Exercise training and endothelial dysfunction

Abstract


Recent epidemiological studies have shown that lifestyle modification such as aerobic exercise reduces the incidence of cardiovascular morbidity and mortality in the general population. But still poorly understood mechanisms underlying the antiatherogenic and anti-hypertensive effects of physical training. Hypertension is associated with impaired endothelial function, which is mediated by a decrease in the bioavailability of nitric oxide (NO). In animals with simulated hypertension and in people with essential hypertension exercise had been shown to improve endothelial function. This suggests that hypertension, as well as endothelial dysfunction is reversible. It is assumed that changes in lifestyle, including physical exercise, prevent cardiovascular complications by improving endothelial function in patients with hypertension. It is believed that exercise increase the synthesis of NO and reduce levels of inactivation, which results in increased bioavailability of NO. This review presents the potential mechanisms that underlie the positive effect of training on endothelial function in patients with hypertension.

Full Text

В последние несколько десятилетий появилось много данных об основных патогенетических механизмах развития атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ). Барьерная роль эндотелия сосудов как активной ткани определяет его главную функцию в организме человека, а именно поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противополож- ных процессов: а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противо- воспалительных факторов). Необходимо отме- тить, что каждая из четырех функций эндотелия - определяющая тромбогенность сосудистой стен- ки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки - на- прямую или косвенно связана с развитием и про- грессированием атеросклероза. Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию того, что эндотелий регулирует не только пе- риферический кровоток, но и другие важные функции [1]. Именно поэтому объединяющей ста- ла концепция об эндотелии как о мишени для про- филактики и лечения патологических процессов, приводящих к ССЗ или их реализующих. Известно, что регулярные умеренные физические нагрузки (ФН) - такие, как ходьба, бег трусцой, ката- ние на велосипеде, плавание, снижают систоличе- ское артериальное давление на 6-10 мм рт. ст. и диа- столическое давление - на 4-8 мм рт. ст. у пациентов с гипертонической болезнью [2]. Регулярные физи- ческие упражнения способствуют снижению массы тела [3], уменьшают выраженность резистентности к инсулину [4], улучшают липидный профиль, в первую очередь за счет увеличения концентрации холесте- рина липопротеидов высокой плотности и уменьше- ния уровня триглицеридов [5], снижают агрегацию тромбоцитов, увеличивают фибринолитическую ак- тивность [6]. У больных со стабильной стенокардией физические тренировки (ФТ) способствуют повыше- нию толерантности миокарда к длительной ишемии, тем самым содействуя предупреждению поврежде- ния миокарда. Данное явление известно как ишемическое прекодиционирование [7]. Последние эпиде- миологические исследования показали, что аэро- бные тренировки снижают частоту сердечно-сосуди- стых осложнений и смертность в общей популяции. В метаанализе 48 рандомизированных исследований с ФН длительностью до 6 мес, в который вошли 8 940 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, отмечалось 20% снижение общей смертно- сти и 26% снижение относительной сердечной смертности у пациентов, занимающихся ФТ [8]. Кро- ме того, регулярные ФТ способствуют снижению эдотелиальной дисфункции и системного воспале- ния, которые, как известно, имеют первостепенное значение для развития и прогрессирования атеро- склероза [1, 9]. Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (NO). Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе в 1998 г. было удо- стоено Нобелевской премии. Сегодня это самая изу- чаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эн- дотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миг- рацию моноцитов [1]. Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фак- тором. При хронических ССЗ, как правило, наблюда- ется снижение синтеза NO. Причин достаточно мно- го. Очевидно, что снижение синтеза NO обычно свя- зано с нарушением экспрессии или транскрипции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), в том числе ме- таболического происхождения, снижением доступ- ности запасов L-аргинина еNOS, ускоренным мета- болизмом NO (при повышенном образовании сво- бодных радикалов) или комбинацией этих механиз- мов [1]. Экспериментальные исследования продемонстри- ровали, что регулярные ФТ способствуют повыше- нию вазодилатации, вызываемой эндотелийзависи- мым вазодилататором ацетилхолином (АЦХ) у собак [11]. Установлено, что ФН способствует улучшению эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в арте- риях предплечья как у здоровых людей [12], так и у пациентов с гипертензией [13]. Умеренные нагрузки в течение 12 нед привели к улучшению ЭЗВД, вызы- ваемой АЦХ, но не ЭЗВД, вызываемой изосорбида ди- нитратом [13]. Эти данные показывают, что повыше- ние АЦХ-индуцируемой вазодилатации может быть связано с улучшением функции эндотелия, а не глад- кой мускулатуры сосудов. Существует несколько воз- можных объяснений факта улучшения эндотелиаль- ной функции (ЭФ) при регулярных аэробных на- грузках у пациентов с ССЗ. Одним из возможных ме- ханизмов положительного эффекта ФН является улучшение ЭФ путем повышения биодоступности NO. Кратковременное или регулярное увеличение кровотока стимулирует мощную выработку NO в изолированных сосудах и культивированных клет- ках [14]. W.Sessa и соавт. (1994 г.) продемонстрирова- ли, что повышение кровотока в эпикардиальных ко- ронарных артериях собак в течение 10 дней трени- ровок на тредмиле способствовало увеличению экс- прессии гена сосудистой eNOS, что привело к АЦХ- стимулируемому синтезу NO. Экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и белка eNOS во время ФН может способствовать улучшению ЭФ по- средством катализации синтеза NO [11]. Рядом исследователей было показано, что регуляр- ные аэробные тренировки приводят к функциональным и гистологическим изменениям в сосудистом эндотелии и тем самым способствуют укреплению структуры сосудов и улучшению их функции [15]. Бо- лее того, ФТ увеличивают плотность капилляров и соотношение числа капилляров и мышечных воло- кон в скелетных мышцах человека [15]. Разные ангио- генные факторы - такие, как эндотелиальный фак- тор роста (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF), играют важную роль в ангиогенезе как у жи- вотных, так и у людей. В нескольких исследованиях сообщалось о том, что ФН стимулируют мРНК VEGF и повышают уровень белка в скелетных мышцах жи- вотных [16] и человека [17]. Так, P.Lloyd и соавт. (2003 г.) [16] показали, что, хотя ангиогенез наблюдается с 12-го дня тренировок у крыс, экспрессия гена VEGF выявляется во время начальной фазы программы тренировок и постепенно снижается при продолже- нии занятий. Кроме того, J.Fontana и соавт. (2002 г.) [18] отметили, что VEGF стимулирует HSP90- и фос- фатидилинозитол-3-киназа/Akt-зависимое фосфо- рилирование eNOS, что приводит к увеличению син- теза NO. Сама гипоксия усиливает экспрессию гена VEGF [17]. Так, было показано, что экспрессия гена VEGF стимулируется фактором транскрипции HIF-1 в условиях гипоксии. А ФН вызывают гипоксию ске- летных мышц. Считается также, что FGF играет важ- ную роль в ангиогенезе скелетных мышц. Несмотря на то, что I.Olfert и соавт. (2001 г.) [19] нашли двукрат- ное повышение базового уровня мРНК FGF в скелет- ных мышцах крыс при тренировках в атмосферном воздухе с нормальным содержанием кислорода, в большинстве исследований не было продемонстри- ровано значимого увеличения базовых уровней мРНК FGF после ФТ [17]. В нескольких исследованиях с участием пациентов с гипертензией было показано, что эндотелиальная дисфункция ассоциируется с увеличением содержа- ния реактивных форм кислорода (РФК) [20]. Количе- ство антиоксидантов - таких, как супероксиддисму- таза (СОД), глутатион и витамины C и E, снижено у пациентов с ССЗ. В связи с этим именно повышение инактивации NO, вызываемое избыточным синтезом РФК, а не снижение синтеза NO, может играть важ- ную роль в нарушении ЭЗВД при ССЗ. M.Davis и соавт. [21] (2003 г.) сообщили, что массивное увеличение потребления кислорода, которое происходит в ске- летных мышцах во время интенсивных тренировок, ассоциируется с увеличением синтеза РФК. На осно- вании этих данных можно предположить, что высо- коинтенсивные тренировки усиливают окислитель- ный стресс, приводя к ЭЗВД. Однако этого у здоро- вых людей не отмечалось [21]. A.Matsumoto и соавт. (1994 г.) [22] сообщили о том, что синтез NO увеличи- вается с возрастанием интенсивности нагрузки. Та- ким образом, интенсивные ФН увеличивают синтез NO и не приводят к окислительному стрессу у здоро- вых пациентов. Поэтому можно предположить, что умеренные аэробные ФН будут повышать количество NO за счет увеличения его синтеза, а не за счет синте- за РФК, что и приводит к улучшению ЭФ у больных с ССЗ. Система антиоксидантной защиты (СОД, глута- тион и каталаза) утилизирует РФК в сосудистом рус- ле, что приводит также к подавлению деградации NO. Антиоксидантный фермент СОД катализирует дис- мутацию супероксида в пероксид водорода. Стимуля- ция активности Cu/Zn-СОД, Mn-СОД, внеклеточной СОД, глутатиона и каталазы, индуцируемая аэробны- ми нагрузками, должна улучшать ЭФ путем угнетения деградации NO и снижения содержания РФК. Однако в настоящее время неизвестно, приводят ли ФТ к из- менению системы антиоксидантной защиты. Оксидаза никотинамидадениндинуклеотид/нико- тинамидадениндинуклеотидфосфата (НАД/НАДФ) является самым важным источником супероксида в сосудистом русле. Считается, что инактивация НАД/НАДФ-оксидазы может способствовать улучше- нию ЭФ после аэробных нагрузок у пациентов с ССЗ. Так, J.Rush и соавт. (2003 г.) [23] показали: ФТ в тече- ние 16-19 нед приводят к снижению НАД/НАДФ-ок- сидазы в эндотелии аорты свиней. Эти данные позволяют предположить, что аэро- бные нагрузки могут улучшать ЭФ путем снижения синтеза РФК и инактивации НАД/НАДФ-оксидазы. Ожидается проведение дополнительных исследова- ний механизмов, лежащих в основе влияния трени- ровок на компоненты НАД/НАДФ-оксидазы у челове- ка, с целью выявления благоприятных терапевтиче- ских эффектов. Баланс вазоконстрикторов и вазодилататоров так- же играет важную роль в физиологической регуля- ции сосудистого тонуса. Ангиотензин II (АТ II)-инду- цированная активация НАД/НАДФ-оксидазы являет- ся одним из основных источников супероксида при АГ [23]. Ранее было показано, что уровень АТ II в плаз- ме крови не изменяется во время аэробных трениро- вок у здоровых мужчин и у пациентов с АГ [11, 12]. Не- известно, способствует ли снижение уровня АТ II улучшению ЭФ во время ФТ при гипертензии. Мало- вероятно, что АТ II играет основную роль в улучше- нии ЭФ во время ФТ у здоровых людей, ренин-ангио- тензиновая система которых не активирована. Существуют противоречивые данные в отношении влияния ФТ на содержание эндотелина-1 (ЭТ-1). Так, рядом исследователей отмечено [24, 25], что посто- янные аэробные нагрузки снижают концентрацию ЭТ-1 в плазме крови как у здоровых молодых людей, так и у больных с гипертонической болезнью. Другие исследователи показали, что нагрузки не оказывают никакого влияния на концентрацию ЭТ-1 в плазме крови [26] во время аэробных тренировок слабой, умеренной и высокой интенсивности ни у здоровых молодых мужчин, ни у пациентов с гипертензией [27]. В связи с этим данные в пользу снижения уровня циркулирующего ЭТ-1 при ФТ пока неубедительны. Хотя норадреналин не выделяется сосудистым эн- дотелием, он является основным фактором, способ- ствующим вазоконстрикции. Так, A.Lavrencic и соавт. (2000 г.) показали, что длительные аэробные нагруз- ки значимо снижают концентрацию норадреналина в плазме крови у пациентов с гипертензией [27]. Это наблюдение соответствует результатам предыдущих исследований, которые показали, что ФТ снижают уровень циркулирующего норадреналина и ослаб- ляют активацию симпатической нервной системы у лабораторных животных и пациентов с гипертензи- ей [13]. Регулярные тренировки могут играть важную роль в защите эндотелия посредством снижения уровня норадреналина, что ведет к повышению АЦХ- стимулированного синтеза NO у пациентов с гипер- тензией. Таким образом, ФТ могут улучшать ЭФ путем снижения уровня вазоконстрикторов. Другие эндотелийзависимые вазодилататоры - та- кие, как простагландины и эндотелиальный гиперпо- ляризующий фактор (ЭГФ), могут также способство- вать вазодилатации во время ФТ. K.Griffin и соавт. (1999 г.) [28] показали, что ФТ улучшают ЭЗВД коро- нарных артерий у свиней после хронической окклюзии коронарных артерий путем увеличения синтеза NO и ЭГФ. M.Yen и соавт. (1995 г.) [29] сообщили о том, что длительные тренировки улучшают АЦХ-ин- дуцируемую вазодилатацию у крыс с модулирован- ной гипертензией путем увеличения синтеза NO и ЭГФ, но не простагландинов. Кроме того, назначение ингибиторов синтеза простагландинов у пациентов с гипертонической болезнью снизило индуцируе- мую нагрузками вазодилатацию только на 10%, что позволяет предположить минимальную роль проста- гландинов в механизме индуцируемой нагрузками вазодилатации [30], несмотря на хорошо известную роль напряжения сдвига в стимуляции секреции про- стациклина эндотелиальными клетками. Результаты дальнейших исследований по изуче- нию влияния простагландинов и ЭГФ на сосудистую функцию во время ФТ будут способствовать получе- нию более точных заключений относительно влия- ния аэробных нагрузок на ЭЗВД у человека. Положительные эффекты ФТ - снижение уровня липопротеидов, усиление напряжения сдвига, сни- жение уровня вазоконстрикторов и артериального давления - могут независимо или взаимозависимо способствовать улучшению ЭФ путем повышения синтеза NO и/или подавления деградации NO. У здо- ровых людей более вероятно, что повышение актив- ности eNOS, индуцируемое напряжением сдвига, в первую очередь способствует улучшению ЭФ во вре- мя ФТ. У пациентов с АГ значимую роль играют как усиление синтеза NO, так и снижение уровня его инактивации NO.

About the authors

S. A Pomeshkina

Research Institute for Complex Problems of cardiovascular diseases, Kemerovo

Email: рomesa@cardio.kem.ru

References

  1. Mudau M, Genis A, Lochner A, Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc J Afr 2012; 23 (4): 222-31.
  2. Whelton S.P, Chin A, Xin X, He J. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta - analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002; 136: 493-503.
  3. Mora S, Lee I.M, Buring J.E, Ridker P.M. Association of physical activity and body mass index with novel and traditional cardiovascular biomarkers in women. JAMA 2006; 295: 1412-9.
  4. Gayda M, Brun C, Juneau M et al. Long - term cardiac rehabilitation and exercise training programs improve metabolic parameters in metabolic syndrome patients with and without coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18 (2): 142-51.
  5. Tambalis K, Panagiotakos D.B, Kavouras S.A, Sidossis L.S. Responses of blood lipids to aerobic, resistance, and combined aerobic with resistance exercise training: a systematic review of current evidence. Angiology 2009; 60 (5): 614-32.
  6. Wang J.S. Exercise and thrombogenesis. J Biomed Sci 2006; 13: 753-61.
  7. Evrengul H, Seleci D, Tanriverdi H, Kaftan A. The antiarrhythmic effect and clinical consequences of ischemic preconditioning. Coron Artery Dis 2006; 17: 283-8.
  8. Taylor R.S, Brown A, Ebrahim S et al. Exercise - based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta - analysis of randomized trials. Am J Med 2004; 116: 682-97.
  9. Mc Allister R.M, Laughlin M.H. Vascular nitric oxide: effects of physical activity, importance for health. Essays Biochem 2006; 42: 119-31.
  10. Griffin K.L, Woodman C.R, Price E.M et al. Endothelium - mediated relaxation of porcine collateral - dependent arterioles is improved by exercise training. Circulation 2001; 104 (12): 1393-8.
  11. Sessa W.C, Pritchard K, Seyedi N et al. Chronic exercise in dogs increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene expression. Circ Res 1994; 74: 349-53.
  12. Goto C, Nishioka K, Umemura T et al. Acute moderate - intensity exercise induces vasodilation through an increase in nitric oxide bioavailiability in humans. Am J Hypertens 2007; 20 (8): 825-30.
  13. Higashi Y, Sasaki S, Kurisu S et al. Regular aerobic exercise augments endothelium - dependent vascular relaxation in normotensive as well as hypertensive subjects: role of endothelium - derived nitric oxide. Circulation 1999; 100: 1194-202.
  14. Uematsu M, Ohara Y, Navas J.P et al. Regulation of endothelial cell nitric oxide synthase mRNA expression by shear stress. Am J Physiol 1995; 269: C1371-C1378.
  15. Hudlicka O, Brown M, Egginton S. Angiogenesis in skeletal and cardiac muscle. Physiol Rev 1992; 72: 369-417.
  16. Lloyd P.G, Prior B.M, Yang H.T, Terjung R..L. Angiogenic growth factor expression in rat skeletal muscle in response to exercise training. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H1668-H1678.
  17. Gavin T.P, Robinson C.B, Yeager R.C et al. Angiogenesis growth factor response to acute systemic exercise in human skeletal muscle. J Appl Physiol 2003; 96: 19-24.
  18. Fontana J, Fulton D, Chen Y et al. Domain mapping studies reveal that the M domain of hsp90 serves as a molecular scaffold to regulate Aktdependent phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase and NO release. Circ Res 2002; 90: 866-73.
  19. Olfert I.M, Breen E.C, Mathieu-Costello O, Wagner P.D. Skeletal muscle capillarity and angiogenic mRNA levels after exercise training in normoxia and chronic hypoxia. J Appl Physiol 2001; 91: 1176-84.
  20. Lönna M.E, Dennis J.M, Stocker R. Actions of «antioxidants» in the protection against atherosclerosis. Free Radic Biol Med 2012; 53 (4): 863-84.
  21. Davis M.E, Cai H, Mc Cann L et al. Role of c-Src in regulation of endothelial nitric oxide synthase expression during exercise training.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H1449-H1453.
  22. Matsumoto A, Hirata Y, Momomura S et al. Increased nitric oxide production during exercise. Lancet 1994; 343: 849-50.
  23. Rush J.W, Turk J.R, Laughlin M.H. Exercise training regulates SOD-1 and oxidative stress in porcine aortic endothelium. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H1378-H1387.
  24. Higashi Y, Sasaki S, Nakagawa K et al. Endothelial function and oxidative stress in renovascular hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 1954-62.
  25. Van Guilder G.P, Westby C.M, Greiner J.J et al. Endothelin-1 vasoconstrictor tone increases with age in healthy men but can be reduced by regular aerobic exercise. Hypertension 2007; 50 (2): 403-9.
  26. Maeda S, Miyauchi T, Kakiyama T et al. Effects of exercise training of 8 weeks and detraining on plasma levels of endothelium - derived factors, endothelin-1 and nitric oxide, in healthy young humans. Life Sci 2001; 69: 1005-16.
  27. Lavrencic A, Salobir B.G, Keber I. Physical training improves flowmediated dilation in patients with the polymetabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Bio 2000; 20: 551-5.
  28. Griffin K.L, Laughlin M.H, Parker J.L. Exercise training improves endothelium - mediated vasorelaxation after chronic coronary occlusion. J Appl Physiol 1999; 87: 1948-56.
  29. Yen M.H, Tang J.H, Sheu J.R et al. Chronic exercise enhances endothelium - mediated dilation in spontaneously hypertensive rats. Life Sci 1995; 57: 2205-13.
  30. Willson J.R, Kapoor S.C. Contribution of prostaglandins to exercise - induced vasodilation in humans. Am J Physiol 1993; 265: H171-H175.

Statistics

Views

Abstract - 31

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2014 Pomeshkina S.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies