The clinical efficacy of a fixed combination of angiotensin receptor blockers valsartan II with a calcium antagonist amlodipine - drug Exforge® smokers patients with cardiovascular disease and chronic obstructive pulmonary disease



Cite item

Full Text

Abstract

The Aim. A study of the clinical efficacy and safety of a fixed combination of valsartan (ARB) with amlodipine (AK), appointed as part of the standard therapy of hypertension and coronary heart disease smoking patients with chronic obstructive pulmonary disease. Material. The study included 36 men aged 40 to 65 years. All patients were treated with statins, aspirin, selective b-blockers; 16.7% of patients received diuretics, and 19.4% - long-acting nitrates. After randomization, patients were divided into 2 groups: group 1 (n=18, mean age 55.8±5.9 years) in addition to those receiving treatment angiotensin-converting enzyme (ACE) and group 2 (n=18, average age 58.0±4.9 years) - combined preparation Eksforzh® (amlodipine 5-10/160 mg valsartan). Study duration - 4 months.Methods. In a study clinical examination wasconducted, bicycle stress test (HEM-test), echocardiography (echocardiography), daily monitoring of blood pressure (BP), spirometry, determination of the concentration of lipids and lipoproteins, glucose, fibrinogen, uric acid, creatinine with calculation of glomerular filtration rate by MDRD.Used questionnaires: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), St George's Hospital (SGRQ) and quality of life (QOL) SF-36. The Results. The appointment of the drug to patients Eksforzh® accompanied by a significant reduction in levels of “office” in systolic blood pressure at 39.2±9.7 mm Hg. Art. ( p <0.001), diastolic blood pressure of 16.9±5.7 mm Hg. Art. ( p <0.001) and pulse pressure to 22.2±5.9 mm Hg. Art. ( p <0.001) versus no such favorable dynamics in patients of group 1. On therapy with Eksforzh® all 18 patients achieved target BP<140/90 mm Hg. Art. At the same time on therapy with Eksforzh® positive changes in circadian BP profile.After 4 months of taking the drug Eksforzh® in patients with comorbidity observed favorable growth of the basic parameters of physical performance: an increase in the duration of exercise performed (FN) for HEM-sample (22.2%, p <0.01), the power threshold FN (on 23.6%, p <0.01), lengthening the time before the onset of an attack of angina pectoris (8.6%, p <0.05) and ischemia (8.3%, p <0.05). In contrast, patients in group 1 receiving ACE inhibitors, there was a decrease in the duration of the FN (10.2%, p <0.05) and time (29%, p <0.05) to the development of angina attack.In patients in group 2 positive changes were found in the structural and functional parameters of the heart according to echocardiography due to lower average pressure in the pulmonary artery. While taking the drug Eksforzh® the improvement of respiratory function parameters was shown, as well as indicators of psychological status and quality of life against the negative dynamics of these parameters in patients in group 1. Conclusion. Combined preparation Eksforzh® should be considered as a first choice in patients with concomitant cardiovascular and bronchopulmonary diseases due to its high clinical efficacy and good tolerability.

Full Text

Б олезни системы кровообращения (БСК) в Рос- сии явились причиной преждевременной смерти 65,3% лиц трудоспособного возраста в 2012 г. [1]. При этом практически каждый второй, страдающий БСК, умирал от ишемической болезни сердца (ИБС) - 393,1 случая на 100 тыс. населения. Тяжесть клинического состояния больного с ИБС усугубляется наличием сопутствующей сосудисто- сердечной патологии. Так, по данным российского исследования ПЕРСПЕКТИВА, стабильная ИБС у 91,3% больных сочеталась с артериальной гиперто- нией (АГ), причем преобладали 2 и 3-я степени повышения уровня артериального давления (АД) [2]. По прогнозам Всемирной организации здраво- охранения к 2020 г. третьей причиной смерти насе- ления будет хроническая обструктивная болезнь лег- ких - ХОБЛ (в настоящее время 4-я причина) [3]. Многочисленные исследования свидетельствуют о тесной связи сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ХОБЛ. Комбинация таких трех заболеваний, как АГ, ИБС и ХОБЛ, оказывает взаимоотягощающее влияние на течение сердечно-сосудистой патологии и клинические проявления ХОБЛ. При коморбидно- сти ускоряется прогрессирование заболеваний, су- щественно увеличивается риск серьезных, в том чис- ле фатальных осложнений, а инвалидизация больно- го наступает в более ранние сроки. В настоящее время ХОБЛ рассматривается как не- зависимый фактор риска (ФР) развития ССЗ, маркер повышенного риска госпитализаций и смерти от них [4-6]. Результаты программы Kaiser Permanente Medical Care Program продемонстрировали большую частоту встречаемости АГ, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сахарного диабета (СД) у больных, госпита- лизированных по поводу обострения ХОБЛ. Данные F.Holguin и соавт. оказались не только аналогичными, но и выявили повышение риска смерти при наличии ХОБЛ у больных, госпитализированных с сердечно- сосудистой патологией. Установлено, что ХОБЛ нега- тивно влияет на выживаемость больных с ИБС, под- вергнутых чрескожным коронарным вмешатель- ствам или перенесших ИМ. Частое сочетание АГ и ИБС с ХОБЛ обусловлено на- личием общих ФР, и в первую очередь курения. Дока- зано, что курение - один из основных ФР развития ИБС и признанный фактор формирования ХОБЛ [7, 8]: 90% пациентов с ХОБЛ являются активными куриль- щиками. У курящих лиц риск развития ХОБЛ суще- ственно возрастает при наличии хронического бронхита [9, 10]. По данным А.Г.Чучалина и соавт., изучавших распространенность ХОБЛ в 12 регионах РФ (n=7164), у 51,4% больных хронический бронхит предшествовал развитию ХОБЛ [11]. Наблюдение за 5887 курильщиками в возрасте 35-60 лет с умеренной степенью бронхиальной об- струкции в исследовании The Lung Health Study кон- статировало смертность 2,5% больных в первые 5 лет, из которых каждый четвертый умер от ССЗ [8]. При- чем уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на каждые 10% сопровождалось увеличением показателей общей (на 14%) и сердечно-сосудистой (на 28%) смертности, а также рис- ка развития ИБС (на 20%). Ведение курящего больного с сочетанной патоло- гией - АГ, ИБС и ХОБЛ - представляет сложную зада- чу в плане выбора лекарственных средств. Основны- ми требованиями в пользу назначения того или ино- го гипотензивного препарата в данной клинической ситуации являются: возможность адекватного конт- роля уровня АД в ночные и ранние утренние часы, нейтральное или положительное влияние на брон- хиальную проходимость, улучшение гемодинамики малого круга кровообращения, отсутствие клинически значимого гипокалиемического эффекта (по- скольку нельзя исключить возможность негативного воздействия гипокалиемии на работу дыхательной мускулатуры) и выраженного прокашлевого действия [12, 13]. Следует обращать внимание и на плейотроп- ные возможности лекарственных средств, которые могут оказаться полезными с позиции их коррек- ционного воздействия на ряд патогенетических и па- тофизиологических механизмов прогрессирования коронарной и дыхательной недостаточности. В качестве препаратов выбора при лечении ССЗ у курящих больных ХОБЛ могут рассматриваться анта- гонисты кальция (АК) и блокаторы ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы (РААС) [14]. Бронхо- дилатирующий эффект доказан как для дигидропи- ридиновых АК (амлодипина), так и для недигидропи- ридинового верапамила, и в меньшей степени для дилтиазема [15]. Во многом положительное действие АК связано с их мембраностабилизирующим эффек- том, вызывающим релаксацию гладкой мускулатуры бронхов. Перспективным может быть применение АК для коррекции нарушений легочной гемодинами- ки, в том числе в период обострения легочного про- цесса, когда степень гипоксемии значительно выра- жена. Нельзя забывать об антиишемических и анти- гипертензивных эффектах АК, которые особенно хо- рошо выражены у амлодипина. Активация РААС у больных АГ диктует целесообраз- ность применения в клинической практике препара- тов, блокирующих ее активность. Установлено, что легкие участвуют в синтезе ангиотензинпревращаю- щего фермента (АПФ) и ангиотензина II (АТ II), являю- щегося мощным легочным вазоконстриктором. Кро- ме того, в легких в большом количестве экспресси- руются рецепторы ангиотензина 1-го типа. Однако ингибиторы АФП (ИАПФ), несмотря на установлен- ный гипотензивный эффект и возможность снижения давления в легочной артерии (ЛА), имеют определен- ное ограничение в применении, связанное с возмож- ным появлением (или усилением) кашля [12, 13]. Большой интерес представляет назначение при со- четанной коронарной и легочной патологии блока- торов рецепторов к АТ II (БРА), контролирующих ак- тивность РААС. Имеются сообщения об отсутствии или низком проценте встречаемости кашля на тера- пии БРА у больных ХОБЛ. Влияние БРА на функцию легких описано в небольшом количестве исследова- ний, и это требует продолжения исследований с це- лью уточнения клинических и функциональных воз- можностей этой группы лекарственных средств в лечении курящих больных АГ и с ИБС с ХОБЛ. Учитывая многофакторный характер повышения уровня АД и сложность его нормализации при ко- морбидных состояниях, явное преимущество может иметь комбинированная антигипертензивная тера- пия, назначаемая больному уже на старте. Цель настоящего исследования - изучение клини- ческой эффективности и безопасности фиксирован- ной комбинации валсартана (БРА) с амлодипином (АК), назначаемой в составе стандартной терапии АГ и ИБС курящим больным ХОБЛ. Материал и методы В исследование были включены 36 мужчин в воз- расте от 40 до 65 лет, имеющих АГ (уровень АД≥140/90 и АД≤180/110 мм рт. ст., в том числе на фоне приема антигипертензивных препаратов) и ИБС в сочетании с хроническими болезнями ниж- них дыхательных путей на фоне курения. Диагноз ИБС верифицировался на основании перенесенного ИМ или положительной нагрузочной пробы, или данных коронароангиографии, или инвазивных вме- шательств на сосудах сердца. Диагноз ХОБЛ основывался на ключевых положе- ниях программы GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease, 2011 г. [3]) - отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), т.е. индекс Тиффно менее 70% после введения бронхолитического препарата; 1-я степень об- струкции (легкая) при ОФВ1>80% от должного и 2-я (умеренная) при ОФВ1<80% от должного. Перед включением в исследование больные подпи- сывали информированное согласие на участие в нем и имели в течение 4 нед перед включением в иссле- дование стабильную терапию. Критериями исключения из исследования были: стабильное повышение уровня АД≥180/110 мм рт. ст.; серьезные нарушения ритма и проводимости сердца; стенокардия напряжения IV функционального клас- са (ФК) и покоя (по Канадской классификации); ост- рый ИМ, нестабильная стенокардия, аортокоронар- ное шунтирование (АКШ), инсульт в течение предше- ствующих 6 мес; ХСН выше III ФК (NYHA); ХОБЛ 3-й степени; СД типа 2 тяжелого течения или СД типа 1; ангионевротический отек или другие выраженные аллергические реакции в анамнезе; непереноси- мость БРА; гиперкалиемия более 5,5 ммоль/л; нали- чие тяжелой сопутствующей патологии. Исследование было рандомизированное открытое контролируемое, в параллельных группах. Рандоми- зация проводилась методом конвертов, были выделе- ны 2 группы больных. Первая группа (n=18, средний возраст 55,8±5,9 года): больные, получавшие стан- дартную терапию согласно основным заболеваниям; 2-я группа (n=18, средний возраст 58,0±4,9 года): больные, получавшие в составе стандартной терапии основных заболеваний комбинированный препарат Эксфорж® («Новартис Фарма») - фиксированную комбинацию валсартана с амлодипином. Комбинированный препарат Эксфорж® назначался больным 2-й группы в зарегистрированных дозиров- ках: исходно 5 мг амлодипина/160 мг валсартана, че- рез 2 нед при неэффективном снижении уровня АД - систолическое (САД)≥140 и/или диастолическое (ДАД)≥90 мм рт. ст. - осуществлялся перевод на 10 мг амлодипина/160 мг валсартана. В день визита к врачу пациент исследуемые препараты не принимает. На первом визите все больные (n=18, 100%) полу- чали препарат Эксфорж® в дозе 5 мг амлодипина/ 160 мг валсартана; на втором визите (через 2 нед) 8 (44,4%) больных продолжали принимать фиксиро- ванную комбинацию 5 мг амлодипина/160 мг вал- сартана, а 10 (55,6%) больным доза препаратов была увеличена до 10 мг амлодипина/160 мг валсартана; на последнем визите (4-й месяц) 5 (27,8%) больных оставались на фиксированной дозе 5 мг амлодипи- на/160 мг валсартана и 13 (72,2%) больных - на дозе 10 мг амлодипина/160 мг валсартана. Общая продол- жительность лечения и наблюдения составила 4 мес. Методы обследования Клиническое врачебное исследование: сбор данных анамнеза, анамнез курения с вычислением индекса курения. Измерение роста и веса с вычислением ин- декса массы тела (ИМТ), а также частоты сердечных сокращений (ЧСС), уровней АД (трехкратное, с ин- тервалом не менее 2 мин, и подсчет его среднего значения сидя). Таблица 1. Исходная клиническая характеристика больных, включенных в исследование Показатели, M±SD или % 1-я группа (n=18) 2-я группа (n=18) Число выкуриваемых сигарет в сутки 43,3±6,5 46,9±5,8 Длительность курения, лет 35,3±6,7 38,0±4,9 Индекс курящего человека, пачек/лет 76,4±10,6 89,1±10,4 Длительность АГ, лет 13,7±3,8 16,3±3,9 Длительность ИБС, лет 6,4±1,9 7,4±2,4 ИМ в анамнезе (n, %) 18 (100) 18 (100) АКШ или стентирование (n, %) 11 (61,1) 12 (66,7) ГЛП IIа типа (n, %) 7 (38,9) 6 (33,3) ГЛП IIб типа (n, %) 10 (55,6) 11 (61,1) Наследственность по ССЗ (n, %) 10 (55,6) 8 (44,4) Велоэргометрическая проба (ВЭМ) выполнялась на велоэргометре фирмы «Shiller» (Швеция) по протоко- лу определения пороговой мощности физической нагрузки (ФН) со ступенчатым ее увеличением на 25 Вт каждые 3 мин (на каждой ступени) до достиже- ния клинических критериев или критериев на элек- трокардиограмме (ЭКГ) прекращения ФН или субмак- симальной ЧСС. Начальная ступень нагрузки - 25 Вт. Перед проведением пробы за 24 ч отменялись нитро- препараты (при приступах стенокардии рекомендо- вался прием нитроглицерина сублингвально). Ре- гистрация ЭКГ, ЧСС и АД проводилась на 1, 2, 3 и 5-й минуте и далее до исчезновения патологических ЭКГ-изменений и нормализации показателей ЧСС, АД и частоты дыхания. Двойное произведение (ДП, в условных единицах) определяли как произведение САД на ЧСС, деленное на 100. Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась в одно- мерном и допплеровском режимах по общим пра- вилам на кардиографе «Vivid» (Япония). Оценку структурных изменений левого желудочка (ЛЖ) проводили в В- и М-режимах; определяли размер левого предсердия (ЛП, см) и правого предсердия (ПП), конечно-диастолический размер (КДР, см) и конечно-систолический размер (КСР, см) ЛЖ, ко- нечно-диастолический объем (КДО, мл) и конечно- систолический объем (КСО, мл) ЛЖ, толщину меж- желудочковой перегородки (ТМЖП, см) и толщину задней стенки (ТЗС, см) ЛЖ в фазу конечной диа- столы. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) вычисляли по формуле Devereux RA 1977 г.: 10,4 [(КДР + ТМЖПЛЖ + ТЗСЛЖ)3 - КДР3] - 13,6 [15]. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле D.Dubois. За верхнюю границу нормы ИММЛЖ принимали 115 г/м2 для мужчин [16]. Фрак- ция выброса (ФВ, %) ЛЖ рассчитывалась по Сим- псону. В ходе исследования определяли среднее давление в ЛА (СДЛА) по формуле Kitabatake; легоч- ная гипертония диагностировалась при повышении СДЛА в покое более 20 мм рт. ст. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводи- лось на аппарате фирмы «Optim» (Великобритания). Оценивались: усредненные характеристики суточ- ного профиля: среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели САД и ДАД (мм рт. ст.), ЧСС (уд/мин); вариабельность АД (ВАД, %), которая рас- считывалась как стандартное отклонение (SD) от среднего значения и рассматривалась как повышен- ная при превышении нормальных показателей, хотя бы за один период времени; скорость утреннего подъема (СУП, мм рт. ст./ч) АД (отдельно для САД и ДАД, мм рт. ст.) вычислялась как разница между максимальным и минимальным значениями АД в утрен- ние часы, соотнесенная к интервалу времени между этими значениями за период времени с 4:00 до 10:00 или до снятия монитора. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД, спирометрия) проводилось в утренние часы, нато- щак, после 15-20-минутного отдыха при отмене бронхолитических препаратов в соответствии с их фармакокинетикой. В течение часа до исследования пациенты воздерживались от курения. Показатели спирометрии, определяемые до и через 15 мин после применения b2-агониста сальбутамола 800 мкг: ОФВ1 (прирост ОФВ1<15% от должного или менее 200 мл после бронхолитической пробы указывал на необратимость бронхиальной обструкции); отношение ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно); кривой «поток-объем» - максимальная объемная скорость потока (МОС) на трех уровнях ФВ 75, 50 и 25% (МОС 75, МОС 50 и МОС 25), пиковый инспиратор- ный поток (ПИП), пиковая объемная скорость вы- доха (ПОС). Лабораторные исследования. Кровь для исследова- ния брали из локтевой вены натощак (через 12 ч после последнего приема пищи). Сыворотку крови получали центрифугированием в течение 20 мин при 2500 об/мин. Исследовались: липидный спектр крови с опреде- лением концентрации (ммоль/л) общего холестери- на - ХС (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеи- дов высокой плотности (ЛПВП) и вычислением уров- ня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по формуле W.Friedwald; концентрация глюкозы (ммоль/л), мочевой кислоты (мкмоль/л), общего бел- ка (г/л), креатинина (мкмоль/л) с вычислением ско- рости клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1,73 м2) по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Содержание фибриногена (г/л) определялось ме- тодом Clauss (А.Clauss, 1957) по стандартной таблице, измеряя время образования сгустка в плазме в ответ на добавление раствора тромбина. В ходе исследования пациенты заполняли опрос- ник госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS, A.Zigmound, R.Snaith, 1983), респираторный опросник Госпиталя Святого Георгия (SGRQ) с оцен- кой по 100-балльной системе (более низкая оценка указывала на лучший результат), опросник качества жизни (КЖ) SF-36 (более высокая оценка указывала на лучший результат). Статистический анализ. При статистической обработке результатов использовали компьютер- Таблица 2. Сопутствующая терапия больных в исследовании Показатели, M±SD 1-я группа (n=18) 2-я группа (n=18) p Статины (n, %) 18 (100) 18 (100) НД Ацетилсалициловая кислота (n, %) 18 (100) 18 (100) НД Диуретики (n, %) 3 (16,7) 3 (16,7) НД ИАПФ (n, %) 18 (100) 0 <0,001 БРА (n, %) 0 18 (100) <0,001 АК (n, %) 0 18 (100) <0,001 БАБ (n, %) 18 (100) 18 (100) НД Бронхолитики (n, %) 5 (27,8) 5 (27,8) НД Нитраты (n, %) 3 (16,7) 4 (22,2) НД Примечание. Здесь и далее в табл. 3-7: p - достоверность; НД - недостоверно; БРА - валсартан, АК - амлодипин (в составе комбинированного препарата Эксфоржа, назначаемого в исследовании). Таблица 3. Динамика ИМТ, ЧСС и уровней АД в исследовании Показатели, M±SD 1-я группа (n=18) 2-я группа: на препарате Эксфорж® (n=18) p1-2 исходно p1-2 после лечения Исходно После лечения Исходно После лечения ИМТ, кг/м2 29,4±5,0 29,9±5,0 28,5±3,9 28,6±3,8 НД НД ЧСС, уд/мин 74,8±10,5 76,5±6,8 72,8±5,9 72,7±5,8 НД НД САД, мм рт. ст. 161,5±8,1 159,0±12,1 160,6±8,2 121,4±12,1*** НД <0,001 ДАД, мм рт. ст. 93,8±5,1 93,3±5,7 94,7±5,5 77,8±3,1*** НД <0,001 Пульсовое АД, мм рт. ст. 67,7±5,1 65,7±7,8 65,8±7,7 43,6±10,9*** НД <0,001 ***р<0,001 - по отношению к исходным значениям. ную программу SAS (версия 6.12). Применялись как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, квинтилей и ранговых статистик и т.д.), так и из- вестные критерии значимости (c2, t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера). Непрерывные ве- личины представлены в виде среднего показателя и стандартного отклонения (М±SD). Кроме того, бы- ли использованы методы аналитической статисти- ки: дисперсионно-ковариационный анализ в вер- сии процедуры SAS PROC GLM (обобщенный ли- нейный анализ). Результаты Характеристика больных и сопутствующей терапии в исследовании Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, до- стоверных различий между группами больных по длительности ССЗ, встречаемости гиперлипидемии (ГЛП) и характеристике статуса курения выявлено не было. Следует отметить, что число выкуренных сига- рет и индекс курящего человека за 4 мес наблюдения в обеих группах не изменились. Все больные в исследовании исходно и в течение 4 мес наблюдения принимали статины, ацетилсалици- ловую кислоту и селективные b-адреноблокаторы (БАБ) в связи с перенесенным ИМ (табл. 2). Больные 1-й группы (100%) также принимали ИАПФ, а боль- ные 2-й группы (100%) - БРА (валсартан) и АК (амло- дипин) в виде комбинированного препарата Экс- форж®. По 3 пациента из обеих групп дополнительно получали диуретики. Изменений в основной терапии за период наблюдения (4 мес) не произошло, за ис- ключением достоверного (<0,05) сокращения числа больных, получавших пролонгированные нитраты во 2-й группе: с 4 (22,2%) пациентов от начала иссле- дования до 1 (5,6%, р<0,05) больного через 4 мес приема препарата Эксфорж® (в 1-й группе без дина- мики). Динамика основных показателей в исследовании Исходно больные 2 групп не различались по величине ИМТ, ЧСС и уровню «офисного» АД (табл. 3). К концу периода наблюдения величина ИМТ и ЧСС находились в пределах исходных значений. Назначение больным препарата Эксфорж® (2-я груп- па) сопровождалось достоверным снижением уровней «офисного» АД: САД на 39,2±9,7 мм рт. ст. (-24,4%, р<0,001), ДАД на 16,9±5,7 мм рт. ст. (-17,8%, р<0,001) и пульсового АД на 22,2±5,9 мм рт. ст. (-33,7%, р<0,001) против отсутствия таковой благоприятной динамики у больных 1-й группы, находившихся на стандартной терапии. Следует отметить, что к концу курса терапии препаратом Эксфорж® все 18 больных в группе достиг- ли целевого значения АД<140/90 мм рт. ст. Динамика показателей СМАД в исследовании В работе проводился анализ динамики суточного профиля АД по данным СМАД (табл. 4). У больных 1-й группы на фоне стандартной терапии за 4 мес на- блюдения отмечалась отрицательная динамика в ви- де повышения ВАД: за сутки ВСАД на 20% (р<0,01) и ВДАД на 19,3% (р<0,01), за ночь ВСАД на 33,6% (р<0,01) и ВДАД на 26,8% (р<0,01). Остальные анали- зируемые показатели были без динамики. В противоположность этому включение в основ- ную терапию курящих больных с ССЗ с ХОБЛ препа- рата Эксфорж® (2-я группа) привело к позитивным изменениям в суточном профиле АД. Так, по данным СМАД, за сутки отмечалось снижение уровней САД максимального (САДмакс) на 12,9% (р<0,001), САД среднего (САДср) на 10,6% (р<0,001), ДАДмакс на 13,2% (р<0,001), ДАДср на 9,3% (р<0,01), ВСАД на 21,3% (р<0,001) и ВДАД на 18,1% (р<0,001). Обращало на себя внимание и благоприятное снижение СУП АД на препарате Эксфорж®: СУП САД на 39,2% (р<0,05) и СУП ДАД на 42,1% (р<0,01). Позитивные изменения в показателях СМАД на те- рапии препаратом Эксфорж® выявлялись как в пе- Таблица 4. Динамика основных показателей СМАД в исследовании Показатели, M±SD 1-я группа (n=18) 2-я группа: на препарате Эксфорж® (n=18) p1-2 исходно p1-2 после лечения Исходно После лечения Исходно После лечения Суточные САДмакс, мм рт. ст. 173,9±16,9 178,9±17,7 177,8±16,4 154,8±21,8*** НД <0,001 САДср, мм рт. ст. 144,6±13,4 145,2±14,8 145,5±15,8 129,7±19,5*** НД <0,001 ДАДмакс, мм рт. ст. 118,6±12,4 122,8±10,3 119,4±10,6 103,6±12,2*** НД <0,001 ДАДср, мм рт. ст. 92,2±8,6 91,9±8,7 88,6±9,6 80,4±10,0** НД <0,001 ВСАД, мм рт. ст. 14,0±3,6 16,8±5,3** 16,4±2,8 12,9±2,3*** <0,05 <0,01 ВДАД, мм рт. ст. 11,4±2,8 13,6±3,1** 13,3±2,1 10,9±1,6*** <0,05 <0,01 СУП САД, мм рт. ст./ч 8,3±3,3 10,6±5,1 9,7±4,8 5,9±1,8* НД <0,01 СУП ДАД, мм рт. ст./ч 8,1±3,4 9,5±4,5 9,5±4,5 5,2±2,2** НД <0,01 ЧССср, уд/мин 74,2±10,8 75,9±7,1 72,2±5,8 71,8±6,5 НД НД Дневные САДмакс, мм рт. ст. 173,2±16,0 177,7±16,7 177,8±16,4 154,4±21,9*** <0,01 САДср, мм рт. ст. 146,2±13,3 146,6±15,3 147,6±15,4 130,5±18,9** НД <0,01 ДАДмакс, мм рт. ст. 117,9±11,3 122,3±10,9 119,2±11,0 102,9±11,9*** НД <0,001 ДАДср, мм рт. ст. 93,3±8,7 91,9±9,9 90,6±9,8 81,7±10,2** НД <0,01 ВСАД, мм рт. ст. 13,3±3,3 15,3±4,1 16,1±3,5 12,2±2,5*** <0,05 <0,001 ВДАД, мм рт. ст. 11,0±2,8 19,2±2,8 13,2±2,6 10,2±1,7*** <0,05 НД ЧССср, уд/мин 76,9±11,6 77,8±7,4 74,7±6,4 74,9±7,9 НД НД Ночные САДмакс, мм рт. ст. 156,3±18,3 157,7±22,2 156,7±18,6 138,9±22,1*** НД <0,01 САДср, мм рт. ст. 139,6±16,4 140,1±18,1 139,0±18,1 125,7±20,8** НД <0,05 ДАДмакс, мм рт. ст. 105,3±20,9 103,2±8,2 101,3±12,9 88,8±13,7*** НД <0,01 ДАДср, мм рт. ст. 86,4±10,1 86,3±10,3 82,2±9,9 75,3±10,8** НД <0,01 ВСАД, мм рт. ст. 11,0±3,9 14,7±5,9** 13,1±4,3 10,3±4,1* НД <0,05 ВДАД, мм рт. ст. 9,7±4,2 12,3±4,1* 12,2±3,9 9,5±3,5** НД <0,05 ЧССср, уд/мин 65,9±10,3 69,8±7,7* 64,6±5,5 64,2±7,4 НД <0,05 *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 - к значению до лечения. риод бодрствования больного (днем), так и ночью и проявлялись в достоверном снижении уровней САДмакс, САДср, ДАДмакс, ДАДср, ВСАД и ВДАД (рис. 1). Степень ночного снижения САД не изменилась в 1-й группе больных (исходно 4,3±7,2 мм рт. ст. и через 4 мес 4,2±9,5 мм рт. ст.) и достоверно увеличилась во 2-й группе больных (исходно 3,7±7,0 мм рт. ст. и че- рез 4 мес 6,0±5,2 мм рт. ст., р<0,05). Показатели ЧССср за период наблюдения в обеих группах за сутки и днем не изменялись (см. табл. 4). В то же время средненочное значение ЧСС у больных 1-й группы достоверно повышалось (на 3,8±1,7 уд/мин, р<0,05) против его стабильности у больных 2-й группы. Динамика основных показателей физической работоспособности и ишемии миокарда в исследовании Исходно различий по основным показателям физи- ческой работоспособности (ФРС) и ишемии миокарда при пробе с ФН между группами курящих больных АГ и с ИБС с ХОБЛ выявлено не было. Средняя по группам толерантность к ФН до включения в исследование со- ответствовала средней переносимости ФН (табл. 5). Через 4 мес приема препарата Эксфорж® у больных с сочетанной патологией наблюдалось благопри- ятное повышение основных параметров ФРС: уве- личение (на 22,2%, р<0,01) продолжительности вы- полняемой ФН при ВЭМ-пробе против ее снижения (на 10,2%, р<0,05) в 1-й группе, а также рост (на 23,6%, р<0,01) мощности пороговой ФН против отсутствия такового в 1-й группе. Рис. 1. Динамика (D, %) основных показателей СМАД у больных 2-й группы через 4 мес (от исходного) приема препарата Эксфорж®. На фоне терапии фиксированной комбинацией Экс- форж® больные выполняли больший объем ФН при меньших пиковых уровнях АД (на пике ФН снижение САД составило -27,6±2,7 мм рт. ст., р<0,001 и ДАД - 11,6±1,9 мм рт. ст., р<0,001) и скорости прироста на ВЭМ-пробе САД (на -3,8±1,4 мм рт. ст., р<0,05). Это соче- талось с достоверным снижением косвенного показа- теля потребления кислорода (величины ДП на высоте ФН) и свидетельствовало о выполнении нагрузки в эко- номически более выгодных для организма условиях. У больных 1-й группы через 4 мес отмечен неблагопри- ятный рост на пике ФН уровней САД (на 8,2±2,9 мм рт. ст., р<0,05) и ДАД (3,1±1,3 мм рт. ст., р<0,05). 1-2 1-2 Таблица 6. Динамика показателей ЭхоКГ в исследовании Показатели, M±SD 1-я группа (n=18) 2-я группа: на препарате Эксфорж® (n=18) p1-2 исходно p1-2 после лечения Исходно После лечения Исходно После лечения ЛП, см 3,91±0,33 4,01±0,32 3,99±0,33 3,90±0,31*** НД <0,001 ПП, см 3,85±0,31 3,93±0,32** 4,11±0,45 4,07±0,41 <0,05 НД КСР, см 3,89±0,68 4,13±0,75*** 4,12±0,79 3,99±0,7* НД <0,001 КДР, см 5,23±0,63 5,51±0,52*** 5,49±0,63 5,35±0,57* НД <0,001 КСО, мл 68,24±27,94 79,16±32,95*** 78,89±38,77 72,45±28,57* НД <0,001 КДО, мл 133,9±35,55 149,85±31,89*** 149,25±1,27 140,33±33,67* НД <0,001 ФВЛЖ, % 49,91±12,25 49,92±12,79 48,02±15,92 48,65±15,89 НД НД СДЛА, мм рт. ст. 24,53±6,0 25,7±6,09* 27,37±5,35 26,48±5,30*** НД НД ТМЖП, см 1,22±0,16 1,27±0,18 1,24±0,17 1,22±0,18 НД НД ТЗСЛЖ, см 1,06±0,15 1,09±1,12 1,14±0,15 1,12±0,15 НД НД ММЛЖ, г 230,93±68,48 264,03±70,61*** 275,38±80,22 256,74±17,68** НД НД ИММЛЖ, г/м2 113,73±37,08 129,02±39,26*** 134,47±39,45 125,22±37,29** НД НД *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - к значению до лечения. Таблица 5. Динамика основных показателей ФРС и ишемии миокарда при ВЭМ-пробе в исследовании Показатели, M±SD 1-я группа (n=18) 2-я группа: на препарате Эксфорж® (n=18) pисходно p после лечения Исходно После лечения Исходно После лечения Продолжительность ФН, с 455,8±166,5 409,4±135,1* 492,9±0204,8 613,6±206,9** НД <0,01 Мощность пороговой ФН, Вт 80,6±24,0 79,2±23,1 70,8±29,0 87,5±27,5** НД НД На пике ФН ЧСС, уд/мин 113,1±14,6 114,6±14,2 109,8±14,9 110,0±14,1 НД НД САД, мм рт. ст. 175,9±16,6 184,1±16,6* 181,6±18,9 154,1±11,1*** НД <0,001 ДАД, мм рт. ст. 99,5±7,6 102,6±7,8* 100,4±7,3 88,9±6,1*** НД <0,001 ДП, усл. ед. 199,9±37,7 211,1±34,7 198,7±29,5 168,8±29,5*** НД <0,001 Скорость прироста на ФН ЧСС, уд/мин/мин 4,6±1,6 3,6±2,9 5,4±5,7 3,6±1,7 НД НД САД, мм рт. ст./мин 6,5±4,7 6,6±7,5 7,5±8,0 3,7±2,5* НД <0,05 ДАД, мм рт. ст./мин 2,5±2,3 1,9±2,6 2,3±3,5 1,4±0,9 НД НД Показатели ишемии миокарда на ФН Время до развития приступа стенокардии, с 335,7±63,5 306,7±70,2* 373,0±136,7 405,0±133,0* НД <0,05 Время до развития ишемии, с 305,0±77,8 289,0±88,3 356,8±129,8 386,3±30,7* НД <0,05 *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - к значению до лечения. Через 4 мес у курящих больных АГ и с ИБС с ХОБЛ на фоне фиксированной комбинации амлодипина с валсартаном появление приступа стенокардии и ишемии миокарда на ЭКГ при ВЭМ-пробе происхо- дило в более поздние сроки, чем до начала терапии (см. табл. 5). У больных на препарате Эксфорж® вре- мя до развития приступа стенокардии во время ВЭМ-пробы увеличилось (на 8,6%, р<0,05) против его уменьшения (на 29%, р<0,05) во 2-й группе боль- ных и до развития ишемии миокарда на ЭКГ (на 8,3%, р<0,05) против отсутствия его динамики во 2-й группе. Динамика основных показателей ЭхоКГ По данным ЭхоКГ, у больных 2 групп в момент включения в исследование имелись сходные струк- турно-функциональные показатели ЛЖ (табл. 6). Раз- личия касались только размера ПП, он был несколько больше у больных 2-й группы (4,11±0,45 см vs 3,85±0,31 см в 1-й группе, р<0,05). К 4-му месяцу терапии препаратом Эксфорж® у больных с ССЗ (АГ и ИБС) и ХОБЛ уменьшились объемные характеристики сердца (КСР и КДР ЛЖ, КСО и КДО ЛЖ) против их достоверного увеличения в 1-й группе. Также выявлялась достоверная на- правленность к уменьшению размера ЛП (vs отсут- ствие его динамики в 1-й группе) на фоне стабиль- ности размеров ПП (vs его достоверное увеличение в 1-й группе). Исходно ФВЛЖ<40% встречалась у 6 (33,3%) боль- ных в каждой из групп. Через 4 мес динамики этого показателя в обеих группах не наблюдалось. СДЛА в покое исходно составило 24,53±6,0 мм рт. ст. в 1-й группе и 27,37±5,35 мм рт. ст. во 2-й группе (p>0,05). Через 4 мес этот показатель повысился в среднем на 4,7% (р<0,05) у больных 1-й группы на стандартной терапии и благоприятно снизился на 3,3% (р<0,05) у больных 2-й группы на терапии пре- паратом Эксфорж®. У больных, получавших комбинацию валсартан/ амлодипин (2-я группа), через 4 мес на фоне дости- жения целевых уровней АД произошло достоверное уменьшение ММЛЖ (на 6,8%, р<0,01) и ИММЛЖ (на 6,9%, р<0,01). Напротив, у больных 1-й группы были отмечены изменения в структурно-геометрических показателях ЛЖ отрицательного характера в виде увеличения ММЛЖ (на 14,3%, р<0,001) и ИММЛЖ (на 13,4%, р<0,001). Таблица 7. Динамика показателей респираторного опросника Госпиталя Святого Георгия в исследовании Показатели, M±SD 1-я группа (n=18) 2-я группа: на препарате Эксфорж® (n=18) p1-2 исходно p1-2 после лечения Исходно После лечения Исходно После лечения Симптомы 53,6±9,1 54,7±8,9* 55,7±9,8 48,1±9,9*** НД <0,05 Активность 48,6±16,9 50,1±17,3* 56,8±20,7 55,0±20,5* НД <0,05 Влияние 42,7±9,1 43,9±9,2* 45,6±9,2 42,9±9,5* НД НД Общий показатель 42,3±11,6 50,4±11,8*** 53,8±12,9 50,2±13,2*** НД НД *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - к значению до лечения. Динамика основных показателей спирометрии В исследовании изучалось влияние фиксированной комбинации валсартана с амлодипином на ос- новные показатели ФВД. Исходно между группами больных, принимавших селективные БАБ, не выявля- лось каких-либо различий по основным регистри- руемым показателям спирометрии. Под влиянием 4-месячной терапии фиксирован- ным препаратом Эксфорж® наметилась положитель- ная динамика в параметрах, оценивающих функцию внешнего дыхания, что свидетельствовало об умень- шении выраженности обструктивного синдрома (рис. 2). В противоположность этому у больных 2-й группы выявлено ухудшение показателей ФВД: сни- жение МОС потока на уровне мелких, средних и крупных бронхов, ПИП, ПОС и ОФВ1. Динамика биохимических показателей в исследовании Исходно различий между больными 2 групп в липидных показателях не имелось. Средние уровни липидов и липопротеидов сыворотки крови были сравнимыми в 1 и 2-й группах: соответственно, ОХС 5,5±1,4 ммоль/л vs 5,4±1,6 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПНП - 3,5±1,0 ммоль/л vs 3,4±1,3 ммоль/л (р>0,05), ТГ - 2,0±1,2 ммоль/л vs 1,7±0,9 ммоль/л (р>0,05) и ХС ЛПВП 1,2±0,3 ммоль/л vs 1,2±0,3 ммоль/л (р>0,05). Обращала на себя внимание некоторая отрицатель- ная динамика в виде повышения уровня ОХС через 4 мес (на 5,3%, р<0,05) в 1-й группе против стабильно- сти значения во 2-й группе на препарате Эксфорж®. Концентрация глюкозы крови оставалась стабиль- ной: в 1-й группе исходно 6,5±2,5 ммоль/л и через 4 мес наблюдения - 6,5±2,2 ммоль/л (р>0,05), во 2-й группе 6,3±1,9 ммоль/л и 6,1±2,1 ммоль/л (р>0,05) со- ответственно. В исследовании за 4 мес наблюдения не было вы- явлено динамики содержания фибриногена крови, общего белка и мочевой кислоты. В то же время от- мечено некоторое повышение (на 6,5%, р<0,05) уров- ня креатинина в крови у больных 1-й группы, полу- чавших ИАПФ, тогда как у больных 2-й группы, при- нимавших БРА/АК, этот показатель не изменялся. В результате через 4 мес концентрация креатинина в крови у больных 1-й группы оказалась достоверно выше (105,5±28,5 мкмоль/л), чем у больных 2-й группы, получавших препарат Эксфорж® (93,9± 19,9 мкмоль/л, р<0,05). СКФ в течение всего периода наблюдения остава- лась стабильной и составляла: в 1-й группе исходно 77,7±22,5 мл/мин/1,73 м2 и через 4 мес 73,2± 24,4 мл/мин/1,73 м2 (-4,4±2,2 мл/мин/1,73 м2, р<0,05), а во 2-й группе 76,1±20,2 мл/мин/1,73 м2 и 79,2±16,8 мл/мин/1,73 м2 (р>0,05) соответственно. Следует от- метить, что сниженную СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) в 1-й группе исходно имели 16,7% больных, а через 4 мес - 38,8% больных (практически двукратное уве- Рис. 2. Динамика основных показателей спирометрии в исследовании (D, %). личение, р<0,05); во 2-й группе исходно - 16,7% больных и через 4 мес - 11,1% больных (р>0,05). Динамика показателей психологического статуса и КЖ в исследовании Курящие больные с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией с целью оценки психологического состояния и КЖ заполняли опрос- ники до и через 4 мес наблюдения. По шкале HADS симптомы тревожности имелись у всех 36 больных, включенных в исследование. В 1-й группе субклинические проявления тревожности встречались исходно у 12 (66,7%) человек и через 4 мес - у 11 (61,1%), а клинические проявления тре- вожности имелись у 5 (27,8%) и 6 (33,3%) больных со- ответственно. Во 2-й группе больных до начала приема препарата Эксфорж® субклинические симптомы тревожности были у 12 (66,7%) человек и через 4 мес лечения препа- ратом только у 6 (33,3%, р<0,001); также отмечено со- кращение числа больных с клиническими проявле- ниями тревожности (с 5 до 0 человек, р<0,05). Симптомы депрессии, оцениваемые по шкале HADS, в 1-й группе исходно и через 4 мес выявлялись у 17 (94,4%) больных, а во 2-й группе до приема пре- парата Эксфорж® регистрировались у 17 (94,4%) и через 4 мес лечения только у 6 больных (33,3%, р<0,05), что, очевидно, можно объяснить улучшени- ем клинического состояния больных. В исследовании применялся респираторный опросник Госпиталя Святого Георгия (табл. 7). Исход- но различий между группами по анализируемым по- казателям (симптомы, активность и влияние) обна- ружено не было. Через 4 мес у больных, получающих стандартную терапию на основе ИАПФ (1-я группа), наметилась достоверно отрицательная динамика. В то же время на фоне присоединения к стандартной терапии препарата Эксфорж® выявлялись благопри- ятные изменения в виде снижения выраженности та- Таблица 8. Динамика показателей КЖ по опроснику SF-36 в исследовании Показатели, M±SD 1-я группа (n=18) 2-я группа: на препарате Эксфорж® (n=18) p1-2 исходно p1-2 после лечения Исходно После лечения Исходно После лечения Физический компонент здоровья 39,7±6,5 35,8±4,3** 40±6,4 53,6±9,5*** НД <0,001 Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием 13,9±12,7 9,7±12,5* 18,1±11,5 37,5±12,9*** НД <0,001 Боль, интенсивность 25,3±9,9 34,9±8,5*** 27,8±9,5 16,0±9,5*** НД <0,001 Общее состояние здоровья 38,3±6,4 33,9±6,4* 36,7±6,9 51,9±9,3*** НД <0,001 Жизненная активность, психологический компонент здоровья 51,7±6,2 47,5±5,6* 52,8±5,7 63,9±5,3*** НД <0,001 Социальное функционирование 47,9±7,7 40,3±5,3*** 46,5±8,4 60,4±10,7*** НД <0,001 Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием 20,4±20,2 9,25±15,3** 16,7±20,6 33,3±22,9*** НД <0,001 Психическое здоровье 47,6±6,1 44,2±4,6* 45,8±6,3 49,6±5,5* НД <0,01 *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - к значению до лечения. ких категорий КЖ, как «симптомы» на 13,6% (р<0,001), «активность» на 3,2% (р<0,05) и «влияние» на 5,9% (р<0,05). Исходно больные обеих групп не различались по показателям КЖ, оцениваемым по опроснику SF-36 (табл. 8). Через 4 мес у больных, получавших препа- рат Эксфорж®, наблюдалось улучшение показателей общего состояния здоровья (41,4%, р<0,001), физиче- ского здоровья (на 34%, р<0,001) и психического здо- ровья (на 8,3%, р<0,05), что отражало повышение субъективной оценки больными своего здоровья и уверенности в положительных результатах проводи- мого лечения. Это сочеталось с повышением показа- теля, характеризующего социальное функциониро- вание (на 29,9%, р<0,001), ролевое функционирова- ния за счет физического (+101,2%, р<0,001) и эмо- ционального (на 99,4%, р<0,001) состояний. Кроме того, на терапии препаратом Эксфорж® заметно уве- личилась (на 21%, р<0,001) жизненная активность больных, отражающая их субъективное ощущение бодрости и снижение утомляемости. В противопо- ложность этому у больных 1-й группы отмечалось ухудшение всех анализируемых показателей КЖ. Обсуждение Сочетание сердечно-сосудистой патологии (АГ и ИБС) с ХОБЛ в клинической практике врача встреча- ется часто и является определенной преградой на пу- ти успешного лечения больных. Врачу приходится решать сложную задачу правильного выбора ле- карственного средства, позволяющего, с одной сто- роны, быстро достигать целевых уровней АД, дли- тельно поддерживать их, особенно в ночные и ран- ние утренние часы, а с другой - оказывать позитив- ное кардио-, вазо- и нефропротективное действие без ухудшения вентиляции легких и бронхореактив- ности, а лучше на фоне благоприятного пульмопро- тективного влияния. К настоящему времени накоплены данные, свиде- тельствующие о ведущей роли РААС не только в гене- зе АГ, процессах ремоделирования артериальной стенки и сердца, пролиферации тканей, инициации проатерогенных и тромбогенных эффектов, повы- шении активности симпатоадреналовой системы (САС), но и в поддержании хронического неспеци- фического воспаления в бронхах за счет повышения уровня альдостерона, активации провоспалительных цитокинов и проокислительных эффектов. Повыше- ние активности РААС при ХОБЛ возможно как при непосредственном воздействии гипоксемии и гипер- капнии, так и опосредованно через САС. Известно, что блокада РААС ограничивает развитие облитерации дыхательных путей в результате анти- пролиферативного действия, ведет к снижению дав- ления в ЛА в результате уменьшения гипоксической вазоконстрикции [17]. При этом у больных с хрони- ческим бронхообструктивным синдромом (ХОБЛ), принимающих ИАПФ, могут возникнуть проблемы из-за появления кашля с возможным усилением бронхообструкции. Большая специфичность блока- ды РААС на фоне приема БРА и лучшая их переноси- мость дают основание рассматривать данный класс препаратов в качестве основного в лечении и конт- роле АГ у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой. В работе G.Mancia и соавт., анализирующих влия- ние ИАПФ и БРА на конечные клинические точки у больных ХОБЛ, было показано заметное положи- тельное влияние БРА на предупреждение развития сердечно-сосудистых и бронхолегочных осложне- ний [18]. Так, у больных ХОБЛ с низким риском сер- дечно-сосудистых осложнений отмечалось сниже- ние госпитализаций из-за ХОБЛ на фоне приема БРА на 14% (р=0,006) против отсутствия такой дина- мики на ИАПФ; снижение общей смертности про- изошло на терапии БРА на 39% (р<0,0001) и на тера- пии ИАПФ на 26% (р<0,0001); снижение комбини- рованного риска «ИМ + смерть» составило при приеме БРА 34% (р<0,0001) и ИАПФ 19% (р=0,0004). У больных ХОБЛ, подвергнутых реваскуляризации миокарда, снижение риска развития ИМ было на фоне приема БРА 30% (р=0,042) и ИАПФ 31% (р=0,0004); снижение риска «ИМ + смерть» при БРА 29% (р=0,0054) и ИАПФ 23% (р=0,0008); снижение общей смертности при БРА 37% (р=0,001) против отсутствия влияния ИАПФ. Результаты настоящего исследования подтвер- ждают доказанную высокую антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации вал- сартан/амлодипин у курящих больных, страдающих АГ, ИБС и ХОБЛ, и соотносятся с данными, получен- ными у больных АГ в других клинических исследова- ниях. Так, в российском наблюдательном исследова- нии ЭКСТРА-2 среднее снижение уровня АД на фик- сированной комбинации амлодипин 5 мг/валсартан 160 мг составляло 37,7/19,2 мм рт. ст. (от исходного уровня АД 166,6/99,5 мм рт. ст.) и на комбинации ам- лодипина 10 мг/валсартана 160 мг - 44,5/21,6 мм рт. ст. (от исходного 175,7/103,6 мм рт. ст.) [19]. В исследование включались больные с 1 и 2-й степе- нью повышения АД. По данным российского исследо- вания ЭКСТРА-2, прослеживается зависимость степе- ни снижения уровня АД от его исходного значения. В исследовании ЭКСТРА-2 снижение АД было при 1-й степени повышения АД - 23,5/15,9 мм рт. ст., при 2-й степени - 36,8/19,2 и при 3-й степени - 55,9/23,9 мм рт. ст. При этом отмечалось достижение целевого уровня АД в подгруппе больных АГ с ИБС у 74,7% больных (из 1093). В представленном исследовании все включенные (n=18) больные АГ, страдающие ИБС и ХОБЛ, на препарате Эксфорж® достигали целевого значения АД (<140/90 мм рт. ст.). У курящих больных с ССЗ (ИБС и АГ) и ХОБЛ вы- являлась высокая эффективность препарата Экс- форж® в контроле суточного профиля и вариабель- ности АД. Важно отметить отсутствие в исследова- нии указаний на рефлекторное увеличение ЧСС, что характерно для дигидропиридиновых АК первых ре- генераций. Это особенно важно для больных с ССЗ и ХОБЛ. При анализе показателей ФВД на фоне 4-месячной терапии препаратом Эксфорж® у курящих больных с ССЗ и ХОБЛ обращал внимание хороший прирост ОФВ1 (в среднем на 8,3%). При изучении кривой «поток-объем» наиболее значимые изменения претерпели показатели МОС 25-75, и особенно МОС 25, оценивающие максимальную объемную скорость потока на уровне мелких бронхов. Следует заметить, что все больные в исследовании получали селектив- ные БАБ. В 1-й группе больных, принимающих селек- тивные БАБ и ИАФП, напротив, через 4 мес намети- лась отрицательная динамика в параметрах ФВД. Хорошо известно, что курение может нивелиро- вать положительные гипотензивные эффекты анти- гипертензивной терапии и ограничивать ее плейот- ропное воздействие и позитивное влияние на сер- дечно-сосудистый прогноз. Включение валсартана в терапию больных АГ и ИБС, сочетающихся с ХОБЛ, способствует снижению активности воспалительного процесса, концентра- ции лептина, ингибированию окисления ЛПНП, по- давлению агрегации тромбоцитов, повышению функциональной активности эндотелия сосудов большого и малого круга кровообращения [20-22]. Дигидропиридиновый АК - амлодипин - также яв- ляется перспективным в лечении больных с сочетан- ной патологией в силу своего вазодилатирующего эффекта на сосуды малого круга кровообращения, особенно при обострении легочного процесса, ког- да степень гипоксемии выражена особо значимо. Со- кращение гладкой мускулатуры бронха, секреторная активность слизистых желез бронхиального дерева, высвобождение биологически активных веществ - все это кальцийзависимые процессы. АК могут благо- приятно воздействовать на такие патологические звенья бронхиальной обструкции, как бронхоспазм, гиперсекреция слизи и воспалительный отек слизи- стой оболочки бронхов. В настоящем исследовании у курящих больных АГ с ИБС и ХОБЛ показана возможность фиксированно- го препарата Эксфорж® (амлодипин/валсартан) улучшать структурно-функциональные характери- стики ЛЖ, снижать давление в малом круге кровооб- ращения и степень гипертрофии ЛЖ (в первую оче- редь за счет приема валсартана). Yasunari и соавт. у больных АГ показали снижение ИММЛЖ на 16% при приеме 80 мг валсартана vs 1,2% при приеме 5 мг амлодипина [23]. В нашем исследовании уменьшение ИММЛЖ на фоне фиксированной комбинации через 4 мес составило -9,25±2,54 г/м2 (р<0,01). Аналогич- ные данные на препарате Эксфорж® (амлодипин 5-10 мг/валсартан 160 мг) были получены в исследо- вании Е.И.Тарловской и соавт. (ИММЛЖ уменьшился на 9,1±12,4 г/м2, р=0,021) [24]. Все больные, включенные в исследование, перенес- ли ИМ, и большая часть (91,7%) из них были подверг- нуты разным методам реваскуляризации миокарда. В настоящее время имеются доказательства позитив- ного воздействия валсартана и амлодипина на про- цессы рестенозирования [25-27]. Кроме того, препа- рат Эксфорж® достоверно увеличивал ФРС и умень- шал выраженность ишемии миокарда при ВЭМ-про- бе, что является положительным фактом для боль- ных, относящихся к группе очень высокого сердеч- но-сосудистого риска. Установлено, что у больных ХОБЛ с ХСН в отличие от больных с ХСН без ХОБЛ чаще встречались сни- женные значения СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) [28]. В нашем исследовании на фоне приема комбинации валсартан/амлодипин число больных со сниженной СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) сократилось на 33,5%, в то время как у больных 1-й группы, принимавших ИАПФ, увеличилось в 2,3 раза. В исследовании ACCOMPLISH показано, что использование комбина- ции блокатор РААС/дигидропиридиновый АК может в большей степени замедлять прогрессирование снижения функции почек у больных АГ высокого риска, чем комбинация блокатор РААС/гидрохлорти- азид [29]. При этом согласно литературным данным нефропротективные свойства более выражены у вал- сартана [30]. Благоприятные изменения, произошедшие в кли- ническом состоянии больных с ССЗ и ХОБЛ на фоне приема комбинации валсартан/амлодипин, сопро- вождались улучшением показателей респираторного опросника Госпиталя Святого Георгия (снижение суммарного балла на 6,7%, р<0,001), показателей фи- зического и психологического здоровья, а также дру- гих параметров, указывающих на повышение КЖ больных. Выполненное исследование подтвердило отлич- ную переносимость комбинированного препарата Эксфорж® у курящих больных с ССЗ (АГ и ИБС) и бронхолегочной патологией (ХОБЛ). Известно, что одной из проблем современной ме- дицины является низкая приверженность пациентов лекарственной терапии. По данным российской про- граммы ПРОГНОЗ, причиной отказа практически каждого второго пациента с АГ с дополнительными ФР и сопутствующими состояниями от длительного приема антигипертензивных препаратов явилось большое количество принимаемых таблеток (на это указывают 55,1% больных) на фоне неэффективного контроля АД (об этом сообщают 30,8% больных) [31]. Прием антигипертензивных препаратов в фиксиро- ванной комбинации по сравнению с их приемом в свободной комбинации повышает комплаентность на 24-26% [32]. E.Kaiser и соавт., анализирующие при- менение препарата Эксфорж® (n=2949) против сво- бодной комбинации амлодипина и валсартана (n=608) в условиях реальной клинической практики Германии (лекарственные средства принимались в течение минимум 12 мес), показали явные преиму- щества фиксированной комбинации в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений: ИМ на 32% (р=0,0381), мозгового инсульта на 43% (р=0,0073), ХСН на 34% (р=0,0009) и нефропатии на 53% (р<0,0001). Заключение Таким образом, в представленном исследовании продемонстирована высокая антигипертензивная эффективность, безопасность и хорошая переноси- мость комбинированного препарата Эксфорж®. При- менение больными с ССЗ (АГ и ИБС) и ХОБЛ фикси- рованной комбинации валсартана с амлодипином обеспечивает эффективное снижение уровней АД на фоне проявления благоприятных плейотропных эф- фектов каждого из препаратов, включая снижение степени хронической бронхообструкции на фоне улучшения параметров психологического статуса и КЖ. Комбинированный препарат Эксфорж® (валсар- тан/амлодипин) следует рассматривать в качестве препарата первого выбора у больных с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией.
×

About the authors

M. G Bubnova

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str.3

D. M Aronov

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str.3

Yu. N Sulim

Nordic health center

111024, Russian Federation, Moscow, ul. 2-ya Kabel’naia, d. 2

V. A Vygodin

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str.3

References

  1. Сон И.М., Александрова Г.А., Хахалина Е.В. и др. Медико - демографические показатели РФ в 2012 году. Стат. справочник. Минздрав России. М., 2013; с. 108-16.
  2. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и др. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование ПЕРСПЕКТИВА. Ч. 1. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 6: 11-21.
  3. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2011); http://www.goldcopd.com
  4. Sidney S, Sorel M, Quesenberry C.P et al. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest 2005; 128: 2068-75.
  5. Holguin F, Folch E, Redd S.C et al. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest 2005; 128: 2005-11.
  6. Selvaraj C.L, Gurm H.S, Gupta R et al. Chronic obstructive pulmonary disease as a predictor of mortality in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2005; 96: 756-9.
  7. Iribsrren C, Tecawa I.S, Sydney S, Friedman G.D. Effect of cigar smoking on the risk of cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease, and cancer in men. N Engl J Med 1999; 343: 1773-80.
  8. Anthonisen N.R, Connett J.E, Enright P.L et al. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 333-9.
  9. Guerra S, Sherrill L.D, Venker C et al. Chronic bronchitis before age 50 years predicts incident airflow limitation and mortality risk. Thorax 2009; 64: 894-900.
  10. Marco de R, Accordini S, Cerveri I et al. Incidence of chronic destructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presence of chronic cough and phlegm. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 32-9.
  11. Chuchalin A.G, Khaltaev N, Antonov N.S et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International J COPD 2014; 9: 963-74.
  12. Ли В.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В. и др. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония - метафизика и диалектика. Кардиосоматика. 2013; 1: 5-10.
  13. Адашева Т.В., Федорова И.В., Задионченко В.С. и др. Антигипертензивная терапия у больных хронической обструктивной болезнью легких: преимущества антагонистов кальция. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2008; 5: 39-45.
  14. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Российского респираторного общества. Системные гипертензии. 2013; 1: 5-34.
  15. Дворецкий Л.И. Клинические рекомендации по ведению больных ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертонией и другой патологией. Рос. мед. журн. 2005; 10: 672-5.
  16. Devereux R.A, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method. Circulation 1977; 55: 613-8.
  17. Chandy D, Aronov W.S, Banach M. Current perspectives on treatment of hypertensive patients with chronic obstructive pulmonary disease. Integrated Blood Pressure Control 2013; 6: 101-9.
  18. Mancini G.B.J, Etminan M, Zhang B et al. Reduction of morbidity and mortality statins, angiotensin - converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JACC 2006; 47 (12): 2554-60.
  19. Карпов Ю.А., Чазова И.Е., Вигдорчик А.В. от лица исследовательской группы. Эффективность и безопасность комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: первые результаты российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2. Системные гипертензии. 2010; 4: 14-21.
  20. Seeger H, Mueck A.O, Lippert T.H. Effects of valsartan and 17-beta - estradiol on the oxidation of low - density lipoprotein in vitro. Coron Artery Dis 2000; 11: 347-9.
  21. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Angiotensin II type 1 receptor antagonist decreases plasma levels of tumor necrosis factor alpha, interleukin 6 and solubile adhesion molecules in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 714-21.
  22. Ridker P.M et al. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension 2006; 48: 73-9.
  23. Yasunari et al. Comparative effects of valsartan versus amlodipine on left ventricular mass and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. JACC 2004; 43: 2116-23.
  24. Тарловская Е.И., Максимчук Н.С., Сапожникова И.Е., Мальчиков С.В. Фиксированная комбинация валсартан/амлодипин: влияние на регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию и экскрецию альбумина с мочой у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом. РФК. 2010; 6 (5): 652-6.
  25. Peters S, Trümmel M, Meyners W et al. Valsartan versus ACE inhibition after metal stent implantation - result of the VALVACE trial. International J Cardiology 2005; 98: 331-5.
  26. Peters S, Götting B, Trümmel M et al. Valsartan for the prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the Val-PREST trial. J Invasive Cardiol 2001; 13: 93-7.
  27. Nissen S.E, Tuzcu E, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-26.
  28. Staszewsky L, Wong M, Masson S et al. Clinical, neurohormonal, and inflammatory markers and overall prognostic role of chronic obstructive pulmonary disease in patients with heart failure trial: Data from the Val-HeFT Heart Failure Trial. J Cardiac Fail 2007; 13: 797-804.
  29. Bakris G.L, Sarafidis P.A, Weir M.R et al. Renal outcomes with different fixed - dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2010; 10.1016/SO140-6736(09)62100-0' target='_blank'>http://doi: 10.1016/SO140-6736(09)62100-0
  30. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Комбинация блокатора ренин - ангиотензиновой системы/дигидропиридинового антагониста кальция и нефропротекция. РМЖ. 2010; 18 (21): 1-5.
  31. Бубнова М.Г., Оганов Р.Г. Лечение пациентов с артериальной гипертонией и дополнительными факторами риска в клинической практике. Программа наблюдения ПРОГНОЗ. Терапевт. арх. 2009; 81 (9): 1-4.
  32. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli F. Fixed - dose combinations improve medication compliance: a meta - analysis. Am J Med 2007; 120: 713-9.
  33. Kaiser E, Klebs S, Lied T et al. A database analysis to evaluate the risk of cardiovascular events in hypertensive patients being treated with either the single pill combination of valsartan and amlodipine or the respective free combination. J Hypertension 2011; 29: 15 434. Suppl. A, e282.

Copyright (c) 2015 Bubnova M.G., Aronov D.M., Sulim Y.N., Vygodin V.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies