ARB I olmesartan interruption in cardiovascular and cardiorenal continuum: antihypertensive and nephroprotective effects (part 1)

Abstract


The article provides an overview of the efficacy and tolerability of one of the representatives of the class angiotensin receptor blockers II - olmesartan medoxomil (Kardosal). Analyzed are the characteristics and pharmacological activity of olmesartan medoxomil antihypertensive monotherapy, in combination with other antihypertensive drugs, in different groups of patients. The article describes the renal protective properties of the drug, its safety profile. It also discusses the reasons for poor adherence therapy in patients with arterial hypertension.

Full Text

А ртериальная гипертония (АГ) является одной из актуальных проблем современной кардио- логии. В настоящее время около 40% взрослого населения России страдают этим заболеванием. В не- которых регионах распространенность АГ, напри- мер, среди мужчин достигает 47%, а среди пожилых людей - до 80%. Опасность повышенных уровней ар- териального давления (АД) заключается в развитии неблагоприятных поражений органов-мишеней (сердца, сосудов, мозга, почек), высоком риске сер- дечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также хрониче- ской болезни почек (ХБП) с ее возможным неблаго- приятным исходом в хроническую почечную недо- статочность (ХПН). Это неминуемо ведет к ухудше- нию качества жизни пациента и сокращению ее продолжительности. С целью предупреждения развития как самой АГ, так и ее грозных осложнений сердечно-сосудистого и почечного генеза особую важность представляют вопросы активного и адекватного контроля уровней АД с достижением у пациента рекомендуемых целе- вых значений [1]. В крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продемон- стрирован клинический эффект от нормализации уровней АД, выражающийся в снижении риска развития смертельного и несмертельного МИ на 42%, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний - на 21% и смерти от всех причин - на 14%. В последних Европейских рекомендациях 2013 г. как для инициации снижения уровня АД, так и для дальнейшего его поддержания на целевых величинах рекомендуется применять 5 классов антигипертен- зивных препаратов (АГП): b-адреноблокаторы (b-АБ), диуретики (тиазидные), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). В Американских рекомендациях 2014 г. в каче- стве АГП первого выбора (у белого населения) реко- мендуется использовать диуретики тиазидного типа, АК, ИАПФ и БРА [2]. Класс БРА - один из последних классов АГП с дока- занным положительным влиянием на конечные кли- нические точки и высоким профилем безопасности (сравнимым с плацебо), появившийся в арсенале практических врачей для контроля АД и предупреж- дения органных нарушений. Как и любой другой класс АГП, представители БРА имеют предпочтения к их назначению в определенных клинических ситуа- циях: при поражении органов-мишеней: гипертро- фия левого желудочка, микроальбуминурия (МАУ), поражение почек; при заболеваниях и осложнениях: перенесенный ИМ, предшествующий МИ, ХСН, фиб- Таблица 1. Эффекты АТ II Сосуды Вазоконстрикция Стимуляция выброса норадреналина, альдостерона, вазопрессина и эндотелина-1 Сердце Инотропное и хронопропное действие Сужение коронарных артерий Надпочечники Секреция альдостерона и адреналина Головной мозг Секреция вазопрессинаСекреция субстанции Р, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и аденокортикотропного гормонаСтимуляция центра жажды Активация СНС Почки Сужение сосудов (преимущественно эфферентной артериолы) Сокращение мезангиальных клетокПовышение реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах Повышение экскреции калия в дистальных нефронахСнижение секреции ренина Тромбоциты Стимуляция адгезии и агрегации тромбоцитов Эндотелиальные клетки Инактивация NO (подавление эндотелиальной NO-синтазы) Экспрессия эндотелиальных рецепторов (LOX-1) окисленных ЛПНП Симпатическая активность Усиление передачи импульсов в периферических норадренергических окончаниях Высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников Фибринолиз Стимуляция выработки ИТАП-1 и ИТАП-2 Воспаление Активация и миграция моноцитов/макрофаговАктивация молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, Р-селектин), цитокинов (ИЛ-6), хемокинов (МСР-1) Трофические эффекты Гипертрофия кардиомиоцитовСтимуляция роста (пролиферации и гипертрофии) гладкомышечных клеток сосудистой стенки Стимуляция миграции гладкомышечных клеток в очаг атеросклеротического поражения Стимуляция проонкогенов (fos, myc, jun) и MAPKs (ERKs, JNK)Повышение образования факторов роста (PDGF, bFGF, IGF-1, TGFb1)Увеличение синтеза белков внеклеточного матрикса (фибронектина, коллагена I и III типов, ламининаb1 и b2) и металлопротеиназ Адипоциты и метаболические эффекты Влияние на рост и дифференцировку адипоцитаВовлечение в контроль запасов жира и регулирование липидного синтеза (увеличение синтеза жирных кислот и триглицеридов)Стимулирование высвобождение лептина (ген ожирения) из адипоцитов, содействующее активации СНС, увеличению абсорбции натрия, повышению инсулина Атеросклероз Стимуляция активности НАД/НАДФ-оксидазы и образования супероксидных анионов, перекисного окисления липидов Примечание: ИТАП - ингибитор тканевого активатора плазминогена; ИЛ-6 - интерлейкин-6; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; bFGF - основной фактор роста фибробластов; ERKs - протеинкиназы, регулируемые внеклеточными сигналами; ICAM - внутриклеточные молекулы адгезии; IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста; JNK - N-терминальные киназы; LOX-1 - липооксигеназа-1; MAPKs - протеинкиназы, активируемые митогеном; МСР-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок; PDGF - тромбоцитарный фактор роста; TGFb1- трансформирующий фактор роста; VCAM - молекулы адгезии сосудистых клеток. рилляция предсердий - пароксизмальная форма, ХПН, протеинурия; в особых состояниях - метаболи- ческий синдром, сахарный диабет (СД), кашель при приеме ИАПФ [1]. Существуют доказательства клини- ческой пользы назначения БРА пожилым при нали- чии у пациента эректильной дисфункции, хрониче- ской обструктивной болезни легких [1, 3]. Многофункциональное влияние ренин- ангиотензин-альдостероновой системы Повышенный интерес к ренин-ангиотензин-аль- достероновой системе (РААС) и ее основным компо- нентам (ренин, альдостерон, ангиотензин II - АТ II, ангиотензинпревращающий фермент - АПФ, рецеп- торы ангиотензина 1- и 2-го типа - АТ1- и АТ2-рецеп- торы) обусловлен их многофункциональным влия- нием на разные органы и системы. Среди механиз- мов, идентифицирующих РААС как сердечно-сосуди- стый фактор риска, можно выделить следующие: повышение АД, структурная модификация артери- альной стенки, процессы ремоделирования органов, пролиферация тканей, нарушение регуляции водно- солевого баланса (задержка жидкости и натрия), проатерогенные эффекты, включая ключевую роль в развитии сосудистой дисфункции, провоспалитель- ное влияние, повышение активности симпатической нервной системы (СНС), тромбогенные свойства (увеличение агрегационной способности тромбоци- тов, снижение эндогенного фибринолиза) [4, 5]. Важно отметить, что РААС участвует во всех этапах фор- мирования сердечно-сосудистого и почечного кон- тинуума [6]. АТ II - ключевой фактор РААС, играющий ведущую роль в развитии и прогрессировании АГ и атероскле- роза через реализацию своих пролиферативных, провоспалительных и других отрицательных трофи- ческих эффектов за счет взаимодействия с АТ1-рецепторами; табл. 1 [7, 8]. В этой связи лекарственная терапия, подавляющая активность АТ II и в целом РААС, способна не только снижать уровень АД у широкого круга пациентов, но и оказывать благоприятные органопротективные эффекты, предупреждать появление сердечно-сосу- дистых осложнений у пациентов с АГ и повышенным риском атеротромботических событий независимо от антигипертензивного эффекта препарата [5, 9, 10]. В настоящее время среди препаратов, блокирую- щих активность РААС, выделяют ИАПФ и БРА. В то же время известно, что антигипертензивная активность ИАПФ зависит от исходной активности РААС, пола и возраста пациента. Показано, что ИАПФ не могут полностью подавлять избыточную активность РААС через ингибирование АПФ, поскольку до 70-80% АТ II синтезируется в органах и тканях без участия АПФ посредством других ферментов (химаза, катеп- син и т.д.). При лечении ИАПФ синтез АТ II может пе- реключаться с АПФ-зависимого пути на химазный. Этим объясняется развитие феномена «ускользания» антигипертензивного эффекта при лечении ИАПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты. Кроме того, ИАПФ влияют на деградацию брадикинина (БК), что, с одной стороны, усиливает их антигипертензивную активность, а с другой - приводит к развитию таких нежелательных эффектов, как сухой кашель и ангио- невротический отек. В противоположность этому действие БРА обес- печивает эффективную блокаду РААС за счет подав- ления взаимодействия АТ II с АТ1-рецепторами, причем независимо от пути образования АТ II. Высокая антигипертензивная активность БРА не зависит от исходной концентрации ренина, пола и возраста па- циента, а также приема нестероидных противовос- палительных препаратов. У БРА нет феномена «ус- кользания» гипотензивного эффекта. При этом БРА стимулируют экспрессию АТ2-рецепторов, что уси- ливает клиническую пользу этого класса препаратов, в том числе их антипролиферативную, вазодилата- ционную активность (через продукцию оксида азота и БК) [11]. Представители класса БРА могут различаться между собой степенью сродства к АТ1-рецеп- торам за счет имеющихся различий в модели взаимо- действия с рецепторами, которые объясняются в том числе молекулярной структурой конкретного ле- карства. Олмесартан: фармакологические особенности Олмесартан медоксомил (Кардосал® - «Берлин- Хеми/А.Менарини») является пролекарством и при приеме внутрь гидролизуется в олмесартан в клетках слизистой кишечника. Олмесартан - высокоселек- тивный БРА, обладающий высокой аффинностью к АТ1-рецепторам [12]. Так, концентрация олмесартана, необходимая для блокады 50% АТ1-рецепторов кор- кового вещества быка, составляет 7,7 nM, что ниже в 1,2 раза необходимой для этих целей концентрации телмисартана (IC50 9,2 nM), практически в 2 раза кон- центрации кандесартана (IC50 12 nM) и активного метаболита лозартана EXP3174 (IC50 16 nM), в 12 раз концентрации лозартана (IC50 92 nM) [13]. Исследования in vitro продемонстрировали выра- женную способность олмесартана к ингибированию АТ II-опосредованной вазоконстрикции в изолиро- ванной аорте свиньи: фармакологическая актив- ность олмесартана была выше в 1,2 раза активности кандесартана, 4,2 раза - активности валсартана, 30,7 раза - активности ирбесартана и 203 раза - активно- сти лозартана [13]. При этом следует подчеркнуть до- зозависимый характер такого эффекта олмесартана медоксомила. Также важно отметить, что в препари- рованных тканях антагонистический эффект олме- саратана медоксомила в отношении взаимодействия АТ II с АТ1-рецепторами возрастает с увеличением времени экспозиции лекарства в тканях и продолжается по крайней мере в течение 90 мин после вымы- вания препарата [14]. Исследования in vitro установили, что БРА по-раз- ному могут подавлять прессорный эффект АТ II, вве- денного животному внутривенно. Так, олмесартан медоксомил в 3,9 раза выраженнее подавляет прес- сорный ответ на введенный АТ II по сравнению с кан- десартаном, в 13 раз - по сравнению с эпросартаном и телмисартаном, в 34 раза - по сравнению с актив- ным метаболитом лозаратана EXP3174 и в 89 раз - по сравнению с лозартаном [13]. Важно отметить, что данный эффект дозозависимый: так через 24 ч про- цент ингибирования прессорного эффекта АТ II при приеме олмесартана медоксомила составлял на дозе 20 мг 40%, а на дозе 40 мг - 74%, что было существен- но выше, чем на других сартанах (рис. 1) [15]. Выпол- нение исследования такого рода имеет клиническую пользу при оценке зависимости гипотензивного эф- фекта препарата от его дозы. Олмесартан медоксо- мил имеет уникальный механизм связывания с АТ1-рецепторами через взаимодействие с двумя доменами рецептора (через ОН- и а=СООН-группы) в отличие от других представителей класса БРА, что обеспечивает подавление прессорных эффектов АТ II этим средством в течение более продолжительного периода времени. В исследованиях на животных было показано, что олмесартан медоксомил усиливает в тканях сердца и почек экспрессию связанной с АПФ карбоксипепти- дазы (АПФ2), гидролизующей АТ I до АТ1-9 и АТ II до АТ1-7 [16]. По своему действию АТ1-7 сходен с влиянием ИАПФ, подавляющего активность АПФ. Усиленная экспрессия АПФ2 у пациентов, получающих олме- сартан медоксомил, частично может влиять на сни- жение уровня АТ II и связанную с этим кардиопро- текцию (рис. 2). Период полувыведения олмесартана составляет 10-15 ч, препарат прочно связывается с белками плазмы крови (99,7%), длительность его действия со- ставляет 24 ч. Он имеет двойной путь выведения из организма (35-50% с мочой и 50-65% с калом), пища не влияет на его фармакокинетику, и также отсут- ствует необходимость коррекции дозы у пожилых. У олмесартана медоксомила не обнаружено клини- чески значимых фармакокинетических взаимодей- ствий с другими препаратами (включая варфарин, дигоксин, антациды), поскольку он не метаболизиру- ется через систему цитохрома Р-450. Олмесартан: антигипертензивная активность в разных группах пациентов Сравнение с другими АГП В клинических исследованиях хорошо изучено применение олмесартана медоксомила при АГ. Он высоко эффективен как при умеренной АГ, так и при тяжелой АГ. У олмесартана медоксомила нет феноме- на отмены при прекращении препарата, развитии ортостатической гипотонии и гипотонии первой до- зы. Олмесартан медоксомил назначают в дозах 10-40 мг, рекомендуемая стартовая доза препарата - 10 мг/сут. Снижение уровня АД наблюдается уже че- рез 2 нед с максимальным эффектом через 8 нед. Гипотензивное действие олмесартана медоксоми- ла - дозозависимое. Так, снижение уровня АД на те- рапии олмесартаном медоксомилом составляло на дозе 10 мг - 17,1±11,7/12,9±6,7 мм рт. ст.; на дозе 20 мг - 18,4±12,5/14,1±8,4 мм рт. ст.; на дозе 40 мг - 20,6±13,2/15,5±8,4 мм рт. ст. [17]. При этом число па- циентов, достигших целевого значения АД, равня- лось на дозе 10 мг - 66,4%, на дозе 20 мг - 72,1% и на дозе 40 мг - 73,8%. Как видно, доза 20 мг обеспечива- ет выраженное снижение АД у большинства больных. Метаанализ 7 рандомизированных исследований (n=1777) показал дозозависимый эффект олмесарта- на медоксомила в снижении пульсового АД с особо заметным положительным эффектом у пациентов с исходным уровнем пульсового АД>55 мм рт. ст., в том числе у лиц в возрасте 65 лет и старше (рис. 3) [18]. Следует подчеркнуть устойчивость гипотензивного эффекта олмесартана медоксомила (в дозах от 5 до 40 мг) в течение годичной терапии (рис. 4). Сни- жение систолического АД (САД) к концу года тера- Рис. 1. Олмесартан медоксомил в сравнении с другими БРА в ингибировании прессорного эффекта АТ II через 24 ч после его внутривенного введения животным. Рис. 3. Влияние олмесартана медоксомила в разных дозах vs плацебо на уровень пульсового АД. Рис. 2. Олмесартан медоксомил усиливает экспрессию АПФ2 и может повышать уровень АТ1-7. Рис. 4. Влияние олмесартана медоксомила в разных дозах vs плацебо на уровень пульсового АД. пии составило 28,8±2,1 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) - 15,8±1,3 мм рт. ст. [19]. Антигипертензивную активность олмесартана ме- доксомила (доза 20 мг) сравнивали с другими сартана- ми - лозартаном (50 мг), валсартаном (80 мг) и ирбе- сартаном (150 мг) у пациентов (n=588) с исходным уровнем ДАД 100-115 мм рт. ст. [20]. Через 8 нед тера- пии снижение уровня ДАД на терапии олмесартаном медоксомилом было достоверно больше (11,5 мм рт. ст.), чем при приеме лозартана (8,2 мм рт. ст.), вал- сартана (7,9 мм рт. ст.) и ирбесартана (9,9 мм рт. ст.), как и уменьшение уровня САД, соответственно, 11,3; 9,5; 8,4 и 11,0 мм рт. ст. Быстрый и хороший гипотензивный эффект в пер- вые 2 нед терапии олмесартаном медоксомилом в до- зе 20 мг был получен при сопоставлении с кандесар- таном в дозе 8 мг [21]. При этом отмечались преиму- щества действия олмесартана медоксомила в сниже- нии пульсового АД и уровня АД в утренние часы. При сопоставлении с АГП других классов выявлено, что выраженность гипотензивного эффекта олмесар- тана медоксомила, определяемого по данным офис- ного измерения АД и суточного мониторирования, оказалась сопоставимой с b-АБ, АК (в частности, с ам- лодипином и фелодипином), ИАПФ [22]. Однако, тера- пия олмесартаном медоксомилом отличалась боль- шей результативностью в достижении целевых значе- ний АД, например, в сравнении с амлодипином (26,7% vs 19,8% при двухнедельном лечении больных). Пожилые Результаты клинических исследований подтвер- ждают высокую антигипертензивную эффектив- ность и хорошую переносимость лечения олмесар- таном медоксомилом у пожилых пациентов, стра- дающих АГ, в том числе изолированной систоличе- ской АГ [22-24]. В исследовании OASYS сравнивали гипотензивный эффект олмесартана медоксомила (20-40 мг однократно) с нитрендипином (10-20 мг 2 раза в день) у лиц пожилого и старческого возраста (возраст варьировал от 65 до 94 лет) с изолирован- ной систолической АГ [23, 24]. Гипотензивный эф- фект олмесартана медоксомила был сопоставим с нитрендипином на любых дозах и визитах (через 4, 12, 24 нед) с достижением через 24 нед терапии целе- вого уровня САД у 62,5 и 56% пациентов (р>0,05) со- ответственно. При этом на нитрендипине практиче- ски в 6 раз чаще регистрировались периферические отеки и в 2 раза чаще головная боль, чем на олмесар- тане медоксомиле. В исследовании ESPORT (Efficacy and Safety in elder- ly Patients with Olmesartan medoxomil vs Ramipril Treatment) у лиц (n=1102) пожилого и старческого возраста (65-89 лет) с АГ эффективность и безопас- ность 12-недельной терапии олмесартаном медоксо- милом (дозы 10-40 мг) сравнивали с ИАПФ рами- прилом (дозы 2,5-10 мг) [25]. Терапия олмесартаном медоксомилом обеспечивала более выраженный ги- потензивный эффект, который развивался уже через Рис. 5. Динамика уровней АД по данным суточного мониторировании АД у пожилых (65 лет и старше) в исследовании ESPORT. 2 нед с последующим его нарастанием на протяже- нии всего периода наблюдения, несмотря на то что частота приема максимальной дозы олмесартана (40 мг/сут) была ниже, чем рамиприла (10 мг/сут): 43% пациентов против 52% пациентов соответствен- но. Снижение уровней АД составило на терапии ол- месартаном медоксомилом было более выражено и составило 17,8/9,2 мм рт. ст. (р=0,01) против терапии рамиприлом (15,7/7,7 мм рт. ст.; р=0,01). Это подтвер- ждается и количеством больных, у которых про- изошла нормализация уровня АД: 52,6% на олмесар- тане против 46,0% на рамиприле (р=0,04). Равномер- ное снижение уровня АД и лучший контроль его ва- риабельности на протяжении всех суток определя- лись в большей степени на фоне приема больными олмесартана, чем рамиприла (рис. 5). При этом боль- шая выраженность снижения АД в последние 6 ч междозового интервала также выявлялась на фоне приема олмесартана (10,5/6,1 мм рт. ст.) против тера- пии рамиприлом (7,3/4,5 мм рт. ст.; различия для САД и ДАД; р=0,01). Полученный у пожилых людей с АГ на терапии олмесартаном гипотензивный эффект от- личался своей стойкостью на фоне хорошей перено- симости лечения. Пациенты с СД В исследовании S.Nakayama и соавт. сравнивалось влияние олмесаратана медоксомила в дозе 20 мг с телмисартаном в дозе 40 мг на повышенные уровни АД у пациентов с СД типа 2 - СД 2 (средняя продол- жительность диабета 8,1 года) [26]. Через 8 нед на те- рапии олмесартаном было отмечено достоверно большее снижение офисных уровней АД и по дан- ным суточного мониторирования АД. В исследовании ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention) оценивали антигипертензивную активность олмесартана ме- доксомила и ее влияние на предупреждение развития МАУ у больных СД 2 (n=4447) с исходным уровнем АД≥130/80 мм рт. ст. или получающих другие АГП (продолжительность наблюдения 3,2 года) [27]. Не- смотря на стремление поддерживать оптимальный уровень АД у всех больных в исследовании, на тера- пии олмесартаном медоксомилом он был достовер- но ниже (на 3,2/1,9 мм рт. ст.), чем в группе сравне- ния. Число пациентов, достигших цели АД через 48 мес, составляло 80% на фоне приема олмесартана против 71% в группе сравнения (p<0,001). МАУ реже развивалась у больных, получавших олмесартан (у 8,2% пациентов), чем в группе сравнения (у 9,8%). Те- рапия олмесартаном привела к замедлению развития МАУ (в среднем на 25%; р=0,006). Такое благопри- ятное влияние препарата наблюдалось у лиц с лю- бым исходным уровнем АД и при любой степени его снижения на терапии (от 15 до 39% в разных под- группах). Важно отметить, что нефропротективный эффект олмесартана возрастал при утяжелении кли- нического течения заболевания и был заметно выра- жен у больных с более высоким уровнем САД≥135 мм рт. ст. (снижение риска МАУ составило 26%; р=0,03) и у пациентов с большой степенью почечной дисфунк- ции, т.е. при скорости клубочковой фильтрации 83,79 мл/мин/1,73 м2 и менее (снижение МАУ равня- лось 36%; р=0,002). Пациенты с ХБП Результаты исследования M.Yanagi и соавт. оцени- вали влияние 16-недельной терапии олмесартаном медоксомилом на уровни офисного и суточного АД против терапии другими АГП (группа не-БРА) у боль- ных с ХБП [28]. На терапии олмесартаном были до- стигнуты достоверно более низкие уровни офисного АД, средненочного АД и АД в междозовый интервал. Это сочеталось с позитивным уменьшением повреж- дения функции почек: меньшей экскрецией белка на олмесартане (0,72±0,41) против группы сравнения (1,45±1,48; р=0,030), меньшей экскрецией альбумина (0,73±0,37 vs 1,50±1,37; р=0,005 соответственно) и коллагена IV типа (0,87±0,42 vs 1,48±0,87; р=0,014 со- ответственно). Данное исследование, как и другие, подтвердило важность контроля уровня АД в ночное время для предупреждения прогрессирования ХБП [28, 29]. Рис. 6. Снижение уровня ДАД (а) и САД (б) через 12 мес приема комбинации олмесартан/ГХТ и лозартан/ГХТ. Рис. 7. Снижение уровня ДАД (а) и САД (б) на фоне комбинации БРА с ГХТ.‌‌‌‌‌ Таблица 2. Число пациентов, достигших целевого уровеня АД (<140/90 мм рт. ст. или <130/80 мм рт. ст. при СД) через 8 нед моно- и комбинированной терапии Терапия Возраст, лет Статус СД Индекс массы тела, кг/м2 <65 ≥65 СД + СД - <30 ≥30 Амлодипин 10 мг 32,8 31,1 8,7 36,4 30,3 34,4 Олмесартан 40 мг 41,1 16,1 9,5 40,3 47,9 30,0 Олмесартан/амлодипин 40/10 мг 56,3 21,2 12,5 55,5 53,3 46,0 Комбинация с другими АГП Большинству пациентов, особенно с сопутствую- щей патологией и высоким сердечно-сосудистым риском, требуется прием нескольких АГП. Эффектив- ность олмесартана медоксомила изучалась в комби- нации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) и амлодипином. Показано, что у 502 пациентов с уровнем ДАД (≥100 мм рт. ст. и ≤115 мм рт. ст.) через 4 нед сниже- ние САД/ДАД на фоне приема 20 мг олмесартана со- ставляло 15,5/13,8 мм рт. ст., при добавлении к олме- сартану 12,5 мг ГХТ степень снижения АД увеличи- лась до 20,1/16,4 мм рт. ст., а при повышении дозы ГХТ - до 25 мг в составе комбинации - до 27,1/20,0 мм рт. ст. [30]. Это сочеталось с увеличением числа пациентов, достигших целевого уровня ДАД: с 63,8% на олмесартане 20 мг до 78,6% на комбинации олме- сартан 20 мг/ГХТ 12,5 мг и до 89,1% пациентов на комбинации олмесартан 20 мг/ГХТ 25 мг. Установлено, что антигипертензивная эффектив- ность комбинации олмесартан медоксомил/ГХТ в дозе 20/12,5 мг достоверно превосходит таковую на тера- пии лозартан/ГХТ в дозе 50/12,5 мг как на 1-й недели приема, так и через 12 нед, например, разница в сни- жение САД составляла 3-5 мм рт. ст. и ДАД - 1-2 мм рт. ст. (рис. 6) [31]. Метаанализ рандомизированных клинических ис- следований, оценивающих эффективность разных БРА (ирбесартан, телмисартан, валсартан и олмесартан ме- доксомил) в комбинации с ГХТ в дозе 12,5-25 мг свиде- тельствует о большем снижении уровня АД, чем моно- терапия каждым из препаратов [32, 33]. При этом ком- бинация олмесартан медоксомил/ГХТ в дозе 20/12,5 мг и в дозе 20/25 мг в сравнении с другими БРА, сочетаю- щимися с ГХТ, приводила к большему снижению уров- ня САД (27,1 и 20,1 мм рт. ст. согласно дозе ГХТ) и ДАД (16,4 и 20,0 мм рт. ст. соответственно); рис. 7. В исследовании COACH (The Combination of Olme- sartan medoxomil and Amlodipine besylate in Control- ling High blood pressure) у больных АГ изучалась анти- гипертензивная активность комбинации олмесарта- на медоксомила с амлодипином (n=1940) [34]. Отме- чается дозозависимый гипотензивный эффект ком- бинации олмесартан медоксомил/амлодипин в снижении САД: на дозе 10/5 мг 13,8 мм рт. ст., на дозе 20/5 мг 23,6 мм рт. ст. и на дозе 40/10 мг 30,1 мм рт. ст. Комбинация БРА с амлодипином оказалась эффек- тивнее монотерапии каждого из препаратов при раз- ном возрасте пациента и его сопутствующей патоло- гии (при СД, ожирении); табл. 2. Олмесартан: нефропротективные эффекты АГ может быть причиной нарушения функции почек независимо от ее этиологии. Относительный риск раз- вития терминальной ХПН у больных АГ по сравнению с пациентами с «оптимальными» уровнями АД в 3 раза выше при росте ДАД до 90 мм рт. ст. [35]. Даже у пациентов с уровнем АД в пределах 130-139/85-89 мм рт. ст. (повышенное нормальное АД) вероятность по- явления МАУ увеличивается в 2 раза относительно лиц с нормальными значениями АД. При АГ в почках происходят сосудистые изменения в виде утолщения интимы, фиброза, утолщения сте- нок луговых и междольковых артерий, гиалиноза ар- териол. На начальных стадиях повреждение клубоч- ков носит локальный характер, а на более поздних - сочетается с атрофией и фиброзом канальцев. Гемоди- намическими механизмами повреждения почек при АГ являются ишемия на фоне ремоделирования мик- рососудистого русла почки с развитием гломеруляр- ной гипоперфузии, гломерулосклероза и тубулоин- терстициального фиброза. При повышении АД нару- шаются ауторегуляция тонуса афферентной артерио- лы и ее дилатация на фоне констрикции эфферент- ной артерии приводит к повышению внутриклубоч- кового давления, и, следовательно, нарушению внут- риклубочковой гемодинамики и повреждению мем- браны, что запускает каскад патологических измене- ний, приводящих к развитию гломерулосклероза. Доказано, что блокаторы РААС эффективно умень- шают протеинурию и замедляют прогрессирование заболеваний почек. Есть данные, подтверждающие, что назначение БРА в более высоких дозах, чем тра- диционно принято в клинической практике для сни- жения АД, обеспечивает максимально возможную нефропротекцию и уменьшение протеинурии у больных СД 2. Рис. 8. Процент пациентов с нежелательными явлениями в исследованиях с олмесартаном медоксомилом на разных дозах в сравнении с плацебо. Высокая нефропротективная активность олмесар- тана медоксомила продемонстирована в эксперимен- тальных и клинических исследованиях. Доказано, что олмесартан медоксомил уменьшает альбуминурию. Причем очевидно, что олмесартан медоксомил имеет преимущество при умеренной потенциально обрати- мой альбуминурии. Доказательства способности ол- месартана медоксомила предупреждать появление МАУ у больных АГ и СД 2 были получены в крупном исследовании ROADMAP, о котором писалось выше [27]. Y.Koc и соавт. показали способность олмесартана у больных АГ снижать концентрацию цистеина С, яв- ляющегося очень чувствительным маркером раннего повреждения почечной функции [36]. У пациентов с СД имеет место активация внутрипо- чечной РААС, что способствует поражению почек за счет увеличения резистентности сосудов почек и по- вышению внутригломерулярного давления. Показа- но, что 12-недельный прием олмесартана медоксо- мила в дозе 40 мг по сравнению с плацебо у больных СД 2 достоверно снижает резистентность сосудов почек, увеличивает почечную перфузию и уменьшает оксидативный стресс [37]. Результаты выполненных исследований расширяют возможности применения олмесартана медоксомила у больных АГ и СД 2 с це- лью предупреждения поражения почек. Также имеются аргументы в пользу того, что по способности уменьшать мочевую экскрецию альбу- мина олмесартан медоксомил может превосходить другие БРА. Это заметно в первую очередь на ранних стадиях почечного поражения. H.Ikeda и соавт. изуча- ли изменение отношения альбумин/креатинин мочи у больных АГ и СД 2 при замене любого БРА, который они принимали исходно, на терапию олмесартаном [38]. Так, после приема олмесартана медоксомила бы- ло достигнуто благоприятное дополнительное уменьшение отношения альбумин/креатинин мочи на 28,4%. Заметное нефропротективное действие олмесар- тана медоксомила, в том числе при диабетической нефропатии, подтверждается результатами экспери- ментальных работ на разных моделях животных (с повышенным и нормальным уровнями АД). Так, у экспериментальных животных применение олме- сартана медоксомила сопровождалось уменьшением темпа ремоделирования почечной ткани, снижени- ем креатинина и мочевины в конце исследования [39]. Доказано, что олмесартан медоксомил блокиру- ет реализацию внутриклеточных сигнальных путей, индуцированных АТ II и приводящих в итоге к гломе- рулосклерозу. Также прием олмесартана медоксоми- ла способствует снижению гломерулярной экспрес- сии десмина - маркера повреждения подоцитов с од- новременным уменьшением экскреции альбумина с мочой. Полученные результаты были подтверждены и дру- гими исследователями на нормотензивных крысах, у которых после приема олмесартана медоксомила снижался уровень протеинурии. Ренопротективный эффект олмесартана медоксомила также продемон- стрирован на модели крыс с ХПН: у них после 18 нед лечения улучшалась функция почек и уменьшалась протеинурия [40]. В экспериментальных работах на крысах было продемонстрировано влияние олме- сартана медоксомила на диабетическую нефропа- тию: после 22 нед приема препарата уменьшились протеинурия, гломерулосклероз, турбулоинтерсти- циальное поражение почек, фактор роста эндотелия и отложение коллагена в сосудистой стенке [41]. Безопасность терапии Безопасность терапии олмесартаном медоксоми- лом в дозе 2,5-80 мг оценивалась в разных исследо- ваниях у 3096 пациентов (2641 получали олмесартан и 555 - плацебо); рис. 8. Случаи развития нежела- тельных явлений на фоне приема олмесартана ме- доксомила носили мягкий характер и встречались не чаще, чем на плацебо. Побочные эффекты не были дозозависимыми. Встречаемость серьезных нежела- тельных явлений была одинакова в общей группе ол- месартана (2%) и плацебо (1,4%) [42]. В клинических исследованиях с олмесартаном не отмечалось какой- либо отрицательной динамики со стороны повыше- ния печеночных ферментов, изменений на электро- кардиограмме. В исследовании S.Oparil и соавт. встречаемость по- бочных эффектов у пациентов с АГ при лечении раз- ными БРА составляла 30,6% на олмесартане (n=147), 32% - на лозартане (n=150), 44,8% - на валсартане (n=145) и 35,6% - на ирбесартане (n=146) [20]. При этом количество нежелательных эффектов, связан- ных с приемом сартана, было 8,2% на олмесартане, 9,3% - на лозартане, 9,0% - на валсартане и 7,5% - на ирбесартане. Как видно, олмесартан медоксомил (КардосалR) хорошо переносится и его профиль без- опасности сравним с плацебо. Это очень важный ар- гумент для постоянного приема препарата пациента- ми в клинической практике. Приверженность больных АГ антигипертензивной терапии Повышение приверженности пациента с АГ лечению - одна из наиболее сложных современных проблем для лечащего врача. По данным Россий- ской наблюдательной программы «ПРОГНОЗ», 55,4% больных, страдающие АГ и имеющие высо- кий сердечно-сосудистый риск, принимают АГП курсами или эпизодически [43]. Анализ причин не- регулярного приема АГП показал, что у 55,1% паци- ентов с АГ имелось несколько оснований для нере- гулярного приема АГП (табл. 3). Основная причина низкой приверженности лиц с АГ лечению - это необоснованно большое количество препаратов, которые приходится принимать пациенту, хотя при этом эффект от их применения в виде адекват- ного снижения уровня АД не наступает. Боязнь раз- вития нежелательных явлений заставляет отказать- ся от постоянного приема АГП практически каждо- Таблица 3. Причины низкой приверженности пациентов с АГ антигипертензивной терапии (исследование «ПРОГНОЗ») Причины Процент пациентов (n=513) Большое количество назначаемых препаратов 55,1 Неэффективность контроля уровня АД 30,8 Боязнь развития побочных эффектов на фоне приема АГП 29,7 Отсутствие симптомов повышения уровня АД 24,7 Незнание того, что АГП следует принимать постоянно 16,6 Высокая стоимость препарата 4,2 Другие причины 2,1 Таблица 4. Причины нерегулярного лечения больных АГ АГП до развития МИ Причины (n, %) Процент пациентов, лечившихся нерегулярно (n=34) Не знает, что необходим постоянный прием лекарств 35,3 Отсутствие симптомов при повышении АД 29,4 Забывает принимать таблетки 14,7 Слишком много таблеток 8,8 Появление побочных эффектов 8,8 Высокая стоимость лекарств 0 го третьего больного АГ. Низкая информирован- ность пациента о важности постоянного контроля АД и приема АГП - другая составляющего неуспеха лечения АГ и профилактики ее осложнений. В то же время подобный показатель как «высокая стои- мость препарата» не являлся решающим при отказе пациента от лечения (только 4,2% пациентов назва- ли его как причину нерегулярного приема или от- каза от приема АГП). Эти данные оказались созвучными с результатами другого нашего исследования, в котором анализиро- вался прием АГП у больных, перенесших МИ ишеми- ческого генеза. Так, до развития с МИ только 50% этих пациентов (n=68) постоянно принимали АГП, причем знали уровни своего АД до развития МИ только 44,1%, а после уже свершившегося развития МИ процент больных вырос до 67,6% (но не 100%!). Основные причины, которые способствовали пре- кращению приема АГП, представлены в табл. 4. К факторам, влияющим на приверженность паци- ентов лечению, также относят: многократность приема АГП в день, регламентированное время прие- ма препарата (один - строго натощак, другие - после еды), количество визитов пациента к врачу, взаимо- отношения с врачом, время ожидания приема врача и время, затраченное на обследование. Низкая при- верженность лечению считается одной из наиболее частых причин развития резистентной гипертонии. Более чем 50% пациентов, которые страдают рези- стентной АГ, не выполняют рекомендации врача по приему лекарственных препаратов. Показано, что повышение приверженности боль- ных антигипертензивной терапии на каждые 25% со- пряжено с дополнительным снижением уровня САД на 1,0 мм рт. ст. и ДАД на 1,2 мм рт. ст. [44]. Посто- янный прием АГП уменьшает риск госпитализации по поводу ИМ/инсульта на 22% [45]. Сравнение паци- ентов с высокой приверженностью (более 80%) ан- тигипертензивной терапии в сравнении с низкой приверженностью (менее 80%) продемонстрировало возможность дополнительного снижения риска раз- вития ХСН (на 11%), ишемической болезни сердца (на 10%), нефатального МИ (на 23%), ХБП (на 22%), смертности от всех сердечно-сосудистых заболева- ний (на 19%) и всех случаев смерти (на 48%) [46-48]. Удачный выбор АГП, например, олмесартана медоксомила (Кардосал®), имеющий сбалансирован- ное соотношение - высокой антигипертензивной активности с хорошим профилем безопасности, - относится к ключевым факторам удержания пациен- та на терапии. Заключение Сегодня не вызывает сомнений, что интенсивный контроль АД уменьшает заболеваемость и смерт- ность. Проведенные клинические исследования по- казали высокую антигипертензивную эффектив- ность олмесартана медоксомила и его хорошую пе- реносимость как в монотерапии, так и в комбинации с другими АГП. Показана возможность олмесартана уменьшать резистентность почечных сосудов, уве- личивать почечную перфузию и предупреждать по- явление МАУ дополнительно к его антигипертензив- ной активности. Прием олмесартана медоксомила (Кардосал®) способен обеспечить высокую привер- женность пациента АГП благодаря хорошей перено- симости, однократному суточному приему, позво- ляющему обеспечить длительный контроль АД (ол- месартан способен блокировать активность РААС в течение 24 ч). В клинической практике олмесартан медоксомил можно рассматривать в качестве препа- рата первого выбора в лечении АГ. Этому способ- ствуют выявленные у данного сартана многочислен- ные протективные эффекты олмесартана медоксо- мила, которые будут изложены во второй части статьи.

About the authors

M. G Bubnova

State Research Center of Preventive Medicine Russia, Moscow

Email: mbubnova@gnicpm.ru

References

  1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the on management of arterial hypertension. Eur Heart J 2013. doi: 10.1093/eurheartj/eht151.
  2. James P.A, Oparil S, Carter B.L et al. Evidence-Based Guidelines for the Management of High Blood Pressure in Adulds. Report from the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014. doi: 10.1001/jama.2013.284427.
  3. Mancini G.B.J, Etminan M, Zhang B et al. Reduction of Morbidity and Mortality by Statins, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, and Angiotensin Receptor Blockers in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JACC 2006; 47 (12): 2554-60.
  4. Ferrario C.M, Strawn W.B. Role of the renin - angiotensin - aldosterone system and proinflammatory mediators in cardiovascular disease. Am J Cardiol 2006; 98 (1): 121-8.
  5. Jacoby D.S, Rader D.J. Renin - angiotensin system and atherothrombotic disease: from genes to treatment. Arch Intern Med 2003; 163 (10): 1155-64.
  6. Dzau V. The cardiovascular continuum and renin - angiotensin - aldosterone system blockade. J Hypertens 2005; 23 (Suppl. 1): S9-17.
  7. Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Chaudhuri A. Angiotensin II and inflammation: the effect of angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade. J Hum Hypertens 2007; 21 (1): 20-7.
  8. Touyz R.M. Intracellular mechanisms involved in vascular remodelling of resistance arteries in hypertension: role of angiotensin II. Exp Physiol 2005; 90 (4): 449-55.
  9. Papademetriou V. Inhibition of the renin - angiotensin - aldosterone system to prevent ischemic and atherothrombotic events. Am Heart J 2009; 157 (6 Suppl. 1): S25-30.
  10. Turnbull F. Effects of different blood - pressure - lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively - designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35.
  11. Carey R.M, Wang Z.Q, Sigary H.M. Role of the angiotensin type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renal function. Hypertension 2000; 35: 155-63.
  12. Scott L.J, McCormack P.L. Olmesartan: a review of its use in the management of hypertension. Drugs 2008; 68 (9): 1239-72.
  13. Mire D.E, Silfani T.N, Pugsley M.K. A Review of the structural and functional features of olmesartan medoxomil, an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46: 585-93.
  14. Mizuno M, Sada T, Ikeda M et al. Pharmacology of CS0866, a novel nonpeptide angiotensin II receptor antagonist. Eur J Pharmacol 1995; 285: 181-8.
  15. Warne G.T, Jarvis B. Olmesartan medoxomil. Drugs 2002; 62: 1345-53.
  16. Agata J, Ura N, Yoshida H et al. Олмесартан - блокатор рецепторов к ангиотензину II, обладающий ингибиторным эффектом на ангиотензинпревращающий фермент. Hypertens Res 2006; 29 (11): 865-74.
  17. Brunner H.R, Nussberger J. Relevance of clinical pharmacological models for the evaluation of therapeutic dose range of an AT1-receptor antagonist. J Hypertens 2001; 19 (S1): S15-S20.
  18. Giles T.D, Robinson T.D. Effects of Olmesartan Medoxomil on Systolic Blood Pressure and Pulse Pressure in the Management of Hypertension. Am J Hypertens 2004;17: 690-5.
  19. Ichikawa S, Takayama Y. Long - term effects of Olmesartan, an Ang II receptor antagonist, on blood pressure and the renin - angiotensin - aldosterone system in hypertensive patients. Hypertens Res 2001; 24 (4): 641-6.
  20. Oparil S, Williams D, Chrysant S.G et al. Comparative efficacy of Olmesartan, losartan, valsartan and irbesartan in the control of essential hypertension. J Clin Hypertens 2001; 3 (5): 283-92.
  21. Brunner H.R, Stumpe K.O, Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Invest 2003; 23 (7): 419-30.
  22. Scott L.J, McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension. Drugs 2008; 68 (9): 1239-72.
  23. Heagerty A.M, Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension: efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging 2009; 26: 61-76.
  24. Mallion J.M, Heagerty A, Laeis P. Systolic blood pressure reduction with olmesartan medoxomil versus nitrendipine in elderly patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 2007; 25: 2168-77.
  25. Малакко Э., Омбони С., Вульпе М. и др. Антигипертензивная эффективность и безопасность олмесартана медоксомила и рамиприла у пожилых пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной гипертензией: результаты исследования ESPORT. Рос. кардиол. журн. 2012; 1 (93): 8-18.
  26. Nakayama S, Watada H, Mita T et al. Comparison of effects of olmesartan and telmisartan on blood pressure and metabolic parameters in Japanese early - stage type-2 diabetics with hypertension. Hypertens Res 2008; 31 (1): 7-13.
  27. Menne J, Jr Izzo J.L, Ito S et al. For the ROADMAP investigators. Prevention of microalbuminuria in patients with type 2 diabetes and hypertension. J Hypertens 2012, 30: 811-8.
  28. Yanagi M, Tamura K, Fujikawa T et al. The ahgionetsin II type 1 receptor bloker olmesartan preferentially improves nocturnal hypertension and proteinuria in chronic kidney disease. Hypertens Res 2012; 15.doi: 10.1038/hr.2012.184.
  29. Hermida R.C, Ayala D.E, Mojon A, Fernandez J.R. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 2313-21.
  30. Chrysant S.G et al. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of Olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2004; 17 (3): 252-9.
  31. Rump L.C, Ambrosioni E. Initial combination therapy with Olmesartan/hydrochlorothiazide shows superior blood pressure control rate in moderate to severe. Hypertension ESC/ESH 14th Annual Meeting, Paris, 2004.
  32. Ram C.V. Antihypertensive efficacy of angiotensin receptor blockers in combination with hydrochlorothiazide: a review of the factorial - design studies. J Clin Hypertens 2004; 6 (10): 569-77.
  33. Palatini P. Combination Therapy in the Management of Hypertension: Focus on Angiotensin Receptor Blockers Combined With Diuretics. J Clin Hypertens 2005; 7 (2): 96-101.
  34. Chrysant S.G, Melino M, Karki S et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double - blind, placebocontrolled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008; 30: 587-604.
  35. Klag M.J, Whelton P.K, Randall B.L et al. Blood pressure and end - stage renal disease in men. N Engl J Med 1996; 334: 13-8.
  36. Koc Y, Mazi E, Sakaci T. Effect of olmesartan on cystain C level in the patients with essential hypertension. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 55 (12): 1388-94.
  37. Fliser D, Wagner K, Loss A et al. Chronic angiotensin II receptor blokade reduces (itra) renal vascular resistence in patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2005; 16 (4): 1135-40.
  38. Ikeda H, Hamamoto Y, Honjo S et al. Olmesartan reduced microalbuminuria in Japanese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2009; 83 (1): 117-8.
  39. Rodrìguez-Iturbe B, Sato T, Quiroz Y. AT1-receptor blockade prevents proteinuria, renal failure, hyperlipidemia and glomerulosclerosis in the Imai rat. Kidney Int 2004; 66: 668-75.
  40. Yoshida K, Xu H.L, Kawamura T et al. Chronic Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Antagonism in Rats With Chronic Renal Failure. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 40: 533-42.
  41. Koga K, Yamagishi S, Takeuchi M et al. CS-886, a new angiotensin II type 1 receptor antagonist, ameliorates glomerular anionic site loss and prevents progression of diabetic nephropathy in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats. Mol Med 2002; 8 (10): 591-9.
  42. Püchler K, Laeis P, Stumpe K.O. Blood pressure response, but not adverse event Incidence, correlates with dose of angiotensin II antagonist. J Hypertens 2001; 19 (S.1): S41-S48.
  43. Бубнова М.Г., Аронов Д.М.. Эффективность фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида у больных артериальной гипертонией при разном типе ремоделирования левого желудочка в наблюдательной программе ПРОГНОЗ. CardioСоматика. 2012; 3: 32-41.
  44. Rumsfeld J.S, Masoudi F.A. Effect of Medication Nonadherence on Hospitalization and Mortality Among Patients With Diabetes Mellitus. Arch Intern Med 2006; 166: 1836-41.
  45. Breekveldt-Postma N.S, Siiskonen S.J, Penning - van Beest F.J.A, et al. Non - persistent use of antihypertensive drugs leads to increased risk of hospitalizations for acute myocardial infarction or stroke. Value Health 2006; 9: A339.
  46. Perreault S, Dragomir A, Roy L et al. Adherence level of antihypertensive agents in coronary artery disease. Br J Clin Pharmacol 2010; 69: 74-84.
  47. Perreault S, Dragomir A, Roy L et al. Better adherence to antihypertensive agents and risk reduction of chronic heart failure. J Intern Med 2009; 266: 207-18.
  48. Kettani F.Z, Dragomir A, Cote R et al. Impact of a better adherence to antihypertensive agents on cerebrovascular disease for primary prevention. Stroke 2009; 40: 213-20.

Statistics

Views

Abstract - 19

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2014 Bubnova M.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies