Chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus: prevalence, prognosis

Full Text

А ктуальность изучения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) обусловлена широкой распространенностью этих заболеваний, а также тем, что СД 2 ассоциируется с увеличением риска развития ХСН. Из года в год число этих больных уве- личивается [1]. Однолетняя смертность больных с выраженной ХСН достигает 12%, даже в условиях лечения в специализированном стационаре. За один год в Российской Федерации умирают до 612 тыс. больных ХСН [2]. Исследования, проводившиеся в США, продемонстрировали постоянное увеличение числа больных ХСН с сохранной систолической функцией (ССФ) сердца, что позволило определить проблему ХСН с ССФ (ХСН-ССФ) как одну из неин- фекционных эпидемий XXI в. [3]. К этой категории больных ХСН в основном относятся женщины более старшего возраста с плохо леченными артериальной гипертензией (АГ) и/или СД 2, у которых ХСН-ССФ достигает 68% [2, 4]. Распространенность ХСН в РФ также неуклонно растет и составляет 7,9 (7%) млн че- ловек. ХСН II-IV функционального класса (ФК) NYНА имеет место у 4,5% (5,1 млн человек) населе- ния, из них высокого ФК (III-IV) достигает 2,1% (2,4 млн человек) случаев [5]. В 2011 г. на 71-м кон- грессе Американской диабетологической ассоциа- ции (ADA) было заявлено, что каждый третий чело- век, рожденный после 2000 г., на протяжении своей жизни заболеет СД (ADA, 2011) [6]. В РФ на 01.01.2013 г. численность больных СД составила 3 млн 778 тыс., из них 325 тыс. - пациенты с СД 1 и 3 млн 452 тыс. - па- циенты с СД 2 [7]. Стремительно растущая популяция больных СД 2 в скором времени изменит современ- ные представления улучшения прогноза лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Таким об- разом, СД 2, так же как и ХСН, приобретает статус эпидемии XXI в. и требует от здравоохранения затрат на профилактику и лечение этих заболеваний. Среди основных причин развития ХСН СД 2 стоит на 4-м месте после хронической обструктивной бо- лезни легких, АГ и ишемической болезни сердца (ИБС) [8]. Учитывая экономический рост и достиже- ния медицинской науки, увеличивается продолжи- тельность жизни организованного населения, поэто- му в клинической практике актуальным становится вопрос лечения больных с сочетанием нескольких нозологий, т.е. коморбидными состояниями. У боль- ных пожилого [9, 10] и старческого возраста тяжесть клинической картины ХСН зависит от коморбидно- сти [11, 12], при этом внесердечная коморбидность может превалировать над сердечной [13], что значи- тельно ограничивает возможность назначения ряда сахароснижающих препаратов [14]. Изучение распространенности, прогноза и такти- ки лечения ХСН у больных СД 2 является важной про- блемой. Фремингемское исследование было первым эпидемиологическим исследованием, доказавшим нарастание риска развития ХСН у больных СД 2 [15]. При анализе регистра OASIS (Observational Assess- ment of Safety in Seroquel), в котором проводилось из- учение влияния СД 2 на долгосрочный прогноз при ИБС, выявлено, что риск развития ХСН у больных СД 2 в сравнении с имеющими нормальный углеводный обмен (УО) увеличивался в 3,43 раза [16]. По сравне- нию с пациентами, имеющими нормальный УО, у мужчин с СД 2 недостаточность кровообращения вы- является в 4 раза, а у женщин - в 8 раз чаще [15]. В по- пуляционных исследованиях, в группе пожилых больных было доказано, что СД 2 является фактором риска развития ХСН и что риск возрастает при уве- личении тяжести СД 2 [17, 18]. При этом выявлено, что от 15 до 26% больных ХСН имеют СД 2 [19]. По данным других авторов, ХСН у больных СД 2 вы- является в 78,3% среди мужчин и в 83,3% - женщин, госпитализируемых в эндокринологический стацио- нар, и в 87,0 и 81,0% соответственно среди больных СД городского регистра [20]. На основании исследо- вания ЭПОХА-ХСН (2003-2005 гг.) были сделаны выводы, что в РФ среди больных ХСН 11,9% болеют СД [21]. Таким образом, в литературе обсуждается во- прос распространенности явного СД 2 у больных ХСН, а нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) продолжает оставаться значимой, но малоизученной проблемой. У пациентов с систолической формой ХСН (С-ХСН), не получающих гипогликемическое лече- ние, при гликозилированном гемоглобине (HbA1C)>6,7% риск смерти в течение года был почти в 2 раза выше по сравнению с больными, у которых HbA1C≤6,7% [22]. В этом случае важная роль принадле- жит СД 2, выступающему фактором развития фибро- за миокарда и нарушения наполнения левого желу- дочка (ЛЖ), в последующем с формированием С-ХСН, для которой характерны дилатация полости ЛЖ и снижение его сократительной функции. Паци- енты с С-ХСН более молодого возраста и преимуще- ственно мужчины [9, 23]. Основной причиной, опре- деляющей клиническую картину и тяжесть течения у пациентов с С-ХСН, является перенесенный инфаркт миокарда - ИМ (85,2%), при этом у 1/3 больных он был повторным. Пациенты с С-ХСН - это больные преимущественно с ИБС, часть из которых в анамне- зе имели значительные физические нагрузки, и это в основном мужчины [10]. В структуре причин ХСН преобладает диастоличе- ская ХСН (Д-ХСН) [24-26], так как в старших возраст- ных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда [27], обусловленной АГ [28], ИБС [29] и СД 2, а также их сочетанием [30, 31]. Для Д-ХСН характерны нормальные или уменьшенные размеры полости ЛЖ и сохраненная сократительная функция в отличие от С-ХСН, при которой основным критерием неблагоприятного прогноза является снижение фракции выброса (ФВ) [32]. В исследова- нии S.Solomon и соавт. показано, что у больных СД 2 через 2 года после ИМ размер ЛЖ увеличивается в меньшей степени, а ХСН встречается в 2 раза чаще, чем у больных без СД 2 [33]. У больных с Д-ХСН глав- ными составляющими, определяющими особенно- сти поражения миокарда, особенности клинической картины и тяжесть течения ХСН, являются АГ (76,7%), избыточная масса тела и ожирение (39,5 и 33,7%), СД 2 или НТГ (29,1 и 12,8%) [34]. Сочетание ИБС и СД 2 является определяющим фактором высокой ле- тальности у больных ХСН [35]. Развитие ХСН у больных СД 2 обусловлено сочета- нием ИБС с диабетической микроангиопатией, сни- жающей резерв коронарного кровотока, диастоличе- ской дисфункцией ЛЖ [36], а также с развитием диа- бетической автономной кардиальной дисфункции ЛЖ, описанной в 1984 г. D.Ewing [37]. Одним из осложнений СД 2, оказывающим существенное воз- действие на клиническую картину и прогноз ССЗ, яв- ляется диабетическая автономная кардионейропа- тия (ДАКН) [38]. Наличие ДАКН отмечается у больных с длительным течением СД 2, которое ухудшает каче- ство жизни пациентов и сочетается с высокой ле- тальностью [39-41]. У больных с ХСН и СД 2 риск развития ИМ выше при наличии ДАКН [42]. Метаана- лиз 15 продольных исследований [43], которые включали в общей сложности 2900 пациентов, на- блюдавшихся в течение 1-16 лет, показал, что нали- чие ДАКН обусловливает более высокий риск смерт- ности. Наиболее опасным проявлением ДАКН яв- ляется бессимптомная ишемия миокарда. При на- блюдении за 1468 больными СД 2 было всего 10% больных без ДАКН, а у 20% пациентов с ДАКН была выявлена бессимптомная ишемия [44, 45]. Важное место занимает наличие «метаболической ишемии», характерной для СД 2, проявляющейся на- рушением сократительной способности кардиомио- цитов. В условиях гипергликемии идет повышенное образование конечных продуктов гликирования и их предшественников, что приводит к изменению струк- туры белков крови и внеклеточного матрикса, нару- шая функции нервных волокон. Уровни всех предше- ствующих промежуточных продуктов гликолиза ста- новятся повышенными, что запускает альтернатив- ные пути: глицеральдегид-3-фосфат, глицерол и ме- тилглиоксаль поступают в пути протеинкиназы С и конечных продуктов гликирования, фруктозо-6-фос- фат - в гексозаминовый путь, а сама глюкоза поступа- ет в полиоловый путь. Все перечисленные выше пато- логические пути утилизации глюкозы и ее метаболи- тов являются причиной развития осложнений СД, по- ражения нервной ткани (нейропатия) и сосудистой стенки (ангиопатия) [46, 47]. Таким образом, имеет место характерное для СД 2 атеросклеротическое по- ражение проксимального и дистального отделов ко- ронарного русла [48], сочетающихся с «метаболиче- ской ишемией» клеток миокарда [49, 50] и ДАКН [51]. Существует целый ряд ассоциированных с СД 2 ме- ханизмов прогрессирования ХСН. Среди них - диа- бетическая нефропатия [52] и кардиоваскулярная ав- тономная нейропатия [53], инсулинорезистентность (ИР) и эндотелиальная дисфункция [54], нарушения системы гемостаза [55] и гиперпродукция провоспа- лительных цитокинов [56]. Характерная для больных СД 2 совокупность морфофункциональных и биохи- мических изменений миокарда, которую принято называть диабетической кардиомиопатией, приво- дит как к нарушению диастолических процессов, так и нарушению сократительной способности миокар- да [57]. Поэтому больные ХСН и СД 2 имеют более низкую толерантность к физической нагрузке в сравнении с больными ХСН без СД 2 [58]. Таким обра- зом, наличие СД 2 по сравнению с больными ХСН, имеющими нормальный УО, предопределяет более тяжелый функциональный класс ХСН и, как след- ствие, плохой прогноз. По результатам популяционных и клинических ис- следований риск смерти больных с ХСН увеличива- ется в 1,29-3,19 раза при наличии СД 2 [58]. По дан- ным исследования DIABHYCAR (type 2 DIABetes Hy- pertension Cardiovascular Events and Ramipril), смерт- ность больных СД 2 при наличии ХСН оказалась в 12 раз выше, чем у больных СД 2 без ХСН [58, 59]. Часто- та госпитализаций и длительность пребывания в ста- ционаре по поводу декомпенсации ХСН у больных СД 2 значительно выше, чем у больных с нормаль- ным УО, что подтверждено крупномасштабными ис- следованиями BEST (акроним от голландского Be- handel-Strategieеn - лечебные стратегии), RESOLVD (the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventri- cular Dysfunction), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Ran- domised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [58, 60]. В исследовании DIGAMI (Diabetes Mellitus In- sulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и СД 2 сердечная недостаточность была наиболее ча- стой причиной смерти и составляла 66% от общей смертности в период первого года наблюдения [61]. У больных СД 2 течение ОИМ осложняется развитием острой левожелудочковой недостаточности в 3 раза чаще по сравнению с имеющими нормальный УО [62]. По данным наблюдения, полученного в регистре НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, у больных с ХСН II-IV ФК, согласно критериям NYНА, наличие СД 2 достоверно ухудшало прогноз у лиц женского пола и у пациентов с ФВ менее 38%, а также при уров- не систолического артериального давления (АДс) менее 120 мм рт. ст. В подгруппах больных с ФВ менее 30% и гипотонией (АДс менее 90 мм рт. ст.) тяжесть прогноза определялась выраженностью самой ХСН [63]. До 55% больных СД 2 погибают в течение 5 лет после ОИМ по сравнению с 30% среди больных с нормальным УО, а повторный ИМ развивается у больных СД 2 на 60% чаще, чем у больных, не имею- щих СД 2 [64]. Результаты опубликованного в январе 2009 г. проспективного исследования Quebec Cardio- vascular Study в очередной раз показали, что в по- пуляции больных СД 2 риск сердечно-сосудистой смертности (ССС) в 3 раза, а при сочетании СД 2 с ССЗ - в 4,5 раза выше по сравнению с пациентами, имеющими нормальный УО [65]. Применение совре- менных фармакологических препаратов и инстру- ментальных методов лечения ССЗ увеличивает про- должительность жизни и значительно улучшает ка- чество жизни пациентов как с нормальным УО, так и с СД 2. Однако соотношение риска ССС у больных СД 2 по сравнению с имеющими нормальный УО, остается на прежнем уровне. В литературе обсуждается вопрос значения СД 2 в формировании неишемической ХСН, когда наруше- ние УО выступает причиной развития фиброза мио- карда с формированием С-ХСН [66, 67]. Фиброз серд- ца является ведущим морфологическим признаком у больных СД 2. В миокарде выявляются повышенный уровень коллагена и изменения диастолической функции [68]. Увеличение числа случаев ХСН у боль- ных СД 2 нельзя объяснить только более обширным или тяжелым ИМ. Причины увеличения частоты ХСН у больных СД 2 после ОИМ не совсем понятны и тре- буют дальнейшего изучения [69]. Выделить ХСН, не- посредственно связанную с СД 2, сложно, так как со- путствующие СД 2 заболевания могут независимо на- рушать функцию миокарда. На наш взгляд, эти дан- ные нельзя обсуждать без анализа роли гиперглике- мии в патологическом процессе. При СД 2 наруше- ние функции сердечно-сосудистой системы об- условлено особенностью повреждения сосудов в за- висимости от их калибра - диабетической макро- и микроангиопатии. В патогенезе ишемического по- вреждения миокарда у больных СД 2 играют роль оба указанных варианта сосудистых нарушений. Веду- щая роль в возникновении коронарной обструкции принадлежит диабетической макроангиопатии [70], она проявляется агрессивным течением атероскле- роза коронарных артерий, характеризующимся бо- лее высокой частотой многососудистых поражений коронарного русла [71]. У больных СД 2 выявляется нарушение формирования коллатеральных сосудов в ответ на ишемию, что может обусловливать разви- тие ХСН и плохой прогноз после ИМ [72]. Особенно- сти липидного спектра при СД 2 характеризуются «липидной триадой», которая включает в себя уве- личение концентрации триглицеридов, снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и преобладание в крови атероген- ной фракции - липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [73, 74]. Для СД 2 характерна активация тром- боцитарно-сосудистого и коагуляционного гемоста- за, обусловленная повышением концентрации про- коагулянтов, торможением фибринолитической си- стемы, снижением атромбогенности сосудистой стенки и уменьшением активности эндогенных ан- тикоагулянтов [75, 76]. При анализе патогенетиче- ской значимости гипергликемии необходимо учи- тывать, что она всегда сочетается с наличием дисли- пидемии, гиперинсулинемии (ГИ), нарушением сосу- дистой реактивности, которые обладают самостоя- тельным значением в развитии коронарной патоло- гии [77]. Это означает, что кардиальные осложнения СД 2 не ограничиваются влиянием одной гипергли- кемии [78]. Таким образом, основными патогенети- ческими механизмами развития заболеваний сер- дечно-сосудистой системы у больных СД 2 является гипергликемия [79], дисфункция эндотелия, наруше- ние реологических свойств крови и липидного обме- на [80], ГИ, ИР, генетические факторы, АГ, табакокуре- ние и др. [81]. Гипергликемия играет важнейшую роль в первичном повреждении сосудистой стенки, что создает условия для дальнейшего формирования и прогрессирования не только атеросклеротического процесса [82], но и нарушения метаболизма кардио- миоцитов. Одним из механизмов, определяющих значимость СД 2 как фактора риска развития ИБС, является по- вреждающее действие гипергликемии на функцию и метаболизм клеток, особенно эндотелиоцитов и кар- диомиоцитов, в результате так называемой глюкозо- токсичности, конечным результатом которой являет- ся клеточный апоптоз [83, 84]. Возрастание концент- рации глюкозы в крови сочетается с нарушением функции эндотелия [85], причиной которой является способность глюкозы активировать фактор транс- крипции NF-kB с гиперэкспрессией циклооксигена- зы, усиленной продукцией простагландина Е2, активацией каспазы-3 и апоптозом эндотелиоцитов [86]. Эндотелиальная дисфункция наблюдается и у здоро- вых потомков больных СД 2, что говорит о наслед- ственном генезе этого заболевания [87]. В настоящее время изучают большое количество генов, участвую- щих в риске развития ССЗ, СД 2 и формирования ХСН. В метаанализе, опубликованном в 2011 г., есть данные о том, что носители аллеля А имеют в 1,5 раза больший риск развития ССЗ по сравнению с носите- лями генотипа GG [88]. Актуален вопрос в отношении полиморфизма генов, участвующих в формировании предрасположенности и развитии ХСН у больных СД 2, но делать практические выводы в настоящее время еще рано. Известно, что хроническая гипергликемия уве- личивает риск развития ХСН. Возрастание содержа- ния HbA1c в крови на 1% сочетается с повышением риска развития ХСН на 16% [89]. У больных ИБС в сочетании с СД 2 без наличия признаков ХСН исходно увеличение HbA1с на 1% сопровождалось нарастани- ем риска развития ХСН на 36% в течение 4 лет наблю- дения [90]. В исследовании CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) выявлено увеличение риска кардиоваску- лярной смерти и госпитализаций по поводу ХСН при нарастании HbA1с [91]. Снижение уровня НbА1с≥1% в течение года у больных СД 2 с исходно неудовлетво- рительным гликемическим контролем приводит к замедлению прогрессирования ХСН [92]. Однако при дальнейшем исследовании популяции больных ХСН в сочетании с СД 2 выявлен U-образный характер за- висимости между уровнем HbA1с и смертностью. Это значит, что неблагоприятный прогноз имеют не только больные СД 2 с выраженным увеличением HbA1с (>9,5%), но и с уровнем HbA1с ниже 6,5% [93, 94]. Эти исследования показывают, что контроль гликемии может снизить частоту развития ХСН, но целе- вые уровни HbA1с должны быть на нижней границе нормы. Известно, что нарушение нормальной секреции инсулина начинается задолго до момента постанов- ки диагноза СД 2. Уже на стадии НТГ частота пораже- ния коронарных артерий атеросклерозом суще- ственно выше, чем у лиц с нормогликемией [95]. В ис- следовании The Euro Heart Survеy on Diabetes and the Heart (EHS) НТГ у больных с ИБС выявлено у 36% об- следованных, а у 22% больных был обнаружен впер- вые выявленный СД 2. Таким образом, общая доля больных с нарушением УО среди лиц с ОИМ достига- ла 45-53% [96, 97]. По данным Московского регистра острого коронарного синдрома (ОКС) от 2012 г. на- личие нарушенного УО у больных с ОКС выявлено у 36% обследованных, из них у 20,7% он был в анамнезе и у 15,3% впервые выявленным [98]. Постпрандиальная гипергликемия значительно ча- ще сочетается с риском развития ИБС, чем увеличе- ние содержания глюкозы в крови натощак [99, 100]. В исследовании, проведенном с участием здоровых лиц и пациентов с СД 2, показано, что стабильное возрастание уровня глюкозы до 15 ммоль/л на протя- жении 24 ч сопровождалось развитием оксидантно- го стресса и дисфункцией эндотелия с уменьшением эндотелийзависимого расслабления плечевой арте- рии. Однако колебания уровня глюкозы в пределах 5-15 ммоль/л каждые 6 ч на протяжении 24 ч иссле- дования вызывали значительно более выраженные нарушения, чем стабильная гипергликемия в преде- лах 10-15 ммоль/л. Эти эффекты устранялись введе- нием витамина С, что свидетельствовало о ведущей роли активации перекисных процессов в их возник- новении. Поэтому при лечении больных СД 2 нужно не только нормализовать уровень глюкозы в крови, но и восстановить нормальную толерантность к глю- козе [101]. Ключевым фактором в развитии СД 2 является ИР, которая возрастает при прогрессировании ХСН [102]. Гипергликемия в отсутствие ГИ не сочеталась с возрастанием оксидантной активности ткани аорты. Усиление митохондриальной продукции супер- оксидного радикала в сердце и аорте при хрониче- ской нагрузке глюкозой может быть следствием дей- ствия не только глюкозы, а инсулина, который уси- ленно высвобождался под влиянием гипергликемии [103]. Это может объясняться тем, что патогенетиче- ское действие гипергликемии определяется не толь- ко ее прямым эффектом, но и опосредуется в значи- тельной степени ее влиянием как компонента син- дрома ИР. Гиперинсулинемия и ИР являются мощны- ми атерогенными факторами [104], ведущими к уве- личению пролиферации клеток эндотелия [105]. Механизмы, лежащие в основе ИР, окончательно не установлены. Результаты анализа процессов взаимо- действия инсулина с клетками-мишенями позволяют выделить три группы механизмов, ответственных за развитие ИР: дорецепторный, рецепторный и по- стрецепторный. В большинстве случаев ИР вызвана дефектами передачи инсулинового сигнала на по- стрецепторном уровне, которые обусловлены струк- турно-функциональными нарушениями со стороны белков, вовлеченных в детерминацию сигнальных процессов. Для поддержания концентрации глюкозы в крови на нормальном уровне возникает компенса- торная ГИ. В последующем развивается НТГ с форми- рованием метаболического синдрома [106]. Компен- саторная ГИ и ИР играют ключевую роль в патогенезе нарушения УО [107]. Следует отметить, что резуль- таты проводимых в ХХ в. исследований течения ИБС и ХСН у больных СД 2 основывались на изучении уровня компенсации УО при применении препара- тов производных сульфонилмочевины и инсулина, не оказывающих влияния на ГИ и ИР. В настоящее время изучение течения и прогноза ИБС и ХСН у больных СД 2 на фоне лечения препаратами, оказы- вающими воздействие на ГИ и ИР, представляет боль- шой практический интерес. Заключение Таким образом, СД 2 и ХСН приобретают статус эпидемии XXI в. и требуют от здравоохранения за- трат на профилактику и лечение этих заболеваний. Применение современных фармакологических пре- паратов и инструментальных методов лечения ССЗ увеличивает продолжительность жизни и значитель- но улучшает качество жизни пациентов с ХСН как с нормальным УО, так и с СД 2. Однако соотношение риска ССС у больных СД 2 по сравнению с имеющи- ми нормальный УО остается на прежнем уровне. На- рушение ремоделирования миокарда при СД 2 об- условлено комбинацией факторов, связанных с диа- бетической кардиомиопатией, снижением метабо- лической активности кардиомиоцитов, недостаточ- ным транспортом глюкозы в клетки, эндотелиальной дисфункцией, диабетической макро- и микроангио- патией, фиброзом миокарда, приводящих к наруше- нию наполнения ЛЖ и развитию ХСН. Патогенетиче- ское действие гипергликемии определяется не толь- ко ее прямым эффектом, но и опосредуется в значи- тельной степени ее влиянием как компонента син- дрома ИР. Ключевым фактором в развитии СД 2 яв- ляется ИР, которая возрастает при прогрессировании ХСН. Гиперинсулинемия и ИР являются мощными атерогенными факторами, ведущими к увеличению пролиферации клеток эндотелия. Стремительно рас- тущая популяция больных СД 2 в скором времени из- менит сложившиеся в последние годы представления улучшения прогноза лечения ССЗ. Для улучшения ре- зультатов лечения, направленного на снижение рис- ка ХСН у больных СД 2, необходимо достижение тра- диционной первичной цели, а именно контроля гли- кемии. Так как ИР и компенсаторная ГИ играют ключевую роль в патогенезе СД 2 и тесно связаны с риском развития АГ и ССЗ, обусловленных атеро- склерозом, то при лечении больных СД 2 и НТГ с ХСН необходимо ориентироваться на применение препа- ратов, влияющих на ИР.

About the authors

S. V Kakorin

Moscow City Hospital №4

Email: kakorin-s@yandex.ru
115093, Russian Federation, Moscow, Pavlovskaya str., 25

I. A Averkova

Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaya, d. 20, building 1

A. M Mkrtumyan

Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaya, d. 20, building 1

References

Supplementary files