Current approaches to diagnosis, treatment and prevention of pulmonary embolism



Cite item

Full Text

Abstract

Pulmonary embolism (PE) is one of the most common diseases, comparable in frequency with acute coronary syndrome, and is one of the leading causes of cardiovascular mortality. The high mortality associated with pulmonary embolism (PE) is determined by the severity of the disease and the difficulties of diagnosis and in large part by a lack of awareness of doctors on standards for primary prevention.The last decade has been marked by qualitative improvement in the efficiency of diagnosis of pulmonary embolism, which resulted from the achievements in echocardiography and increased availability of computer tomography imaging in real practice. The list of availbale anticoagulant drugs which are the basis of pathogenetic treatment, secondary and primary prevention of pulmonary embolism expanded significantly. The present review covers the principles of diagnosis, therapy and prevention of this disease.

Full Text

Введение Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) занима- ет одно из ведущих мест в структуре сердечно-сосу- дистой заболеваемости и сопровождается высокой летальностью. Она нередко является непосредствен- ной причиной смерти при целом ряде тяжелых кар- диологических и некардиологических состояний (декомпенсированная сердечная недостаточность, злокачественные опухоли), а может и возникать без видимых предвестников у практически здоровых мо- лодых людей - например, в результате иммобилиза- ции при лечении травмы. При этом клинические симптомы заболевания неспецифичны, а наиболее доступные рутинные диагностические методики, ис- пользуемые в кардиологии (в первую очередь элек- трокардиография и рентгенография грудной клет- ки), недостаточно информативны в отношении ТЭ- ЛА. Ключевую роль в экспресс-диагностике ТЭЛА иг- рает эхокардиография (эхоКГ), а уточнить диагноз позволяет применение специальных инструменталь- ныхисследований. В лечении ТЭЛА высокого риска важнейшую роль играет раннее восстановление проходимости легочного русла (тромболизис - ТЛ - или эмболэктомия), а при немассивных ТЭЛА - антикоагулянтная тера- пия. Первостепенное значение при ТЭЛА имеет профи- лактика. Это обстоятельство становится очевидным с учетом высокой частоты рецидивирования ТЭЛА без проведения вторичной профилактики, а также не- редкого возникновения ТЭЛА у госпитализирован- ных пациентов, в первую очередь нехирургического профиля. В настоящем обзоре излагаются современные принципы диагностики, лечения и профилактики этого актуального заболевания. ТЭЛА представляет собой острую тромботиче- скую окклюзию ствола легочной артерии (ЛА), ее главных, долевых или сегментарных ветвей, возни- кающую главным образом вследствие эмболиза- ции из венозной системы или правых камер серд- ца. ТЭЛА и тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних ко- нечностей часто объединяют общим термином «венозная тромбоэмболия» (ВТЭ), поскольку эти состояния имеют общий патогенез и часто сосу- ществуют [1]. Таблица 1. Основные ФР ТГВ/ТЭЛА Высокий риск Средний риск Низкий риск ТравмаПерелом шейки бедра/нижней конечности Протезирование тазобедренного/коленного суставовБольшая травма Травма спинного мозга Общая хирургияБольшая общая операция* у пациентов старше 60 летБольшая общая операция* у пациентов 40-60 лет, имеющих дополнительный ФР ВТЭ Терапия/неврологияСепсис (в том числе ИЭ) ТромбофилияИнсульт с параличомОстрое заболевание легких + ИВЛПрочееОжог более 20% площади тела Терапия/онкологияГоспитализация по поводу ХСН III-IV ФК ДН без ИВЛЦентральный венозный катетер Злокачественная опухоль ХимиотерапияВТЭ в анамнезеГинекология/акушерствоБольшая гинекологическая операция* у пациентки моложе 40 лет на фоне терапии эстрогенамиПероральные контрацептивы Беременность/послеродовой период Общая хирургияБольшая общая операция* у пациентов 40-60 лет без дополнительных ФР ВТЭМалая операция* у пациентов старше 60 лет Малая операция* у пациентов 40-60 лет, имеющих дополнительные ФР ВТЭТравмаАртроскопия коленного сустава Разрыв связок/сухожилий голени Постельный режим более 3 дней Длительное сидение (самолет) Пожилой возраст Лапароскопическая операция Ожирение Беременность/предродовой период Варикозное расширение венМалая операция* у пациентов моложе 40 лет без дополнительных ФР ВТЭ Примечание. ДН - дыхательная недостаточность, ИЭ - инфекционный эндокардит; *подробное деление операций на «большие» и «малые» приводится в Российских рекомендациях по профилактике венозной тромбоэмболии [3]. Таблица 2. Основные причины тромбофилии Мутация G1691А гена фактора V (Лейденская) - резистентность к активированному протеину С; мутация G20210А гена протромбина (фактора II); мутация с667Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы; дефицит протеина С; дефицит протеина S; дефицит антитромбина III; дисфибриногенемия; гипергомоцистеинемия; повышение уровня факторов VIII, IX, XI Рис. 1. Массивная ТЭЛА: распространение инверсии Т до левых грудных отведений. Эпидемиология ТЭЛА - одно из самых распространенных сердеч- но-сосудистых заболеваний: например, в США реги- стрируют 600 тыс. случаев ТЭЛА в 1 год, а случаев ост- рого коронарного синдрома - около 1,5 млн, при этом инфарктов миокарда с подъемом сегмента ST - около 300 тыс. [1, 2]. В развитых странах ТЭЛА занимает 3-е место сре- ди причин сердечно-сосудистой смертности после инфаркта миокарда и инсульта. По данным, опубли- кованным в европейских рекомендациях [1], ТЭЛА часто диагностировалась ошибочно, но часто и пропускалась. Так, по данным регистра г. Мальме (Швеция), ТЭЛА служила причиной 13% смертных случаев, причем прижизненно диагностировалась лишь в 2% случаев. В то же время диагноз ТЭЛА под- тверждался лишь у 10-35% пациентов, у которых он подозревался. Эти цифры отражают ситуацию кон- ца 1990-х годов, на современном же этапе возмож- ности корректной диагностики значительно рас- ширились. В 95% случаев источником ТЭЛА является система нижней полой вены (глубокие вены нижних конеч- ностей и таза), в 1,5-2,0% случаев - система верхней полой вены, в 3-15% - правое предсердие, правый желудочек (ПЖ) или левое предсердие при наличии открытого овального окна, обычно при фибрилля- ции предсердий [1]. Более чем у 50% пациентов сосуществуют ТЭЛА (часто бессимптомная) и ТГВ нижних конечностей. В связи с этим для обозначения указанных состоя- ний применяют единый термин ВТЭ. Факторы риска Вероятность ТГВ повышается при наличии факто- ров классической триады Вирхова: повреждения ве- нозного эндотелия (чаще в результате воспаления - флебита), замедления венозного кровотока, гипер- коагуляции. Состояния, сопровождающиеся повы- шенным риском ТГВ и ТЭЛА, перечислены в табл. 1 [1-5]. Нужно отметить, что наличие сочетания фак- торов риска (ФР) повышает категорию риска паци- ента. Например, злокачественная опухоль и химио- терапия являются факторами среднего риска, но их сочетание приводит к высокому риску ВТЭ. В то же время единого подхода к количественному расчету риска ВТЭ не разработано, что обсуждается далее. Наследственная предрасположенность к венозно- му тромбозу, в том числе ТЭЛА, может быть обуслов- лена целым рядом разных состояний, объединенных общим термином «тромбофилия» [1, 4, 5] (табл. 2). ТЭЛА в отсутствие ФР развивается приблизительно у 20% пациентов. Клиническая картина Из клинических признаков наиболее постоянно при ТЭЛА наблюдаются одышка, тахипноэ и тахикар- дия. При массивной ТЭЛА могут выявляться физи- кальные признаки острой перегрузки ПЖ: растяже- ние яремных вен, шум трикуспидальной регургита- ции, правожелудочковый ритм галопа. В то же время большинство жалоб и объективных симптомов недо- статочно чувствительно и малоспецифично [5]. Для оценки клинической вероятности ТЭЛА предло- жено несколько количественных систем (табл. 3) [1]. Таблица 3. Клинические алгоритмы оценки вероятности ТЭЛА Пересмотренный Женевский алгоритм Алгоритм Wells Показатели Баллы Показатели Баллы ФР Возраст старше 65 лет +1 Анамнез ТГВ/ТЭЛА +1,5 Анамнез ТГВ/ТЭЛА +3 Операция/иммобилизация +1,5 Операция/перелом в течение 1 мес +2 Злокачественная опухоль +1 Злокачественная опухоль +2 Симптомы Боль в одной нижней конечности +3 Кровохарканье +1 Кровохарканье +2 Физикальные данные ЧСС* 75-94 уд/мин +3 ЧСС>100 уд/мин +1,5 ЧСС>94 уд/мин +5 Признаки ТГВ +3 Боль в ноге при пальпации/односторонний отек +4 Клиническая оценка Альтернативный диагноз менее вероятен, чем диагноз ТЭЛА +3 Клиническая вероятность Сумма Клиническая вероятность Сумма Низкая 0-3 Низкая 0-1 Средняя 4-10 Средняя 2-6 Высокая ≥11 Высокая ≥7 *ЧСС - частота сердечных сокращений. Они помогают интерпретировать результаты инстру- ментальных исследований в ходе диагностики ТЭЛА. Первичная инструментальная и лабораторная диагностика При ТЭЛА описывают следующие электрокардио- графические изменения [1, 4]: инверсия Т в V1-V4 (массивная ТЭЛА), иногда до ле- вых грудных отведений (рис. 1); QR в V1; S1Q3Т3; полная/неполная блокада правой ножки предсерд- но-желудочкового пучка; смещение переходной зоны влево (глубокие зубцы S до V5-V6); отклонение электрической оси сердца вправо. Все признаки обладают низкой чувствительностью - от 27 до 63% - и наиболее пригодны для диагностики массивной ТЭЛА. Fleichner в 1965 г. описал основные рентгенологи- ческие признаки ТЭЛА. Они малочувствительны (23-49%) [1] и в настоящее время не играют большой роли в диагностике. Ультразвуковое исследование вен нижних конеч- ностей [6] позволяет оценить наиболее типичные места тромбообразования системы нижней полой вены. Исследование выполняется в 4 основных точ- ках - паховой области и подколенной ямке билате- рально. Основной критерий ТГВ - неполная ком- прессия вены. Чувствительность и специфичность методики в отношении ТГВ - более 90%. Подтвер- ждение ТГВ позволяет уверенно диагностировать ТЭ- ЛА у пациентов с ее высокой клинической веро- ятностью. D-димер является продуктом деградации пере- крестно-связанного фибрина. Уровень его повыша- ется при наличии свежего тромба. Неповышенным считается уровень D-димера менее 500 нг/мл [1, 7]. В то же время для лиц старше 60 лет пороговое значе- ние выше: 750 нг/мл [8]. Для более точного выявления пороговой величины D-димера в зависимости от возраста рекомендовано также определять его у лиц старше 50 лет - как возраст 10 нг/мл [9]. Отсутствие повышения D-димера позволяет исключить ТЭЛА/ТГВ при их низкой и средней клинической ве- роятности. Повышение D-димера неспецифично: оно также наблюдается при инфаркте миокарда, опу- холях, инфекциях, травмах, расслаивающей аневриз- ме аорты. Оценка D-димера является исследованием 1-го ряда при подозрении на ТЭЛА у стабильного па- циента (рис. 2). ЭхоКГ в диагностике ТЭЛА ЭхоКГ играет ключевую роль в экспресс-диагно- стике ТЭЛА [1, 9-11], в первую очередь у пациентов с нестабильной гемодинамикой (гипотензия, шок), когда проведение более сложных инструментальных обследований (компьютерная томографическая ан- гиография, пульмонография) противопоказано или трудноосуществимо (рис. 3). Дифференциальная диагностика ТЭЛА. С помо- щью ЭхоКГ проводят дифференциальную диагно- стику с рядом состояний, сопровождающихся схо- жей клинической картиной: острым инфарктом миокарда, острой клапанной недостаточностью (или тромбозом протеза), тампонадой перикарда, рас- слаивающей аневризмой аорты. Косвенные признаки ТЭЛА - перегрузка правых ка- мер. Описано несколько ЭхоКГ-признаков ТЭЛА, сви- детельствующих об острой перегрузке правых камер давлением: D-образная форма левого желудочка по короткой оси на протяжении всего сердечного цикла (рис. 4); повышение скорости трикуспидальной регургита- ции; признак МакКоннелла: гипокинезия свободной стенки при нормальной сократимости верхушки ПЖ (только при наличии перечисленных ранее признаков) и объемом: дилатация полости ПЖ и парадоксальное движе- ние межжелудочковой перегородки. Рис. 2. Основной диагностический алгоритм у пациентов с нормальной гемодинамикой. Рис. 3. Основной диагностический алгоритм у пациентов с нестабильной гемодинамикой. Рис. 4. Парастернальное поперечное сечение. D-образная деформация левого желудочка. Рис. 5. Укорочение времени ускорения транспульмонального кровотока (Tacc). Для острой ТЭЛА характерно наличие признака 60/60: время ускорения транспульмонального крово- тока укорочено (менее 60 мс); рис. 5, при этом гради- ент трикуспидальной регургитации повышен, но умеренно (ниже 60 мм рт. ст.). Большее повышение транстрикуспидального градиента и давления в ЛА нехарактерно для ТЭЛА, как и гипертрофия свобод- ной стенки ПЖ. При острой ТЭЛА часто не нарушается спадение нижней полой вены на вдохе, так как давление в правом предсердии может быть нормальным. Этот признак более типичен для хронической рецидиви- рующей ТЭЛА и может наблюдаться при ряде дру- гих заболеваний (перикардит, трикуспидальный стеноз и пр.) Прямая визуализация тромбов в правых камерах и системе ЛА. Помимо косвенных признаков острой перегрузки ПЖ, ЭхоКГ позволяет непосредственно выявить тромбы в правых камерах, стволе и главных ветвях ЛА, особенно часто у гемодинамически неста- бильных пациентов, и прямо подтвердить диагноз (рис. 6). Выявление тромбоэмболов в правых каме- рах или ЛА («в ходу») является индикатором массив- ной ТЭЛА, и смертность среди этих пациентов со- ставляет 30% в течение 24 ч. Данная ЭхоКГ-находка служит основанием для лечения по алгоритму ТЭЛА с высоким риском (см. далее), даже у гемодинамически стабильных больных. Лечебной методикой выбора считается эмболэктомия [10], хотя, по нашему опыту, и проведение ТЛ у таких больных может дать отлич- ный результат, несмотря на существующий риск эмболизации. Следует отметить, что при выявлении тромба в правых камерах наличие открытого оваль- ного окна (см. рис. 6) служит противопоказанием к ТЛ из-за риска парадоксальной эмболии. Роль ЭхоКГ в диагностическом алгоритме ТЭЛА и оценке прогноза. Отсутствие эхоКГ-признаков перегрузки ПЖ при наличии шока/гипотензии исключает ТЭЛА. В то же время признаки перегрузки ПЖ при клиническом подозрении на ТЭЛА с гипотензией/шоком являются достаточным основанием для начала интенсивной терапии -ТЛ. Экстренная реперфузия показана и при выявлении флотирующих тромбоэмболов у пациен- та со стабильной гемодинамикой. ЭхоКГ-признаки дисфункции ПЖ (дилатация, ги- покинезия свободной стенки, перегрузка ПЖ давле- нием) у пациента с ТЭЛА и стабильной гемодинами- кой указывают на наличие риска средней степени (30-дневный риск смерти - 3-15%). Если дисфунк- ция ПЖ не выявлена, риск низкий (менее 1%). Специализированная инструментальная диагностика Используется три основных методики: вентиля- ционно-перфузионная сцинтиграфия легких, рент- геноконтрастная пульмонография, мультиспираль- ная компьютерная ангиография (МСКТА) системы ЛА [1, 5, 10]. Все методики обладают высокой чувстви- тельностью, наибольшая, около 98% - у МСКТА, кото- рая является методом выбора. Методика позволяет выявлять тромбы вплоть до артерий 6-го порядка Таблица 4. Противопоказания к ТЛ Абсолютные* Анамнез внутричерепного кровоизлияния Злокачественная опухоль головного мозга Ишемический инсульт в последние 3 мес (кроме последних 3 ч) Подозрение на расслаивание аорты Активное кровотечение (исключая менструальное) или геморрагическое заболевание Закрытая черепно-мозговая травма в течение 3 мес Выявление внутрисердечного тромба при наличии открытого овального окна Относительные Анамнез тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии Артериальное давление при поступлении выше 180/110 мм рт. ст. Ишемический инсульт более 3 мес назад Травматическая или длительная (более 10 мин) реанимация Операция в последние 3 нед Внутреннее кровотечение в последний месяц Пункция неприжимаемого сосуда Для стрептокиназы - использовалась ранее (более 5 дней назад) Острая язва желудка/двенадцатиперстной кишки Текущее использование ОАК (риск прямо пропорционален величине МНО) *У пациента наиболее высокого риска могут стать относительными. Рис. 6. Чреспищеводная ЭхоКГ: тромб в правом предсердии (RA), пролабирующий в левое предсердие (ЛА) через открытое овальное окно. Вскоре у пациентки развилась одномоментная эмболия в систему ЛА и в левую подключичную артерию. (субсегментарный уровень) и обеспечивает каче- ственную визуализацию более крупных ветвей. Ре- зультаты визуализации мелких ветвей значительно превосходят пульмонографию. Наличие тромба в си- стеме ЛА (до сегментарного уровня) при МСКТА под- тверждает ТЭЛА. Отрицательный результат МСКТА исключает диагноз ТЭЛА с вероятностью 98%. Специфичность пульмонографии и вентиляцион- но-перфузионной сцинтиграфии легких при низкой клинической вероятности ТЭЛА относительно невы- сока (вероятны ложноположительные результаты). Методики оптимальны для диагностики стабилизи- рованного пациента, однако их недостатками яв- ляются техническая сложность, большое время ис- следования и интерпретации результатов, необходи- мость транспортировки пациента из палаты интен- сивной терапии. По этим причинам у наиболее тяже- лых, гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА их применение ограничено. Оценка тяжести ТЭЛА и выбор тактики лечения В клинике широко применяют классификацию, связанную с калибром пораженных артерий легоч- ного русла: ТЭЛА мелких ветвей (до 30% легочного русла), субмассивная (30-50% легочного русла) и массивная (более 50% легочного русла) ТЭЛА. Изме- нения гемодинамики развиваются при окклюзии 30-50% русла системы ЛА. Согласно классификации Европейского общества кардиологов (2008 г.) [1] вы- деляют ТЭЛА с низким, промежуточным и высоким риском, что, как правило, совпадает с соответствую- щим калибром пораженных артерий. Для оценки уровня риска ТЭЛА используют клинические марке- ры, маркеры дисфункции ПЖ (дилатация, перегрузка ПЖ давлением при ЭхоКГ, повышение мозгового натрийуретического пептида или его концевого фрагмента, повышение давления в ПЖ при катетери- зации) и маркеры повреждения миокарда (повыше- ние сердечных тропонинов) [12, 13]. Повышение сердечных тропонинов при ТЭЛА обычно небольшое. Примерно у 1/2 пациентов с ТЭЛА уровень тропонина Т не превышает 0,5 нг/мл, и лишь у 4% он выше 2,5 нг/мл. Высвобождение тропо- нинов связывают с обратимым повреждением (рас- тяжением) миокарда ПЖ, при этом в кровоток попа- дает тропонин цитозольного пула, которого в кар- диомиоцитах немного - от 3 до 7% общего количе- ства. Длительность повышения тропонинов при ТЭЛА обычно около 3 дней (более быстрая динамика в случае проведения ТЛ). Риск ТЭЛА считается высоким (массивная ТЭЛА) у всех пациентов, имеющих признаки гемодинамиче- ской нестабильности (шок, гипотензия), а также при выявлении тромба в правых камерах/ЛА, как говори- лось ранее. Оценка маркеров повреждения и дис- функции ПЖ у них необязательна, хотя, как правило, эти маркеры также имеются. При стабильном арте- риальном давлении оценивают маркеры дисфунк- ции/повреждения ПЖ. Наличие какого-либо из этих маркеров указывает на наличие у пациента промежу- точного риска, если их нет - риск низкий. Лечение Основой лечения пациента с высоким риском яв- ляется ТЛ или эмболэктомия, а пациента без высоко- го риска - антикоагуляция [1, 4]. Лечение ТЭЛА высокого риска Пациенту, поступающему в состоянии гипотен- зии/шока, обеспечивается адекватная инотропная и респираторная поддержка. При подозрении на ТЭЛА, еще до получения оконча- тельного подтверждения диагноза, пациенту назна- чают антикоагулянтную терапию. Препарат выбора при массивной ТЭЛА - нефракционированный гепа- рин (НФГ). Вводится болюс 80 ЕД/кг (или 10 000 ЕД), затем проводится инфузия 18 ЕД/кг/ч (800-1250 ЕД/ч) до целевого активированного частичного тромбопла- стинового времени (АЧТВ) 1,5-2,3 от верхней грани- цы нормы (46-70 с) с коррекцией инфузии по соот- ветствующим таблицам. Согласно последним реко- мендациям по антитромботической терапии ВТЭ [4] варфарин назначают с первых суток лечения. Дли- тельность терапии гепарином - не менее 5 сут, его отменяют, когда целевое Международное нормали- Таблица 5. Режимы тромболитической терапии Стрептокиназа Урокиназа Альтеплаза 250 000 МЕ болюс за 30 мин, затем 100 000 МЕ/ч в течение 12 ч Ускоренный режим: 1,5 млн МЕ за 2 ч 4400 МЕ/кг болюс за 10 мин, затем 4400 МЕ/ч в течение 12 ч Ускоренный режим: 3 млн МЕ за 2 ч 100 мг в течение 2 ч Ускоренный режим: 0,6 мг/кг за 15 мин (не более 50 мг) Рис. 7. Точки приложения антикоагулянтов, используемых в лечении ТЭЛА. Таблица 6. Показания к имплантации кава-фильтра пациентам, нуждающимся во вторичной профилактике ТЭЛА Абсолютные противопоказания к ОАК: На фоне ОАК: Операция на тазовых органах в условиях ТГВ геморрагический диатез активное кровотечение необходимость проведения хирургической операции послеоперационный период, особенно после нейрохирургической операции беременность травма, особенно головы/спинного мозга повторное возникновение ТЭЛА на фоне адекватного режима антикоагулянтной терапии распространенный проксимальный тромбоз системы нижней полой вены или флотирующие тромбы невозможность достижения целевого уровня антикоагуляции Примечание. АТ - антитромбин III, ТxА2 - тромбоксан А2, АДФ - аденозиндифосфат, АСК - ацетилсалициловая кислота, ГП IIb/IIIa - гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов. зованное отношение (МНО) сохраняется в течение двух дней на уровне более 2,0. Одновременно в отсутствие противопоказаний (табл. 4) начинают процедуру ТЛ, которая приводит к клиническому и/или ЭхоКГ-улучшению у 92% паци- ентов. Существуют разные режимы введения фибриноли- тиков (табл. 5) - более быстрое введение эффектив- нее, но сопровождается повышением риска крово- течения (средний риск кровотечения - 12%). По со- временным стандартам [4] введение тромболитика должно быть завершено в течение 2 ч. Соответствен- но, при использовании стрептокиназы или урокина- зы следует прибегнуть к ускоренным схемам. Временное «окно» для проведения тромоблизиса при ТЭЛА значительно больше, чем при инфаркте миокарда: оптимальные сроки - до 48 ч, а целесооб- разность ТЛ сохраняется до 5 сут от развития заболе- вания. Результаты применения указанных препара- тов (см. табл. 5) при ТЭЛА сопоставимы. При ТЭЛА высокого риска и абсолютных противо- показаниях к ТЛ, при неудаче ТЛ (гипотензия без эф- фекта от терапии более 1 ч), шоке и риске смерти до наступления эффекта тромболитической терапии рекомендуют чрескожную катетерную или хирурги- ческую эмболэктомию. Катетерное вмешательство эффективно только при поражении наиболее круп- ных сосудов системы ЛА - ствола, главных или доле- вых ветвей. Оно является методом выбора при неуда- че или неэффективности ТЛ. Лечение ТЭЛА невысокого риска Как уже упоминалось, основой терапии является антикоагуляция. Точки приложения антикоагулян- тов, используемых в современной терапии ТЭЛА, приводятся на рис. 7. Антагонисты витамина К (вар- фарин), не указанные на схеме, влияют на синтез ви- тамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), т.е. действуют «выше» всех остальных препаратов в каскаде когауляции. Препараты выбора - низкомолекулярные гепари- ны (НМГ) или фондапаринукс. Согласно рекоменда- циям Европейского общества кардиологов эноксапа- рин вводится в дозировке 1 мг/кг 2 раза в сутки, фон- дапаринукс - 7,5 мг (при массе тела 50-100 кг) или 10 мг (при массе тела свыше 100 кг) 1 раз в сутки. НФГ используется при тяжелой хронической по- чечной недостаточности (клиренс креатинина ме- нее 30 мл/мин) или высоком риске кровотечения, це- левое АЧТВ: 1,5-2,3 верхней границы нормы. Дли- тельность терапии - не менее 5 дней. С первых суток варфарин назначается одновре- менно с парентеральным антикоагулянтом, отмена НМГ/фондапаринукса возможна после двух дней подряд целевого МНО. Перспектива лечения ТЭЛА Новые оральные антикоагулянты (ОАК) [14, 15], в первую очередь уже зарегистрированные в России ривароксбан (ксарелто) и дабигатран (прадакса), по- ка не включены в стандарты терапии ТЭЛА в остром периоде [4]. Тем не менее публикуемые данные позво- ляют считать ОАК перспективными в плане антикоа- гулянтной терапии ВТЭ во время первичной госпи- тализации, особенно у пациентов с ТЭЛА низкого и среднего риска. В исследование EINSTEIN-PE [16] были включены 4833 пациента с симптомной, подтвержденной ин- струментально ТЭЛА в сочетании с ТГВ или без него. Критериями исключения были ТЭЛА высокого риска (фибринолиз), тромбэктомия, имплантация кава- фильтра, клиренс креатинина менее 30 мл/мин. В ис- следовании сравнивались стандартная терапия (эноксапарин с последующим переходом на варфа- рин) и ривароксабан, который назначался с первого дня заболевания в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня, а затем в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Продолжи- тельность антикоагулянтной терапии определялась по обычным критериям (см. далее) и составляла 3, 6 или 12 мес. Главной конечной точкой эффективно- сти был первый рецидив ВТЭ, главной конечной точ- кой безопасности - первое большое или иное кли- нически значимое кровотечение. Таблица 7. Шкала для оценки риска большого кровотечения [4] ФР Возраст старше 65 лет кровотечение в анамнезе злокачественная опухоль хроническая почечная недостаточность хроническая печеночная недостаточность тромбоцитопения инсульт в анамнезе сахарный диабет сопутствующее лечение антитромбоцитарными препаратами анемия лабильное МНО коморбидность и снижение подвижности недавняя хирургическая операция частые падения алкоголизм Рис. 8. Длительность вторичной профилактики ТЭЛА. Рис. 9. Оценка риска ВТЭ у нехирургических больных. Таблица 8. Дозировки антикоагулянтов для первичной профилактики Препарат Дозировка Эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки подкожно Дальтепарин 5000 МЕ 1 раз в сутки подкожно Надропарин До 70 кг: 3800 МЕ (0,4 мл) 1 раз в сутки подкожно; Свыше 70 кг: 5700 МЕ (0,6 мл) 1 раз в сутки подкожно Фондапаринукс 2,5 мг 1 раз в сутки подкожно *Здесь и в табл. 1: ИВЛ - искусственная вентиляция легких, Таблица 9. Первичная профилактика ВТЭ Уровень риска Терапия Длительность Низкий КТ/ПЭК До активизации Умеренный Эноксапарин/фондапаринукс/ дабигатран/ривароксабан + КТ/ПЭК До выписки Высокий Эноксапарин/фондапаринукс/ дабигатран/ривароксабан + КТ/ПЭК 4 нед н/к - нижние конечности, ГЗТ - гормонозаместительная терапия. Исследование показало, что эффективность рива- роксабана в отношении защиты от рецидивов ТЭЛА была не хуже стандартной терапии, общее число кровотечений достоверно не различалось, а боль- ших кровотечений было больше на фоне стандарт- ной терапии. В результате суммарный клинический эффект оказался равноценным. Итогом исследова- ния может стать включение ривароксабана в стан- дарты терапии ТЭЛА, не относящейся к категории высокого риска, в остром периоде. Имплантация кава-фильтра В случае невозможности назначения ОАК или его недостаточной эффективности с целью вторичной профилактики ТЭЛА применяется имплантация ка- ва-фильтра [1] (табл. 6). В отсутствие противопоказа- ний целесообразно сочетание имплантации кава- фильтра с антикоагулянтной терапией. Вторичная профилактика Без проведения профилактики ТГВ рецидив в тече- ние 3 мес наблюдается у 20-47% пациентов. Стандар- том вторичной профилактики является терапия вар- фарином, однако у онкологических больных препа- ратами выбора в первые 3-6 мес являются НМГ, затем возможен переход на оральные антагонисты витами- на К (варфарин) [1, 4]. Стандартный алгоритм выбора длительности про- филактического назначения антикоагулянта приво- дится на рис. 8. При решении вопроса о длительности профилак- тики необходимо оценивать риск кровотечения. Для этого следует оценить количество ФР (табл. 7). Риск кровотечения считается высоким, если набирается 2 или более баллов. С нашей точки зрения, с этой це- лью можно использовать и более простую шкалу риска кровотечений - HAS-BLED [17], рекомендуе- мую для пациентов с ФП, - нетрудно заметить, что оцениваемые в этих шкалах параметры в основном совпадают. Новые ОАК для вторичной профилактики ТЭЛА и оптимальная длительность вторичной профилактики К настоящему моменту завершены или продолжаются исследования новых ОАК для вторичной профилактики ВТЭ [14, 15]. В группе исследований RECOVER сравнивалось долгосрочное лечение даби- гатраном против стандартной терапии (варфарин) в качестве вторичной профилактики ВТЭ. Дабигатран продемонстрировал равноценные эффективность и безопасность. Использование ривароксабана по тем же показа- ниям изучалось в группе исследований EINSTEIN. Их особенностью было назначение ривароксабана не- посредственно в остром периоде ВТЭ без предше- ствующего назначения парентеральных антикоагу- лянтов. Использование ривароксабана было также равноценно стандартной терапии. В результате новые ОАК были внесены в Рекомен- дации по вторичной профилактике ТЭЛА наравне со стандартной терапией (в Российской Федерации это показание пока не зарегистрировано). Исключением являются онкологические больные, при лечении ко- торых предпочтение отдается НМГ/варфарину, хотя и с низким уровнем доказательности. Особенно ин- тересным представляется результат исследования EINSTEIN-EXTENSION, где ривароксабан 20 мг/сут дополнительно назначался на 6-12 мес для сравне- ния с плацебо пациентам, закончившим 6-12-месяч- ный курс вторичной профилактики ВТЭ. Частота ВТЭ составляла в группе ривароксабана 1,3%, а в группе плацебо - 7,1% (p<0,001), что соответствовало 82% относительному снижению риска рецидива ВТЭ. Частота кровотечений в группе ривароксабана была низкой и статистически незначимой. Таким образом, использование ривароксабана в течение периода, более длительного, чем принято по существующим критериям, может принести допол- нительную защиту от рецидива ТЭЛА без повышения риска кровотечения. Первичная профилактика Отсутствие профилактики ВТЭ, в первую очередь у пациентов с высоким и средним риском, сопровож- дается неприемлемо высоким процентом тромбоэм- болических осложнений. Тем не менее частота про- ведения адекватной профилактики ВТЭ в стациона- рах РФ низкая (26%) [18]. Следует отметить, что в структуре смертности от ТЭЛА стационарных больных 75% составляют паци- енты нехирургического профиля. Большую долю те- рапевтических больных с ТЭЛА составляют пациен- ты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III-IV классов по NYHA (New York Heart Asso- ciation), причем риск ТЭЛА закономерно увеличива- ется со снижением фракции выброса [19, 20]. В то же время проведение антикоагулянтной тера- пии в профилактическом режиме у пациентов, имею- щих ФР, снижает вероятность ВТЭ, в том числе ТЭЛА, приблизительно в 2 раза. В связи с этим Российская ас- социация флебологов рекомендует проводить всем госпитализированным пациентам оценку риска ВТЭ и назначать соответствующую профилактику [3]. Риск можно оценивать качественно (см. табл. 1), а единой международной шкалы для количественной оценки риска ВТЭ не разработано. Российские спе- циалисты рекомендуют таблицу для оценки риска нехирургических больных (рис. 9). Выбор антикоагулянта для первичной профилак- тики на сегодняшний день таков: НМГ, ривароксабан, дабигатран. Среди НМГ эталонной терапией считает- ся эноксапарин, который в ряде исследований про- демонстрировал очевидное превосходство над НФГ. Среди новых ОАК ривароксабан лучше, чем энокса- парин, предотвращал тромбоэмболические осложне- ния как у терапевтических пациентов (MAGELLAN), так и в ортопедии (группа исследований RECORD), од- нако увеличение числа кровотечений на фоне рива- роксабана нивелировало его превосходство. Что ка- сается дабигатрана, то исследование RE-MOBILIZE, в ходе которого было проведено сравнение с энокса- парином (30 мг 2 раза в сутки - «американский ре- жим»), в ортопедии продемонстрировало превосход- ство эноксапарина. В связи с этими обстоятельствами современные Ре- комендации по-прежнему указывают на паренте- ральные НМГ в качестве препаратов 1-го ряда для первичной профилактики ВТЭ [4, 21]. В то же время новые ОАК зарегистрированы в нашей стране для первичной профилактики ВТЭ в травматологии/ ортопедии. Ривароксабан применяется в дозе 10 мг 1 раз в сутки, дабигатран - 150/220 мг 1 раз в сутки. Дозировки антикоагулянтов, используемые в пер- вичной профилактике ВТЭ у нехирургических боль- ных, приводятся в табл. 8 [3, 4, 21]. В дополнение к медикаментозной профилактике рекомендуется использование компрессионного трикотажа (КТ), а также перемежающейся эластиче- ской компрессии (ПЭК). В зависимости от уровня риска профилактика проводится до активизации па- циента (низкий риск), до выписки (умеренный риск) или в течение 35 дней (высокий риск). Заключение В последнее десятилетие произошло качественное улучшение диагностики ТЭЛА в реальной клиниче- ской практике, ключевую роль в котором сыграло развитие ЭхоКГ и внедрение МСКТА системы ЛА. Следствием этого стала очевидность клинической проблемы ТЭЛА, обусловленная ее чрезвычайно вы- сокими распространенностью, летальностью, недо- статочным применением мероприятий первичной профилактики. Одновременно в арсенале врача по- явился большой набор средств патогенетического лечения ТЭЛА, а именно антитромботических препа- ратов, отличающихся по механизму действия. Кор- ректная диагностика и применение адекватной анти- тромботической терапии позволяют сегодня во мно- гих случаях с успехом лечить это опасное заболева- ние даже у тяжелых, гемодинамически нестабильных больных, а также осуществлять эффективную профи- лактику у пациентов, имеющих ФР ТЭЛА.
×

About the authors

L. L Bershteyn

I.I.Metchnikov North western State Medical University, St. Petersburg

Email: L_berstein@yahoo.com

References

  1. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2276-315.
  2. Anderson J, Adams C, Antman E et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 2002 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2007; 50 (7): e1-e157.
  3. Савельев В.С., Чазов Е.И., Гусев Е.И. и др. Ассоциация флебологов России. Всероссийское общество хирургов. Национальное общество по атеротромбозу. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. М.: Планида, 2012.
  4. Kearon C, Akl E.A, Comerota A.J et al. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence - based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141: e419S-e494S.
  5. Бунин Ю.А. Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии: современное состояние проблемы. Трудный пациент. 2005; 4.
  6. Scarvelis D, Wells P.S. Diagnosis and treatment of deep - vein thrombosis. CMAJ 2006; 175 (9): 1087-92.
  7. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes A.W et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007; 5: 296-304.
  8. Haas F.J, Schutgens R.E, Biesma D.H. An age - adapted approach for the use of D-dimers in the exclusion of deep venous thrombosis. Am J Hematol 2009; 84 (8): 488-91.
  9. Schouten H.J, Koek H.L, Oudega R et al. Validation of two age dependent D-dimer cut - off values for exclusion of deep vein thrombosis in suspected elderly patients in primary care: retrospective, cross sectional, diagnostic analysis. BMJ 2012; 344: e2985.
  10. Wood K.E. Major pulmonary embolism. Review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002; 121: 877-905.
  11. Sanchez O, Trinquart L, Colombet I et al. Prognostic value of right ventricular dysfunction in patients with haemodynamically stable pulmonary embolism: a systematic review. Eur Heart J 2008; 29: 1569-77.
  12. Mikulewicz M, Lewczuk J. Importance of cardiac biomarkers in risk stratification in acute pulmonary embolism. Cardiol J 2008; 15 (1): 17-20.
  13. Korff S, Katus H.A, Giannitsis E. Differential diagnosis of elevated troponins. Heart 2006; 92: 987-93.
  14. Montoya R.C, Gajra A. Current status of new anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Adv Hematol 2012; 2012: 856341.
  15. Steffel J, Braunwald E. Novel oral anticoagulants: focus on stroke prevention and treatment of venous thrombo - embolism. Eur Heart J 2011; 32: 1968-76.
  16. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287.
  17. Рабочая группа Европейского общества кардиологов. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2011; (Прил.) 1-2: 3-66.
  18. Cohen A.T, Tapson V.F, Bergmann J.F et al. ENDORSE Investigators. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross - sectional study. Lancet 2008; 371 (9610): 387-94.
  19. Spyropoulos A.C. Emerging strategies in the prevention of venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Chest 2005; 128: 958-69.
  20. Selby R, Geerts W. Prevention of venous thromboembolism: consensus, controversies, and challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; с. 286-92.
  21. Falck-Ytter Y, Francis C.W, Johanson N.A et al. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians. Evidence - based clinical practice guidelines. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients. Chest 2012; (Suppl.) 141 (2): e278S-e325S.

Copyright (c) 2014 Bershteyn L.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies