The mechanism of action of metabolic cytoprotector trimetazidine in acute ischemia-reperfusion injury



Cite item

Full Text

Abstract

The review presents, as the classical data on the mechanism of action of metabolic cytoprotector trimetazidine in acute ischemia/reperfusion injury associated with a partial inhibition of the oxidation of long chain fatty acids and increased metabolism of pyruvate, as well as new concepts of reducing the level of oxidative stress, reduction of cardiomyocyte apoptosis, elimination areas of myocardial stunning and hibernation state. Described cytoprotective effects associated with inhibition of activation of mitochondrial pore with transient (temporary) permeability. Presented clinical studies showing significant anti-anginal and anti-ischemic effect of the trimetazidine in patients with stable angina, to decrease myocardial damage in acute coronary syndrome, during intervention on the coronary arteries. Particular attention is given to the latest data on the positive effects of prolonged use of trimetazidine on the course and prognosis in patients with heart failure.

Full Text

С ледствием ишемии являются падение уровня аденозинтрифосфата (АТФ), разобщение гли- колиза от окисления метаболита глюкозы - пирувата в митохондриях (МХ). В результате из пи- рувата образуется молочная кислота и развиваются метаболический ацидоз, нарушение ионного гоме- остаза, падение сократительной активности сердца. В этих условиях использование АТФ начинает пре- обладать над его синтезом. Энергия, выделяемая при гидролизе АТФ, начинает расходоваться не только на сократительную работу сердца, но и на поддержание ионного гомеостаза клеток, мембран- ного потенциала на сарколемме и на внутренней мембране МХ. Такое нецелевое использование АТФ наряду с падением его синтеза усугубляет дефицит АТФ и усиливает энергетическое голодание кардио- миоцитов [1]. Для оптимизации энергетического обмена в серд- це необходимо увеличить окисление глюкозы (пиру- вата) или частично заингибировать окисление длин- ноцепочечных жирных кислот (ДЦ-ЖК) в МХ. При окислении одной молекулы глюкозы потребляется меньше кислорода по сравнению с окислением ЖК такой же длины, как глюкоза, что позволяет сердцу осуществлять метаболизм глюкозы с меньшим рас- ходом кислорода, т.е. с большей эффективностью. С этой целью используют метаболический цито- протектор - триметазидин. Особенностью тримета- зидина является то, что он одновременно решает две проблемы: тормозит окисление ДЦ-ЖК в МХ и усиливает метаболизм пирувата в МХ. По этой причине триметазидин оптимизирует использование кисло- рода для синтеза АТФ в МХ, что имеет особо важное значение в условиях ишемии [1]. Триметазидин - производное пиперазина, хоро- шо растворим в жирах, что вызывает его накопление в липидном бислое клеточных мембран. При закис- лении цитоплазмы триметазидин переходит в форму однозарядного катиона, что способствует его транс- порту в матрикс МХ за счет энергии разности элек- трических потенциалов на внутренней мембране МХ. Таким образом, в условиях ишемии и метаболи- ческого ацидоза триметазидин подвергается актива- ции, что усиливает его биологические эффекты. Установлено, что при ишемии триметазидин тор- мозит b-окисление ДЦ-ЖК на уровне четвертого фермента: 3-кетоацил-КоА-тиолазы. В результате снижается образование ацетил-КоА, увеличивается активность пируватдегидрогеназы, восстанавливает- ся нарушенное при ишемии сопряжение между гликолизом и окислением пирувата в МХ. Это лежит в основе нейтрализации триметазидином внутриклеточного ацидоза [2]. Уменьшение сте- пени внутриклеточного закисления кардиомиоцитов происходит также за счет влияния триметазидина на Na+/H+-обменник [3]. Триметазидин приводит к более быстрому восста- новлению высокоемких энергетических фос- фатов (АТФ и креатинфосфата) при реперфузии. В результате усиления синтеза АТФ в МХ активируются Na+/K+-АТФаза плазматических мембран, а также Са2+-насосы плазматических мембран и сарко- плазматического ретикулума, ответственные за уда- ление из цитоплазмы избыточных количеств ионов Na+ и Са2+. Восстановление градиентов ионов Ca2+ и Na+ через сарколемму, увеличение образования АТФ в МХ, вызываемое триметазидином, препятствуют сни- жению сократительной активности миокарда. Цитопротектвные эффекты триметазидина об- условлены также его способностью уменьшать в цитоплазме содержание ДЦ-ЖК вследствие их встраивания в фосфолипиды плазматической мем- браны кардиомиоцитов, что приводит к ее стабили- зации. Происходит это за счет того, что триметази- дин стимулирует фермент фосфатидилинози- толсинтазу (PI-синтазу) и ускоряет процессы фосфатидилинозитольного - инозитол фос- фатного цикла [5]. Важно, что увеличивая актив- ность PI-синтазы, триметазидин тем самым ускоряет распад инозитолтрифосфата (IP3), уменьшая время его жизни. Вследствие этого снижается выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума и происходит по- давление активации генов, ответственных за образо- вание белков-разобщителей, действующих на МХ; по- давляется и гипертрофия миокарда, т.е. делает, по-ви- димому, невозможным реализацию полного дей- ствия катехоламинов на a-адренорецепторы. Есть прямые экспериментальные данные, свидетель- ствующие о способности триметазидина умень- шать выраженность гипертрофии миокарда, индуцируемой адреналином [5]. Помимо прямого влияния триметазидина на энер- гетический метаболизм миокарда его положитель- ные эффекты могут быть обусловлены и другими ме- ханизмами. В частности, триметазидин может уменьшать оксидативный стресс. Это происхо- дит за счет уменьшения образования чрезмерного количества радикалов кислорода, ингибируя движе- ние к очагу воспаления в зоне некроза кардиомиоци- | www.con-med.ru | 2014 | ТОМ 5 | № 1 | КАРДИОСОМАТИКА тов нейтрофилов, которые увеличивают зону пора- жения, индуцируя апоптоз и/или некроз кардиомио- цитов. Показано, что триметазидин снижает агрегацию нейтрофилов у пациентов со стабильной стенокар- дией [6]. По нашим данным, триметазидин по сравне- нию с плацебо увеличивает скорость и выражен- ность снижения количества лейкоцитов при остром инфаркте миокарда (ИМ), уменьшает спонтанную и стимулированную продукцию активных форм кис- лорода (АФК) [7, 8]. Существует несколько объяснений, по каким меха- низмам происходит уменьшение оксидативного стресса. Показано, что триметазидин способен на- прямую ингибировать высвобождение гранулоцита- ми токсических веществ, в том числе и АФК, регули- ровать функционирование МХ [9-11], что может быть связано с более быстрым регрессом локальных проявлений воспаления [12]. По нашим данным, добавление триметазидина in vitro не только блокировало образование радикалов кислорода фагоцитами крови пациентов с сердеч- ной недостаточностью II и III функционального класса (ФК) по NYHA [13], но и подавляло секрецию фактора некроза опухоли-a перевиваемыми макро- фагами [14]. Известно, что увеличение уровня ионов Са2+ в ци- топлазме провоспалительных клеток приводит к «са- мосборке» НАДФН-оксидазного ферментативного комплекса, ответственного за генерацию супероксид анионов, а также Са2+-зависимой секреции различ- ных цитокинов. Ранее было показано, что Предуктал МВ уменьшает активность НАДФН-оксидазы нейтро- филов у пациентов с нестабильной стенокардией [15]. Нами было показано, что триметазидин снижает уровень Са2+, избирательно подавляя активность кальциевых каналов, регулируемых внутриклеточ- ным кальциевым депо (Store Operated Ca2+-channels - SOC-каналов) в плазматических мембранах HL-60 перевиваемых клеток [16]. Такие каналы экспресси- рованы в гладкомышечных клетках сосудов, в том числе и в коронарных. Некоторые исследователи не исключают и прямо- го эффекта триметазидина как агента, связывающего уже образовавшиеся АФК [17]. Другие полагают, что триметазидин является антиоксидантом непрямого действия [18, 19] и, введенный до начала реперфузии, предотвращает образование свободно радикальных форм кислорода [20]. Снижение выраженности оксидативного стресса может быть также обусловлено снижением перекис- ного окисления липидов, что определено по умень- шению уровня малонового диальдегида [21-23]. Сни- жение перекисного окисления липидов в цитоплаз- ме в присутствии ионов железа и других двухвалент- ных металлов, возможно, связано с удалением ЖК из цитоплазмы и их встраиванием в плазматическую мембрану под влиянием триметазидина [2]. Согласно другому предположению триметазидин является комплексоном, который связывает металлы с пере- менной валентностью и тем самым подавляет гене- рацию гидроксил-радикалов из пероксида водорода в реакции Фентона [24]. С другой стороны, триметазидин может повышать активность эндогенных антиоксидантных систем, в частности супероксиддисмутазы [15, 22, 25, 26]. Под влиянием триметазидина показано подавле- ние агрегации тромбоцитов и улучшение реологиче- ских свойств крови [22, 27, 28]. Показано также, что триметазидин может оказы- вать защитный эффект на пролиферацию, адгезию, миграцию и апоптоз эндотелиальных прогенитор- ных клеток, вызванных окислительным стрессом пе- рекисью водорода [22]. Эндотелиальные прогенитор- ные клетки обеспечивают пополнение пула зрелых эндотелиальных клеток и тем самым «закрывают» де- фекты эндотелиального слоя сосудов. В настоящее время установлено, что гибель кар- диомиоцитов по механизму апоптоза или некроза обусловлена изменением функциональной активно- сти МХ, в которых во время ишемии формируется большой субмолекулярный канал, состоящий из множества компонентов. Такой митохондриальный канал с транзиторной (временной) проницаемостью (mPTP) открывается в МХ в самом начале реперфу- зии. В зависимости от продолжительности нахожде- ния этого канала в открытом состоянии развивается апоптоз кардиомиоцитов (при частичном сохране- нии синтеза АТФ) или некроз, когда образование АТФ полностью прекращается. Показано, что ишеми- ческое прекондиционирование и ишемическое по- сткондиционирование в конечном итоге влияют на активность mPTP и предупреждают открывание та- кой мегапоры. Блокаду активации mPTP вызывает ряд лекарственных препаратов, оказывающих фар- макологическое защитное кондиционирование. В экспериментальных системах триметазидин пред- упреждал открывание mPTP и защищал кардиомио- циты от повреждений, связанных с ишемией и ре- перфузией. Для активации mPTP необходимо выпол- нение трех условий - образование радикалов кисло- рода непосредственно в МХ; перегрузка МХ ионами Са2+ и нейтральные значения внутриклеточного рН. Триметазидин подавлял активацию mPTP в результа- те снижения перегрузки матрикса МХ ионами Са2+ и блокады образования радикалов кислорода в МХ. В условиях введения триметазидина in vivo он оказы- вал фармакологическое кондиционирование. Поми- мо этого триметазидин увеличивал активность внут- риклеточного защитного ферментативного каскада, препятствующего открыванию mPTP [10, 29-31]. Защитные эффекты, которые оказывает тримета- зидин на кардиомиоциты при ишемически/репер- фузионном повреждении, носят комплексный ха- рактер: Триметазидин частично переключает энергетиче- ский обмен с окисления ДЦ-ЖК на окисление глю- козы, что оптимизирует использование кислорода и увеличивает синтез АТФ в условиях ишемии, а также способствует более быстрому восстановле- нию кислотно-щелочного равновесия, запасов АТФ и креатинфосфата в период реперфузии. Триметазидин активирует ферменты, удаляющие из цитоплазмы кардиомиоцитов ДЦ-ЖК, способ- ствует встраиванию ЖК в мембранные фосфоли- пиды и препятствует их накоплению в цитоплазме, тем самым восстанавливает барьерную функцию плазматической мембраны, формирует большую устойчивость мембран клеток к окислительному повреждению, предупреждает развитие липоток- сического эффекта и гибель кардиомиоцитов. Триметазидин уменьшает оксидативный стресс, снижая уровень радикалов кислорода, агрегацию и хемотаксис нейтрофилов, агрегацию тромбоци- тов. Подавление образования радикалов кислорода нейтрофилами в очаге ишемии миокарда происхо- дит в результате снижения в цитоплазме концент- рации ионов Са2+ и подавления объединения всех компонентов НАДФН-комплекса на плазматиче- ской мембране. Триметазидин предотвращает гибель клеток, яв- ляется способность препарата закрывать mPTP, формирующуюся в МХ при ишемии/реперфузии [23, 32]: триметазидин снижает уровень ионов Са2+ в цито- плазме гипертрофированных кардиомиоцитов, в связи с чем уменьшается поступление Са2+ в мат- рикс МХ и это тормозит открывание mPTP; триметазидин снижает генерацию радикалов кис- лорода непосредственно в МХ, которые наряду с ионами Са2+ активируют mPTP; триметазидин активирует в цитоплазме клеток ферменты, которые входят в состав защитного внутриклеточного сигнального каскада (р38, МАР и Akt), блокирующего активность mPTP [33]; триметазидин предупреждает выход проапоптоз- ных белков, в частности цитохрома С из МХ в цито- плазму, тем самым останавливает активацию каска- да каспаз, ответственных за разрушение ДНК и за- пуск апоптоза [25, 34, 35]. В результате многонаправленного действия на процессы, которые происходят при ишемии и ре- перфузии, триметазидин обладает выраженным по- ложительным клиническим эффектом. Большинство исследований, который будут приведены ниже, вы- полнены с препаратом Предуктал МВ, который ис- пользуют в дозе 35 мг 2 раза в день. Хорошо известно, что препарат оказывает анти- ангинальное и противоишемическое действие как в монотерапии, так и в комбинации с другими анти- ангинальными препаратами [36-39]. Проведенные метаанализы и систематические обзоры свидетель- ствуют о снижении частоты приступов стенокардии, уменьшении потребности в приеме короткодей- ствующих нитратов и увеличении нагрузки до воз- никновения приступа в стенокардии и возникнове- ния депрессий ST [40-42]. При этом важно подчеркнуть, что добавление Предуктала МВ к b-адреноблокаторам дает более вы- раженный эффект, чем добавление нитратов [36, 38], и, что особенно важно, в 3 раза больше пациентов до- стигают I ФК стенокардии, что является целью тера- пии больных со стабильной стенокардией. Особо отмечают позитивный эффект триметази- дина у пациентов с сахарным диабетом (СД). При СД происходит нерационально высокое потребление кислорода, что снижает эффективность работы серд- ца. Это приобретает особое значение в условиях не- достаточного поступления кислорода, как это про- исходит при ишемии. Принимая во внимание однонаправленность изме- нений энергетического обмена, которые наблю- даются как при СД, так и при ишемии миокарда, а также учитывая разные механизмы возникновения наблюдаемых нарушений в метаболизме энергетиче- ских субстратов при этих патологиях, можно заклю- чить, что СД потенцирует неблагоприятное воздей- ствие ишемии на сердце. Усиление последствий ише- мии при СД имеет принципиальное значение для на- рушения энергетики сердца, поскольку в данных условиях ишемия начинает «срабатывать» при значи- тельно меньших уровнях недостатка кислорода, ко- торые в отсутствие СД не оказывают неблагопри- ятных эффектов на сердце. В исследовании TRIMPOL 1 [43] (700 пациентов с ишемической болезнью сердца - ИБС и СД) назначе- ние Предуктала приводило к достоверному уменьшению частоты приступов стенокардии (на 36%) и сни- жению потребности в нитроглицерине в неделю (на 46%). Объективизация этих данных с помощью ве- лоэргометрических тестов показала, что лечение Предукталом привело к закономерному и достовер- ному увеличению толерантности к нагрузке с уве- личением времени до появления болей (на 68%) и де- прессии ST на электрокардиографии (на 19%) и, со- ответственно, к улучшению ФК стенокардии. Важно, что интенсивность приступов болей, возникающих при нагрузке уменьшилась на 30%. В исследовании, проведенном в Ю.А.Федоткиной и соавт. [44], Предуктал снижал как эпизоды болевой, так и безболевой ишемии у пациентов с ИБС и СД. Важно, что при СД типа 2 в достоверно большей сте- пени снижалась потребность в приеме короткодей- ствующих нитратов и увеличивалась толерантность к физической нагрузке, чем у пациентов с ИБС без СД. Достоверно улучшался фактор Виллебранда, сви- детельствующий об улучшении эндотелиальной функции, которая значительно нарушена при СД. В настоящее время накоплено довольно большое количество исследований, демонстрирующих тем или иным способом защитное действие триметази- дина при хирургических вмешательствах на коронарных артериях. Так, в целом ряде исследо- ваний показано, что назначение триметазидина при- водит к уменьшению выхода в кровь маркеров миокардиального повреждения (тропонина, креатинфосфокиназы - КФК, МВ КФК) [45-51]. Снижение выраженности ишемического повреж- дения при чрескожной транслюминальной коронар- ной ангиопластики (ЧТКА) продемонстрировано также с помощью инструментальных методов ис- следования, в частности, отмечали уменьшение степени девиации сегмента ST при раздувании бал- лона или при введении стентов [52-55], меньшее число случаев нарушений ритма и приступов стено- кардии, большим было время от раздувания баллона до начала приступа боли, а время до облегчения боли после сдувания баллона - меньшим [55]. Очень важным являются исследования с длитель- ным приемом Предуктала МВ, который назнача- ли за месяц до проведения реконструктивных опера- ций на коронарных артериях и длительно после опе- ративного вмешательства Показано не только умень- шение выраженности миокардиального поврежде- ния во время процедур чрескожной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования, но дальнейшее более благоприятное течение восстановительного периода: в группе получавших Предуктал МВ в боль- шей степени увеличивались толерантность к физи- ческой нагрузке, фракция выброса и меньше было число неблагоприятных событий [56]. Аналогично и в другом исследовании длительное на- значение Предуктала МВ после ЧТКА приводило к бо- лее выраженному уменьшению объемов сердца (p=0,01) и более высокому индексу производительно- сти миокарда (p=0,02) и обеспечивало более низкий уровень мозгового натриуритического пептида (МНУП) по сравнению с группой плацебо [57], досто- верно большую величину фракции выброса [47, 56, 57]. В связи с этим интересны данные о возможности влияния длительного лечения Предукталом МВ на прогноз. В соответствии с результатами, представленными в Корейском регистре острого ИМ (Korean Acute Myo- cardial Infarction Registry; 13 733 пациента в период 2005-2008-х годов), лечение триметазидином, начатое сразу после ИМ, приводило к более низким значе- ниям одногодичной общей смерти (2,3% vs 6,4%; от- носительный риск - ОР 0,41; 95% доверительный ин- тервал - ДИ 0,18-0,97; р=0,042) и больших кардиаль- ных событий, определенных как «смерть + повтор- ный ИМ + повторное вмешательство на коронарных артериях + аорто-коронарное шунтирование» (2,3% vs 9,5%; ОР 0,24; 95% ДИ 0,10-0,56; р=0,001) [58]. Опубликованы также результаты плацебо-контро- лируемого исследования по длительному (около 2 лет) применению триметазидина у 700 пожилых пациентов со стабильной ИБС и СД с сохраненной фракцией выброса после проведения стентирова- ния. В течение 2-летнего наблюдения у людей, полу- чавших триметазидин, значимо реже были случаи возвратной стенокардии (p=0,024) и тяжесть стено- кардии, так же как и значимо меньше были случаи безболевой ишемии (p=0,009) и выше - выживае- мость пациентов без приступов стенокардии (p=0,011). Функция левого желудочка (ЛЖ) остава- лась стабильной, в то время как в группе получавших плацебо наблюдалось снижение фракции выброса и достоверность различий между группами была ста- тистически значимой (p<0,01) [59]. Еще один аспект может привлечь внимание: воз- можность триметазидина предотвращать рестенозы лекарственно покрытых стентов. Так, у пациентов, получавших триметазидин (635 пациентов), ресте- нозы составили в среднем 7,7%. При этом в группе триметазидина частота рестенозов составила 4,2% vs 11,1% в группе стандартной терапии (p=0,001), фрак- ция выброса была выше (65,4±10,7 vs 63,1±10,4; p=0,006), а число неблагоприятных кардиоваскуляр- ных событий меньше в течение 1 года наблюдения (6,1% vs 10,8%; p=0,032) [60]. Достаточно большое количество исследований свидетельствует о том, что при длительном приеме этого препарата улучшается течение сердечной недостаточности. Дело в том, что триметазидин может положительно влиять на еще два ишемических состояния, играю- щих важную роль в сократимости миокарда - оглу- шение и гибернацию. Нами при проведении острого лекарственного теста (Предуктал 60 мг внутрь одно- кратно) было показано, что триметазидин пред- упреждает или уменьшает степень оглушения мио- карда, оцененного при ультразвуковом исследова- нии, вызванного динамической нагрузкой у больных со стабильной стенокардией. При проведении по- вторного нагрузочного теста через 2 ч после одно- кратного приема Предуктала в дозе 60 мг на фоне увеличения толерантности к физической нагрузке значительно увеличивалось число сегментов, сохра- нявших нормальную сократимость при нагрузке, уменьшалось число гипокинетичных и дискинетич- ных сегментов. При расчете индекса сократимости степень выраженности нарушений сократимости уменьшалась достоверно и в среднем по группе со- ставила 15% [61]. По данным Ю.И.Бузиашвили и соавт. [62], лечение триметазидином приводило к повышению фракции выброса, практически идентичному тому, которое было получено при хирургическом восстановлении кровотока у пациентов с ишемической кардиопати- ей и сердечной недостаточностью за счет уменьше- ния выраженности гибернации. Подтверждением этим данным могут служить исследования Bernadelli и соавт. [63]. Было показано, что назначение тримета- зидина в дозе 60 мг в течение 3 мес приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке и это сочетается с уменьшением степени нарушения сократимости при проведении стресс-теста с добута- мином - уменьшался индекс нарушения локальной сократимости как в покое, так и на высоте стресс-те- ста, увеличивалось время до наступления нарушений сократимости. Важно, что при этом происходило достоверное уменьшение конечно-систолического объема и уве- личение фракции выброса. При лечении триметази- дином наблюдалось достоверное уменьшение числа гипокинетичных сегментов как в состоянии покоя, так и при нагрузочной пробе. Важно, что у пациен- тов, получавших триметазидин, не просто уменьша- лось число гибернированных сегментов среди сег- ментов с гипокинезом, но и достоверно увеличива- лось число сегментов без признаков гибернации при добутаминовом тесте. Аналогичной направленности изменения, хотя и менее выраженные, отмечены среди сегментов, ква- лифицированных как акинетичные. Следовательно, можно полагать, что положительные сдвиги в уве- личении сократимости фракции выброса и конечно- систолического объема ЛЖ обусловлены выведени- ем части сегментов из «спящего» состояния. Именно это увеличение сократимости и является основанием для увеличения толерантности к нагрузке у этих больных: у 2/3 (11 из 19) пациентов увеличение си- столического утолщения сегментов четко коррели- ровало с максимальным потреблением кислорода, характеризующего толерантность к нагрузке. В груп- пе получавших плацебо ни в одном случае не наблю- далось увеличения индекса систолического утолще- ния миокарда, сопровождавшегося увеличением мак- симального потребления кислорода. Таким образом, на сегодняшний день имеются дан- ные о том, что применение триметазидина в ком- плексной терапии сердечной недостаточности ише- мического генеза может иметь благоприятное влия- ние на клиническую картину заболевания и увеличи- вать толерантность к физической нагрузке пациен- тов за счет изменения сократительной способности миокарда. Это может служить объяснением результатов, полу- ченных в исследовании ПРИМА [64]. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом лечение Пред- укталом МВ уменьшает число пациентов, имеющих симптомы сердечной недостаточности, а также вы- раженность этих симптомов, таких как одышка, отеки. Аналогично и в исследовании ПРЕАМБУЛА [66] лечение Предукталом МВ у пациентов с явной клинической симптоматикой сердечной недоста- точности увеличивало переносимость физических нагрузок, улучшало ФК сердечной недостаточности, оцененной по классификации NYHA, и качество жиз- ни. Следует отметить, что, хотя триметазидин оказы- вает антиангинальный эффект, не влияя на парамет- ры центральной гемодинамики, его прием сопро- вождается улучшением показателей сократимости миокарда, и в частности увеличением фракции вы- броса у различных категорий пациентов с хрониче- ской ИБС. В российских исследованиях это демон- стрировали неоднократно и, например, в исследова- нии ПЕРСПЕКТИВА [65], так же как у пациентов, полу- чавших длительно Предуктал МВ после реконструк- тивных операций на коронарных артериях [51, 55], отмечено повышение фракции выброса. В опубликованном в 2011 г. [67] метаанализе 11 ис- следований у пациентов со стабильной стенокардией показано достоверное улучшение фракции вы- броса, снижение конечно-систолического объема сердца и улучшение сокращения стенок ЛЖ. Известно, что и величина фракции выброса, и функциональное состояние пациентов довольно четко связаны с прогнозом при сердечной недоста- точности. Важно, что в метаанализе 17 рандомизиро- ванных плацебо-контролируемых исследований, включившем данные 955 пациентов с хронической сердечной недостаточностью [68], показано не толь- ко уменьшение конечно-систолического объема сердца, увеличение фракции выброса ЛЖ, отчетли- вое улучшение толерантности к физической нагруз- ке и ФК сердечной недостаточности, но и значимое снижение риска смерти по всем причинам (на 71%), а также неблагоприятных сердечно-сосудистых со- бытий и госпитализаций (на 58%) у пациентов, ком- плексная терапия которых включает триметазидин. Позднее эти данные были подтверждены еще в од- ном метаанализе исследований по сердечной недо- статочности [69]. В ретроспективном анализе результатов несколько многоцентровых исследований у пациентов с сер- дечной недостаточностью [70] было подтверждено снижение при лечении триметазидином общей смертности на 11,3% (p=0,015) и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 8,5%, частоты госпитализаций - на 10,4%. Увеличивалась выживаемость пациентов без госпитализаций на 7,8 мес (p<0,0005). Таким образом, эффект Предуктала МВ комплекс- ный и может сохранять, защищать сердце от разви- тия различных ишемических синдромов (оглушение и гибернация, некроз и апоптоз) и ишемически/ре- перфузионного повреждения путем фармакологиче- ского пре- и посткондиционирования. Его включе- ние в комплексную терапию ИБС обоснованно и це- лесообразно.
×

About the authors

M. G Glezer

GBU VPO First State Medical University named after IM Sechenov, Moscow; GBU City Clinical Hospital №59, Moscow

Email: 287ast@mail.ru

E. I Astashkin

GBU VPO First State Medical University named after IM Sechenov, Moscow

M. V Novikova

GBU City Clinical Hospital №59, Moscow

References

  1. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Механизм действия миокардиальных цитопротекторов. Новый взгляд. Энергетический обмен сердца. Вып. 3. М.: Медиком, 2010.
  2. Lavanchy N, Martin J, Rossi A. Anti - ischemic effects of trimetazidine: 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987; 286 (1): 97-110.
  3. Lagadic-Gossmann D, Le Prigent K, Feuvray D. Effects of trimetazidine on pHi regulation in the rat isolated ventricular myocyte. Br J Pharmacol 1996; 117 (5): 831-8.
  4. Lavanchy N, Martin J, Rossi A. Trimetazidine preservation of the energy potential of the myocardium during ischemia and reperfusion. Phosphorus NMR spectroscopy study of the isolated heart. Presse Med 1986; 15 (35): 1758-61.
  5. Tabbi-Anneni I, Lucien A, Grynberg A. Trimetazidine effect on phospholipid synthesis in ventricular myocytes: consequences in alpha - adrenergic signaling. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17 (1): 51-9.
  6. Kowalski J, Pawlicki L, Baj Z et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing. Pol Merkur Lekarski 2000; 9 (50): 548-51.
  7. Куликов С.В., Сайгитов Р.Т., Васильев С.В. и др. Влияние триметазидина на продукцию активных форм кислорода у больных с острым коронарным синдромом. Тезис 1. 5-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2008.
  8. Куликов С.В., Сайгитов Р.Т., Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Изменение уровня лейкоцитов периферической крови при добавлении триметазидина к терапии больных с острым коронарным синдромом. Тезисы Всероссийского форума «Вопросы неотложной кардиологии». М., 2008; с. 40-1.
  9. Fabiani J.N, Farah B, Vuilleminot A et al. Chromosoma laberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in theis chaemic human heart. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. G): 12-7.
  10. Argaud L, Gomez L, Gateau-Roesch O et al. Trimetazidine inhibits mitochondrial permeability transition pore opening and prevents lethal ischemia - reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol 2005; 39 (6): 893-9.
  11. Романов В.А., Кратнов А.Е., Романова Н.В., Хрусталев О.А. Особенности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных нестабильной стенокардией и его коррекция Предукталом. Патологическая физиология и эксперим. терапия. 2003; 3: 14-7.
  12. Tetik C, Ozden A, Calli N et al. Cytoprotective effect of trimetazidine on 60 minutes of intestinal ischemia - reperfusion injury in rats. Transpl Int 1999; 12 (2): 108-12.
  13. Асташкин Е.И., Глезер М.Г., Орехова Н.С. и др. Триметазидин снижает спонтанный индуцированный уровень радикалов кислорода в образцах крови пожилых женщин с СН in vitro. Материалы 5-й Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья». 2011; M.: Медиком, с. 3-4.
  14. Винокуров М.Г., Асташкин Е.И., Юринская М.М. и др. Триметазидин блокирует депо - регулируемые Са2+-каналы в перевиваемых фагоцитах человека и снижает секрецию фактора некроза опухоли. ДАН, 2011; 441 (3): 301-4.
  15. Романов В.А., Кратнов А.Е., Романова Н.В., Хрусталев О.А. Особенности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных нестабильной стенокардией и его коррекция Предукталом. Патологическая физиология и эксперим. терапия. 2002; 2: 15-7.
  16. Асташкин Е.И., Глезер М.Г., Грачев С.В. Влияние триметазидина на внутриклеточную концентрацию ионов Са2+ в промиелоцитах линии HL-60 человека. Кардиоваскулярная тер. и профилактика. 2008; 7 (5): 62-7.
  17. Marton Z, Halmosi R, Horvath B et al. Scavenger effect of experimental and clinically used cardiovascular drugs. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38 (5): 745-53.
  18. Тихазе А.К., Ланкин В.З., Жарова Е.А., Колычева С.В. Триметазидин как антиоксидант непрямого действия. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000; 130 (10): 951-3.
  19. Tritto I, Wang P, Kuppusamy P et al. The anti - anginal drug trimetazidine reduces neutrophil - mediated cardiac reperfusion injury. J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46 (1): 89-8.
  20. Maupoil V, Rochette L, Tabard A et al. Evolution of free radical formation during low - flow ischemia and reperfusion in isolated rat heart. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 (Suppl. 4): 791-5.
  21. Shirahase H, Suzuki Y, Osumi S et al. Inhibitory effects of trimetazidine dihydrochloride on aggregation, serotonin release and malondialdehyde production in rabbit platelets. Jpn J Pharmacol 1988; 47 (1): 29-34.
  22. Wu Q, Qi B, Liu Y et al. Mechanisms underlying protective effects of trimetazidine on endothelial progenitor cells biological functions against H2O2-inducedinjury: involvement of antioxidation and Akt/eNOS signaling pathways. Eur J Pharmacol 2013; 707 (1-3): 87-94.
  23. Guarnieri C, Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium. Pharmacology 1993; 46 (6): 324-31.
  24. Tselepis A, Doulias P, Lourida E et al. Trimetazidine protects low - density lipoproteins from oxidation and cultured cells exposed to H2O2 from DNA damage.Free Radic Biol Med 2001; 30 (12): 1357-64.
  25. Ruixing Y, Wenwu L, Al Ghazali R. Trimetazidine inhibits cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia - reperfusion. Transl Res 2007; 149 (3): 152-60.
  26. Калинина Е.В., Комиссарова И.А., Заславская Р.М. и др. Влияние метаболической терапии на уровень внутриклеточных антиоксидантных систем у пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца. Клин. мед. 2000; 78 (1): 40-3.
  27. Astarie-Dequeker C, Joulin Y, Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin - induced aggregation and calcium entry into human platelets. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (3): 401-7.
  28. Devynck M.A, Le Quan Sang K.H, Joulin Y, Mazeaud M. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets. Eur J Pharmacol 1993; 245 (2): 105-10.
  29. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Гибель клеток при ишемии/реперфузии сердца. Современные подходы к профилактике и лечению. Энергетический обмен сердца. Вып. 4. M.: МЕДИКОМ, 2012.
  30. Javadov S, Karmazyn M, Escobales N. Mitochondrial permeability transition pore opening as a promising therapeutic target in cardiac diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330 (3): 670-8.
  31. Argaud L, Gateau-Roesch O, Chalabreysse L et al. Preconditioning delays Ca2+-induced mitochondrial permeability transition. Cardiovasc Res 2004; 61 (1): 115-22.
  32. Dehina L, Vaillant F, Tabib A et al. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386 (3): 205-15.
  33. Khan M, Meduru S, Mostafa M et al. Trimetazidine, administered at the onset of reperfusion, ameliorates myocardial dysfunction and injury by activation of p38 mitogen - activated protein kinase and Akt signaling. J Pharmacol Exp Ther 2010; 333 (2): 421-9.
  34. Yin R.X, Liang W.W, Liu T.W et al. Inhibitory effect of trimetazidine on cardiac myocyte apoptosis in rabbit model of ischemia - reperfusion. Chin Med Sci J 2004; 19 (4): 242.
  35. Глезер М.Г., Новикова М.В., Киселева И.В., Сайгитов Р.Т. Сравнительная оценка эффективности присоединения к терапии b - адреноблокаторами пролонгированной формы триметазидина или изосорбида динитрата у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиоваскулярная тер. и профилактика. 2006; 6 (4): 57-64.
  36. Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. Приверженность больных со стабильной стенокардией терапии Предукталом МВ и ее связь с частотой обращений за медицинской помощью по экстренным показаниям: результаты исследования ЭФФЕКТ. Кардиология. 2012; (11): 4-11.
  37. Оганов Р.Г., Глезер М.Г. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа выявления пациентов с неэффективной терапией b - адреноблокаторами и сравнительной оценки эффективности добавления к терапии Предуктала МВ или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология. 2007; 3: 4-13.
  38. Nesukay E. Assessment of the most effective combination of antianginal medications in the treatment of patients with stable angina pectoris. WCC-12-ABS- 1257.
  39. Vitale C, Spoletini I, Malorni W et al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina - the VASCO- angina study. Int J Cardiol 2013; 168 (2): 1078-81.
  40. Marzilli M, Klein W. Efficacy of tolerability of trimetazidine in stable angina: A meta - analysis of randomized, double - blind controlled trail. Coron Artery Dis 2003; 14 (2): 171-9.
  41. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD003614.
  42. Danchin N, Marzilli M, Parkhomenko A, Ribeiro J.P. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta - analysis. Cardiology 2011; 120 (2): 59-72.
  43. Szwed H, Sadowski Z, Pachocki R et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13 (3): 217-22.
  44. Федоткина Ю.А., Добровольский А.Б., Титаева Е.В. и др. Применение триметазидина при ишемической болезни сердца в сочетании с СД. Сахарный диабет. 2002; 2: 1-8.
  45. Bonello L, Sbragia P, Amabile N et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart 2007; 93 (6): 703-7.
  46. Xu X.H, Zhang W.J, Zhou Y.J et al. Effects of trimetazidine therapy on left ventricular function after percutaneous coronary intervention. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2013; 41 (3): 205-9.
  47. Lin X, Ma A, Zhang W et al. Cardioprotective effects of atorvastatin plus trimetazidine in percutaneous coronary intervention. Pak J Med Sci 2013; 29 (2): 545-8.
  48. Tunerir B, Colak O, Alata O et al. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999; 68 (6): 2173-6.
  49. Martins G.F, Siqueira Filho A.G, Santos J.B et al. Trimetazidine on ischemic injury and reperfusion in coronary artery bypass grafting. Arq Bras Cardiol 2011; 97 (3): 209-16.
  50. Iskesen I, Kurdal A.T, Eserdag M et al. Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery. Heart Surg Forum 2009; 12 (3): E175-9. doi: 10.1532/HSF98.2008113
  51. Лопатин Ю.И., Дронова Е.П. Клинико - фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у пациентов с ишемической болезнью сердца подвергнутых аортокоронарному шунтированию. Кардиология. 2009; 49 (2): 15-21.
  52. Kober G, Buck T, Sievert H, Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13 (8): 1109-15.
  53. Steg P.G, Grollier G, Gallay P et al. LIST Study Group. A randomized double - blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77 (2-3): 263-73.
  54. Polo ski L, Dec I, Wojnar R, Wilczek K. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr Med Res Opin 2002; 18 (7): 389-96.
  55. Лопатин Ю.М., Дронова Е.Н. Клинико - фармакоэкономическая оценка длительного применения Предуктала модифицированного высвобождения у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам. Сердце: журн. для практикующих врачей. 2011; 10 (1): 67-72.
  56. Demirelli S, Karakelleo lu S, Gundo du F et al. The impact of trimetazidine treatment on left ventricular functions and plasma brain natriuretic peptide levels in patients with non - segment elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Korean Circ J 2013; 43 (7): 462-7.
  57. Peng J.J, Ma Z.M, Ren W.L et al. Clinical outcomes of trimetazidine in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction without ST segment resolution after primary percutaneous coronary intervention. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2009; 89 (20): 1399-401.
  58. Kim J.S, Kim C.H, Chun K.J et al. Effects of trimetazidine in patients with acute myocardial infarction: data from the Korean Acute Myocardial Infarction Registry. Clin Res Cardiol 2013; 102 (12): 915-22.
  59. Xu X, Zhang W, Zhou Y et al. Effect of trimetazidine on recurrent angina pectoris and left ventricular structure in elderly multivessel coronary heart disease patients with diabetes mellitus after drug - eluting stent implantation: a single - centre, prospective, randomized, double - blind study at 2-year follow - up. Clin Drug Investig 2014; 34 (4): 251-8.
  60. Chen J, Zhou S, Jin J et al. Chronic treatment with trimetazidine after discharge reduces the incidence of restenosis in patients who received coronary stent implantation: A 1-year prospective follow - up study. Int J Cardiol 2014; 174 (3): 634-9.
  61. Персиянов-Дубров И.В., Глезер М.Г., Соболев К.Э. Влияние триметазидина на предотвращение «оглушения» миокарда, вызванного физической нагрузкой. VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы доклада. М., 1999; с. 214.
  62. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ишемической болезни сердца. Кардиология. 1999; 6: 33-8.
  63. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low - dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22 (23): 2164-70.
  64. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы. Кардиология. 2008; 12: 1-4.
  65. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и др. Новые возможности триметазидина МВ в лечении ишемической болезни сердца в условиях реальной клинической практики. Результаты Российского многоцентрового рандомизированного исследования ПЕРСПЕКТИВА. Часть II. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (6): 70-80.
  66. Мареев В.Ю. Исследование ПРЕАМБУЛА (ПРЕдуктал МВ в АМБУЛАторном лечении больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии в условиях реальной амбулаторной практики). Реестр клинических исследований. 2009; 3.
  67. Hu B, Li W, Xu T et al. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta - analysis of randomized, controlled trials. Clin Cardiol 2011; 34 (6): 395-400.
  68. Gao D, Ning N, Niu X et al. Trimetazidine: a meta - analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart 2011; 97 (4): 278-86.
  69. Zhang L, Lu Y, Jiang H et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta - analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (10): 913-22.
  70. Fragasso G, Rosano G, Baek S.H et al. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: Results from an international multicentre retrospective cohort study. Int J Cardiol 2013; 163 (3): 320-5.

Copyright (c) 2014 Glezer M.G., Astashkin E.I., Novikova M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies