.H, Patel S.R, Pinassi E et al. Ranolazine improves endothelial function in patients with stable coronary artery disease. Coron Artery Dis 2009; 20 (5): 343-7.
  19. Тimmis A.D, Chaitman B.R, Grager M. Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur Heart J 2006; 27 (1): 42-48.

Copyright (c) 2014 Zadionchenko V.S., Shehyan G.G., Yalymov A.A., Varentsov S.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies