The role of HIV-infection in the development risk factors of cardiovascular diseases in naive HIV-infected patients and HIV-infected patients on antiretroviral therapy

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Cardiovascular diseases are one of the main reasons of death in the modern world. Risk factor conception is emphasized in theirs prophylaxis. Nowadays besides risk factors mark out so called «special» population groups in which prophylactic actions school be more aggressive because of high cardiovascular risk. One of such groups is HIV-infected patients. It well known that among them the prevalence of traditional and «new» risk factors is much higher. At the same time in spite of the fact that there are a lot of trials it is lack of evidence about cardiovascular risk factors in HIV-infected patients with the saved immune system function as in «naive», so in antiretroviral treated patients. The aim of our investigation was to evaluate range of express traditional and «new» risk factors in «naive» and antiretroviral treated HIV-infected patients with the saved immune system function.

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) яв- ляются одной из основных причиной смерти в современном мире. По данным Всемирной ор- ганизации здравоохранения, к 2030 г. от ССЗ, глав- ным образом от болезней сердца и сосудов, умрут 23,3 млн человек [1]. В связи со столь огромным вкла- дом ССЗ в общую смертность большое внимание привлекают профилактические мероприятия, целью которых является снижение кардиоваскулярной летальности. Проводимые мероприятия направлены на модифицируемые факторы риска (ФР) развития ССЗ, к которым относятся нерациональное питание, ги- подинамия, табакокурение, артериальная гипертен- зия, наличие поражения органов-мишеней, наруше- ния со стороны липидного профиля и углеводного обмена, злоупотребление алкоголем, синдром ноч- ного апноэ. В настоящее время выделяют так назы- ваемые особые группы населения, риск развития ССЗ Таблица 1. Липидный и углеводный профиль Группа 1 - ВИЧ- инфицированные на АРВТ Группа 2 - ВИЧ-инфицированные с естественным течениемВИЧ-инфекции Группа 3 - контрольная Достоверность различий, p ОХС, ммоль/л 4,42 (3,98-5,43) 3,52 (3,17-4,47) 4,29 (3,71-4,88) (1-2)<0,05(2-3)<0,05 ЛПНП, ммоль/л 2,43 (2,12-2,99) 1,84 (1,71-2,4) 2,42 (2,1-2,88) (1-3)<0,05(2-3)<0,05 ЛПОНП, ммоль/л 0,59 (0,38-0,78) 0,43 (0,35-0,5) 0,42 (0,28-0,6) (1-2)<0,05(1-3)<0,05 ЛПВП, ммоль/л 1,36 (1,2-1,59) 1,12 (1,02-1,33) 1,35 (1,09-1,59) (1-2)<0,05(2-3)<0,05 ТГ, ммоль/л 1,29 (0,82-1,71) 0,93 (0,76-1,09) 1,15 (0,61-1,31) (1-2)<0,05(1-3)<0,05 АпоВ, г/л 0,82 (0,66-1,04) 0,68 (0,56-0,81) 0,74 (0,62-0,9) (1-2)<0,05 Глюкоза, ммоль/л 4,32 (3,98-4,76) 4,44 (3,93-4,66) 4,52 (4,09-5,08) >0,05 Инсулин, мкМЕ/мл 2,0 (2,0-5,38) 2,0 (2,0-3,5) 2,0 (2,0-4,43) >0,05 RBP-4 мк/мл 67,7 (46,5-82,7) 57,4 (34,6-70,6) 76,2 (61,4-90,4) (1-3)<0,05(2-3)<0,05 в которых превышает общепопуляционный, в связи с чем в них требуется более агрессивное проведение мероприятий, направленных на снижение суммар- ного сердечно-сосудистого риска. Одну из таких групп населения составляют ВИЧ- инфицированные пациенты. Наличие ВИЧ-инфек- ции рассматривается как независимый ФР развития ССЗ. В ходе проведенного в Дании исследования с включением 3953 ВИЧ-инфицированных пациентов было продемонстрировано, что у пациентов с есте- ственным течением ВИЧ-инфекции риск развития ССЗ на 39% выше, чем в общей популяции, а после на- чала антиретровирусной терапии (АРВТ) этот риск продолжает прогрессивно возрастать, превышая его по сравнению с общей популяцией в 2 раза [2]. Это связывают как с более широкой распространен- ностью традиционных ФР развития ССЗ, таких как дислипидемия, нарушения углеводного обмена, арте- риальная гипертензия и курение, так и с применени- ем АРВТ [3, 4]. У ВИЧ-инфицированных пациентов развивается дислипидемия, которая имеет свои особенности. В ходе многочисленных исследований было выявле- но, что характерным является снижение уровня ли- попротеинов высокой плотности (ЛПВП) [5-7]. В дальнейшем при прогрессировании ВИЧ-инфек- ции снижается уровень липопротеинов низкой плот- ности (ЛПНП) и повышается уровень триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Более того, имеются данные о корреляции уровня СD4+-клеток со степенью выраженности дис- липидемии [6, 8, 9]. О роли АРВТ в развитии наруше- ний липидного обмена у ВИЧ-инфицированных па- циентов до сих пор нет сформированного единого мнения. Имеются как данные об отсутствии метабо- лических эффектов [10], так и об отрицательном влиянии АРВТ на липидный профиль [11-15]. Имеются данные и о развитии нарушений углевод- ного обмена у ВИЧ-инфицированных пациентов. Длительное время развитие изменений со стороны уг- леводного профиля связывали только с воздействием АРВТ, объясняя это специфическим действием инги- биторов протеазы [16, 17] и ненуклеозидных ингиби- торов обратной транскриптазы (ННИОТ) [18, 19]. В настоящее время известно о развитии инсулинорези- стентности у ВИЧ-инфицированных пациентов с ес- тественным течением ВИЧ-инфекции, более того, имеется прямая связь между степенью выраженности инсулинорезистентности и уровнем СD4+-клеток [20]. Широкую распространенность ССЗ среди ВИЧ-ин- фицированных пациентов связывают также с разви- тием у них провоспалительного и прокоагулянтного статуса. Известно, что у ВИЧ-инфицированных паци- ентов выше, чем в общей популяции, уровень С-реак- тивного белка и интерлейкина (ИЛ)-6 [21-25]. Более того, в ходе исследования SMART, проведенного на 5472 ВИЧ-инфицированных пациентах, получающих АРВТ, было показано, что риск общей смертности на- прямую ассоциирован с уровнем ИЛ-6. К сожалению, о большинстве маркеров воспаления и влияния на них АРВТ в настоящий момент данных недостаточно. Широкую распространенность атеротромботиче- ских осложнений, таких как острый инфаркт мио- карда, у ВИЧ-инфицированных пациентов связы- вают с прокоагулянтным статусом, в частности с по- вышением у них уровней фактора Виллебранда, D-димера, sICAM-1 на фоне естественного течения ВИЧ-инфекции [26, 27]. Однозначного мнения о влиянии АРВТ на прокоагулянтный статус не сфор- мировано, имеются данные как о снижении прокоа- гулянтного статуса на фоне АРВТ, так и о его повыше- нии [22, 28-31]. Таким образом, несмотря на большое количество проведенных исследований, однозначного мнения о роли ВИЧ-инфекции и АРВТ в развитии ФР развития ССЗ на настоящий момент недостаточно. Целью про- веденного исследования явилось определение тради- ционных и «новых» ФР у ВИЧ-инфицированных па- циентов с сохранной функцией иммунной системы как с естественным течением ВИЧ-инфекции, так и получающих АРВТ. Материалы и методы Был обследован 21 пациент с естественным тече- нием ВИЧ-инфекции в возрасте от 25 до 40 лет (сред- ний возраст 31,95±0,84 года), 52% мужчин, 53% куря- щих, без сопутствующих хронических заболеваний, средний уровень CD4+-клеток - 399,05±159,47 кл/мл, с длительностью естественного течения ВИЧ-инфек- ции не более 5 лет, при отсутствии АРВТ, а также 106 пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ (42% получают ИН, 58% - ННИОТ), из них 55% - муж- чины, 47% - курящие, без сопутствующих хрониче- ских заболеваний, средний уровень CD4+-клеток - 480,8±172,75. Контрольную группу составили 39 па- циентов (средний возраст 32,08±0,84 года), 46% из них - мужчины, 33% - курящие, без сопутствующих хронических заболеваний. Таблица 2. Провоспалительный профиль Группа 1 -ВИЧ-инфицированные на АРВТ Группа 2 - ВИЧ-инфицированные с естественным течениемВИЧ-инфекции Группа 3 - контрольная Достоверность различий, p ФНО-a, пг/мл 1,9 (1,0-2,8) 3,7 (2,8-9,3) 1,3 (0,6-2,6) (1-2)<0,05(2-3)<0,05 ИЛ-12, пг/мл 0 (0-0) 0 (0-2,1) 0 (0-2,1) >0,05 ИЛ-18, пг/мл 230,7 (130,3-448,9) 372,8 (159,5-651,7) 202,9 (114,9-346,8) >0,05 У всех пациентов определяли уровень общего хо- лестерина (ОХС), ЛПНП и ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, аполи- попротеина В (АпоВ), глюкозы, а также маркеров воспаления - фактора некроза опухоли a (ФНО-a), ИЛ-12, 18, гомоцистеина, фактора Виллебранда, эн- дотелина, тромбомодулина. Измерение ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, АпоВ, глюкозы в плазме крови проводили на автоматиче- ском биохимическом анализаторе Architect ci8200 (ABBOTT, США). Уровень инсулина, гомоцистеина определяли на автоматическом биохимическом ана- лизаторе Immulite 2000, Siemens, США. Уровень ФНО-a, ИЛ-12, 18, эндотелина, тромбомодулина устанавливали методом иммуноферментного анали- за с использованием стандартных планшетов. Уро- вень фактора Виллебранда определяли реакцией аг- глютинации. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета статистической обработки данных Statistica 8.0. Числовые данные приведены в виде медианы (25-75% процентиль). Сравнение средних показателей производили с помощью стан- дартных методов вариационной статистики медико- биологического профиля. Для сравнения двух групп применяли критерий Для оценки достоверности раз- личий между двумя группами использовались крите- рии Манна-Уитни, Вилкоксона. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты исследования и обсуждение Нами был выявлен достоверно более низкий уро- вень ОХС, ЛПНП и ЛПВП у пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции по сравнению с ВИЧ-ин- фицированными пациентами, получающими АРВТ, и контрольной группой. Снижение отмеченных пока- зателей у пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции по сравнению с общей популяцией соот- ветствует литературным данным. Более высокий уро- вень ОХС и ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациен- тов на АРВТ по сравнению с пациентами с естествен- ным течением ВИЧ-инфекции, но достоверно не от- личающийся от контрольной группы, может гово- рить о нормализации уровня ОХС и ЛПНП на фоне эффективной АРВТ, а не о прогрессировании про- атерогенных метаболических нарушений. Это пред- положение подтверждается отсутствием достовер- ных различий по уровню ОХС и ЛПНП между паци- ентами, получающими АРВТ, и контрольной группой. Кроме того, нами был выявлен достоверно более высокий уровень ЛПОНП и ТГ у ВИЧ-инфицирован- ных пациентов, получающих АРВТ, по сравнению с пациентами с естественным течением ВИЧ-инфек- ции и контрольной группой, что соответствует лите- ратурным данным. В то же время выявленный нами достоверно более высокий уровень ЛПВП по сравне- нию с пациентами с естественным течением ВИЧ- инфекции и отсутствие достоверных различий по его уровню в сравнении с контрольной группой мо- жет говорить об антиатерогенном действии АРВТ при условии ее эффективности. Так, аналогичное по- вышение уровня ЛПВП при применении АРВТ в по- стоянном режиме по сравнению с прерывистым бы- ло отмечено в исследовании SMART [32]. Полученный нами результат может быть связан и с применением у 58% ВИЧ-инфицированных пациентов АРВТ ННИОТ, так как имеются данные о повышении уровня ЛПВП на фоне их применения [33]. Нами был выявлен достоверно более высокий уро- вень АпоВ в группе ВИЧ-инфицированных пациен- тов, получающих АРВТ, по сравнению с пациентами с естественным течением ВИЧ-инфекции, что являет- ся проатерогенным фактором. Достоверных различий по уровню глюкозы и инсу- лина получено не было, что также может быть связа- но с сохранной функцией иммунной системы у об- следованных ВИЧ-инфицированных пациентов. Уровень RBP-4, который является предиктором раз- вития нарушений углеводного обмена в общей по- пуляции, оказался достоверно ниже у ВИЧ-инфици- рованных пациентов, получающих АРВТ, и у ВИЧ-ин- фицированных пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции по сравнению с контрольной груп- пой. Учитывая, что имеются данные о повышении уровня RBP-4 у пациентов с метаболическим синдро- мом, получающих АРВТ, отсутствие его повышения в проведенном нами исследовании может быть связа- но с отсутствием выраженных метаболических сдви- гов у обследованных нами пациентов. Нами выявлен достоверно более высокий уровень ФНО-a у ВИЧ-инфицированных пациентов с есте- ственным течением ВИЧ-инфекции по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами на АРВТ и контрольной группой. Вероятно, это связано с по- давлением АРВТ провоспалительного статуса. С дру- гой стороны, более высокий уровень ФНО-a у ВИЧ- инфицированных пациентов с естественным тече- нием ВИЧ-инфекции может быть связан с его специ- фической ролью в противодействии ВИЧ-инфекции. Известно, что ФНО-a подавляет репликацию ВИЧ, и его более высокая концентрация может быть след- ствием противодействия иммунной системы про- грессированию ВИЧ-инфекции [34]. Достоверных различий по уровню ИЛ-12 и ИЛ-18 получено не было. Нами был получен достоверно более высокий уро- вень фактора Виллебранда у ВИЧ-инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациента- ми, получающими АРВТ, и контрольной группой. Ве- роятно, это связано с активацией прокоагулянтной системы на фоне инфекции и подавлением ее на фо- не применения АРВТ. Достоверных различий по уровню эндотелина, тромбомодулина и гомоцистеина получено не было. Таблица 3. Прокоагулянтный профиль Группа 1 - ВИЧ- инфицированные на АРВТ Группа 2 - ВИЧ-инфицированные с естественным течениемВИЧ-инфекции Группа 3 - контрольная Достоверность различий, p Фракция выброса, % 132 (98-188) 188 (158-220) 132 (98-188) (1-2)<0,05(2-3)<0,05 Эндотелин, нг/мг 0,02 (0-0,1) 0,02 (0-0,16) 0,02 (0-0,1) >0,05 Тромбомодулин, нг/мл 4,69 (2,2-10,1) 4,6 (1,5-6,0) 3,6 (1,9-6,99) >0,05 Гомоцистеин, мкмоль/л 13,0 (10,5-15,6) 12,8 (9,81-15,3) 12,1 (10,2-17,4) <0,05 Заключение В ходе проведенного исследования был оценен ли- пидный, углеводный, провоспалительный и прокоа- гулянтный профиль у ВИЧ-инфицированных паци- ентов. Нами были выявлены проатерогенные изме- нения в липидном профиле как у ВИЧ-инфициро- ванных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции, проявляющиеся снижением уровня ЛПВП, так и у пациентов, получающих АРВТ, про- являющиеся повышением уровня ЛПОНП и ТГ. Кроме того, в ходе проведенного исследования нами были отмечены провоспалительные и прокоагулянтные сдвиги ВИЧ-инфицированных пациентов с есте- ственным течением ВИЧ-инфекции, которые не вы- являлись у ВИЧ-инфицированных пациентов, полу- чающих АРВТ. Таким образом, проведение АРВТ ока- зывает положительное влияние на суммарный сер- дечно-сосудистый риск, влияя на «новые» ФР. В то же время нарушения липидного профиля на фоне АРВТ изменяются по сравнению с естественным течением ВИЧ-инфекции, но сохраняют проатерогенный ха- рактер.
×

About the authors

I. I Chukayeva

Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Outpatient Therapy № 2 of Medical Faculty, Moscow

I. V Komarova

Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Outpatient Therapy № 2 of Medical Faculty, Moscow

Email: irka.komarova@gmail.com

A. V Kravchenko

Central Research Institute of Epidemiology, Moscow

Email: alexey-kravtchenko@yandex.ru

T. E Kushakova

Central Research Institute of Epidemiology, Moscow

Email: tatyanaq@mail.ru

References

  1. Мировой отчет по неинфекционным заболеваниям. ВОЗ. Женева, 2010.
  2. Obel N, Thomsen H.F, Kronborg G et al. Ischemic heart disease in HIV-infected and HIV-uninfected individuals: a population - based cohort study. Clin Infect Dis 2007; 44: 1625-31.
  3. Triant V.A. HIV and Cardiovascular Disease. HIV/AIDS Annual Up - date, 2010.
  4. Saves M, Chene G, Ducimetiere P et al. French WHO MONICA Project and the APROCO (ANRS EP11) Study Group. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population. Clin Infect Dis 2003; 37: 292-8.
  5. El-Sadr W.M, Mullin C.M, Carr A et al. Effects of HIV disease on lipid, glucose and insulin levels: results from a large antiretroviral - naive cohort. HIV Med 2005; 6 (2): 114-21.
  6. Iffen T.S, Efobi H, Usoro C.A.O et al. Lipid Profile of HIV-Positive Patients Attending University of Calabar Teaching Hospital, Calabar - Nigeria. World J Med Sci 2010; 5 (4): 89-93.
  7. Oko F, Naito T, Oike M et al. Correlation between HIV disease and lipid metabolism in antiretroviral - naive HIV - infected patients in Japan. J Infect Chemotherapy 2012; 18 (1): 17-21.
  8. Grunfeld C, Kotler D.P, Hamadeh R et al. Hypertriglyceridemia in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 1989; 86: 27-31.
  9. Daniyam C.A, Iroezindu M.O. Lipid Profile of Anti-Retroviral Treatment-Naive HIV-Infected Patients in Jos, Nigeria. Ann Med Health Sci Res 2013; 3 (1): 26-30.
  10. Noor M.A, Lo J.C, Mulligan K et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. Aids 2001; 15: 11-8.
  11. Mildvan D, Machado S.G, Wilets I et al. Endogenous interferon and triglyceride concentrations to assess response to zidovudine in AIDS and advanced AIDS-related complex. Lancet 1992; 339: 453-6.
  12. Mulligan K, Grunfeld C, Tai V.W et al. Hyperlipidemia and insulin resistance are induced by protease inhibitors independent of changes in body composition in patients with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23: 35-43.
  13. Sullivan A.K, Feher M.D, Nelson M.R et al. Marked hypertriglyceridaemia associated with ritonavir therapy. AIDS 1998; 12: 1393-4.
  14. Segerer S, Bogner J.R, Walli R et al. Hyperlipidemia under treatment with proteinase inhibitors. Infection 1999; 27: 77-81.
  15. Periard D, Telenti A, Sudre P et al. Atherogenic dyslipidemia in HIVinfected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study. Circulation 1999; 100: 700-5.
  16. Bitnun A, Sochett E, Dick P.T. Insulin Sensitivity and b-Cell Function in Protease Inhibitor-Treated and Naive Human Immunodeficiency Virus-Infected Children. JCEM 2005; 90 (1): 168-74.
  17. Murata H, Hruz P.W, Mueckler M. The mechanism of insulin resistance caused by HIV protease inhibitor therapy. J Biol Chem 2000; 275: 20251-4.
  18. Meininger G, Hadigan C, Rietschel P et al. Body - composition measurements as predictors of glucose and insulin abnormalities in HIV- positive men. Am J Clin Nutr 2002; 76: 460-5.
  19. Hadigan C, Miller K, Corcoran C et al. Fasting hyperinsulinemia and changes in regional body composition in human immunodeficiency virus - infected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1932-7.
  20. El-Sadr W.M, Mullin C.M, Carr A et al. Effects of HIV disease on lipid, glucose and insulin levels: results from a large antiretroviral - naive cohort. HIV Med 2005; 6 (2): 114-21.
  21. Baker J, Ayenew W, Quick H et al. High - density lipoprotein particles and markers of inflammation and thrombotic activity in patients with untreated HIV infection. J Infect Dis 2010; 201: 285-92.
  22. Jong E, Louw S, Meijers J.C et al. The hemostatic balance in HIV-infected patients with and without antiretroviral therapy: partial restoration with antiretroviral therapy. AIDS Patient Care STDS 2009; 23: 1001-7.
  23. Arildsen H, Sorensen K.E, Ingerslev J.M et al. Endothelial dysfunction, increased inflammation, and activated coagulation in HIV-infected patients improve after initiation of highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2013; 14 (1): 1-9.
  24. Bernardino J, Merino J, Serrano L et al. Longitudinal comparison of inflammatory, coagulation and metabolic biomarkers in patients who start ART versus patients who remain ART-naive. Abstracts of the Eleventh International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. J Int AIDS Soc 2012; 15 (4): 182-4.
  25. Ledwaba L, Tavel A.J, Paul Khabo P et al. Pre-ART Levels of Inflammation and Coagulation Markers Are Strong Predictors of Death in a South African Cohort with Advanced HIV Disease PLoS One 2012; 7 (3): e24243.
  26. Abdollahi A, Shoar T.S. Hyperhomocysteinemia in HIV-Infected Individuals: Correlation of a Frequent Prothrombotic Factor with CD4+ Cell Count. Oman Med J 2012; 27 (3): 224-7.
  27. Melenko S.R, Sorokhan V.D. Von Willebrand factor as a marker of endothelium disfunction on patints with HIV/AIDS. Материалы IV международной научно - практической конференции «Образование и наука». София: Бял ГРАД-БГ, 2010; 16: 56-9.
  28. Miller T.L, Borkowsky W, Di Meglio L.A et al. Metabolic Abnormalities and Viral Replication is Associated with Biomarkers of Vascular Dysfunction in HIV-Infected Children. HIV Med 2012; 13 (5): 264-75.
  29. Dolan S.E, Hadigan C, Killilea K.M et al. Increased Cardiovascular Disease Risk Indices in HIV-Infected Women. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39: 44-54.
  30. Arildsen H, Sorensen K.E, Ingerslev J.M et al. Endothelial dysfunction, increased inflammation, and activated coagulation in HIV-infected patients improve after initiation of highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2013; 14 (1): 1-9.
  31. Calmy A, Gayet-Ageron A, Montecucco F. HIV increases markers of cardiovascular risk: results from a randomized, treatment interruption trial. 2009; AIDS 23 (8): 929-39.
  32. Phillips A.N, Carr A, Neuhaus J еt al. Interruption of antiretroviral therapy and risk of cardiovascular disease in persons with HIV-1 infection: exploratory analyses from the SMART trial. Antivir Ther 2008; 13: 177-87.
  33. Fisac C, Fumero E, Crespo M et al. Metabolic benefits 24 months after replacing a protease inhibitor with abacavir, efavirenz or nevirapine. AIDS 2005; 19: 917-25.
  34. Lane B.R, Markovitz D.M, Woodford N.L et al. TNF-alpha inhibits HIV-1 replication in peripheral blood monocytes and alveolar macrophages by inducing the production of RANTES and decreasing C-C chemokine receptor 5 (CCR5) expression. J Immunol 1999; 163 (7): 3653-61.
  35. Jeong S.J, Chin B.S, Chae Y.T et al. Serum retinol - binding protein-4 levels are increased in HIV-infected subjects with metabolic syndrome receiving highly active antiretroviral therapy. Yonsei Med J 2012; 53 (6): 1211-5.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2014 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 64546 от 22.01.2016. 


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies