Hypoglycemic therapy in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure

Full Text

Abstract

The article presents a literature review of prevalence, prognosis and treatment of overt tactics of chronic heart failure (CHF) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Application of modern pharmacological preparations and instrumental treatment of cardiovascular disease (CVD) increases life expectancy and improves the quality of life of patients with CHF as with normal carbohydrate metabolism (UO), and with type 2 diabetes. However, the risk of cardiovascular mortality (CAS) in patients with type 2 diabetes, compared to having a normal carbohydrate metabolism remains unchanged.Insulin resistance (IR) and compensatory hyperinsulinemia (GI) play a key role in the pathogenesis of type 2 diabetes. Ongoing research in the twentieth century of coronary heart disease (CHD) and heart failure in patients with type 2 diabetes revealed adverse effects of sulfonylurea medications on the metabolic processes in the myocardium and increased risk of death in patients with severe coronary artery disease. In comparison with sulfonylurea drugs, metformin and insulin not only reduces the risk of cardiovascular disease, but also can prevent or delay the development of type 2 diabetes in individuals with impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glucose. Metformin acts on the key link of pathogenesis - insulin resistance, affecting the lower incidence of cardiovascular diseases, the development of chronic disease and mortality compared with insulin and sulfonylurea drugs. However, in patients with chronic heart failure is contraindicated the use of thiazolidinediones and metformin is limited tothe severity of CHF I-II FC NYNA. With effective treatment of chronic heart failure by cardiologists in patients with type 2 diabetes, affecting therapy with insulin resistance should be mandatory.

Full Text

А ктуальность обсуждения тактики сахаросни- жающей терапии больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) с хронической сердечной недо- статочностью (ХСН) обусловлена широкой распро- страненностью этих заболеваний, а также тем, что СД 2 сопровождается увеличением риска развития ХСН. Отмечено, что у больных пожилого и старче- ского возраста тяжесть клинической картины ХСН значительно ограничивает возможность назначения ряда сахароснижающих препаратов [1]. При инсули- норезистентности (ИР) для поддержания концентра- ции глюкозы в крови на нормальном уровне возни- кает компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ), в последующем развиваются нарушение толерантно- сти к глюкозе (НТГ) и формирование метаболиче- ского синдрома [2]. С другой стороны, при хрониче- ской нагрузке глюкозой инсулин усиленно высво- бождается под влиянием гипергликемии [3]. Компен- саторная ГИ и ИР играют ключевую роль в патогене- зе нарушения углеводного обмена (УО) [4] и являются мощными атерогенными факторами [5], ведущими к увеличению пролиферации клеток эндотелия [6]. Поэ- тому ИР тесно связана с риском развития артериаль- ной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеросклерозом (ишемическая болезнь сердца - ИБС, ХСН, инсульт) [7-9]. Опублико- ванные в 1999 г. (DIGAMI) и 2006 г. (DIGAMI-2) резуль- таты исследований течения ИБС и ХСН у больных СД 2 основывались на изучении уровня компенсации УО при применении препаратов, не оказывающих влияние на ИР, а именно производных сульфонилмочевины (СМ) и инсулина. Цели лечения и применяемые лекарственные пре- параты терапии ХСН у больных СД 2 те же, что и у больных с нормальным УО: замедление прогресси- рования заболевания и увеличение продолжительно- сти жизни. Возможности предотвратить прогресси- рование ХСН успешным лечением СД 2 логичны, од- нако вопрос о том, какие препараты предпочесть, учитывая факт наличия и выраженность ХСН, являет- ся в настоящий момент актуальным и требует обсуж- дения. На наш взгляд, следует выделить два подхода в определении тактики лечения СД 2 у больных с ХСН: в зависимости от выраженности ХСН, у больных с ХСН I-II и III-IV функционального класса (ФК) согласно критериям New York Heart Association (NYНА); в зависимости от возможности влияния сахарос- нижающей терапии на ИР. В настоящее время для лечения больных СД 2 в ка- честве первого перорального сахароснижающего препарата (ПСП) при неэффективности диеты и ре- жима физической активности предлагается метфор- мин [10]. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД 2 метформин противопоказан пациентам с ХСН III-IV ФК или ХСН, требующей госпитализации, однако он может использоваться при лечении больных СД 2 с ХСН I-II ФК и сохранной функцией почек [11]. Учитывая, что в основе развития СД 2 лежит рези- стентность периферических тканей к инсулину, ос- новой терапии больных СД 2 является применение препаратов, уменьшающих ИР. Сама ХСН способству- ет развитию ИР и появлению новых случаев или утя- желению течения СД 2. При недостаточности диеты, эффективность которой оценивается через 3 мес, Ев- ропейское общество кардиологов (ЕОК) и EASD (European Association for the Study of Diabetes) в своих совместных рекомендациях (2007 г.) предлагают на- чинать терапию с метформина в дозе до 1000 мг 2 раза в день. Антигипергликемическое действие мет- формина обусловлено снижением периферической ИР и подавлением гиперпродукции глюкозы печенью [12]. Пациенты, получавшие метформин, имели мень- ше повторных эпизодов ухудшения течения ХСН [13]. Применение этого препарата обеспечивает не только контроль гликемии, но и, по данным исследования UKPDS, на 36% снижает число всех случаев смерти у больных СД 2 [14, 15]. Метформин не только снижает риск ССЗ, но и может, согласно результатам исследо- вания Diabetes Prevention Program, предотвращать или отсрочивать развитие СД 2 у лиц в доклиниче- ском периоде этого заболевания [16]. По сравнению с препаратами СМ терапия метформином (как моноте- рапия, так и в составе комбинированной терапии) связана с более низкой заболеваемостью ССЗ и смерт- ностью у пациентов с ХСН и СД 2 [17]. Широкое применение метформина обусловлено его способностью оказывать гипогликемическое действие, не вызывая при этом гипогликемического состояния, свойственного препаратам СМ и инсули- ну. Был проведен анализ с учетом возраста, продол- жительности заболевания, индекса массы тела, обще- го холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, гликозилированного гемоглобина (HbA1c), терапии инсулином, назначения доз мет- формина, ацетилсалициловой кислоты, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермен- та и комбинированной терапии препаратами СМ/бигуанидов. Отмечено, что после коррекции по сопутствующим факторам комбинированная тера- пия СМ/бигуанидами и инсулинотерапия (ИТ) ассо- циировались с достоверно более высоким показате- лем смертности, в то время как более высокие дозы бигуанидов (метформин) сочетались с лучшими по- казателями выживаемости. После исключения из анализа больных, получавших инсулин, комбиниро- ванная терапия СМ/бигуанидами по-прежнему ассо- циировалась с достоверно более высокой смерт- ностью [18]. Внедрение новых сахароснижающих препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) обес- С А Х А Р Н Ы Й Д И А Б Е Т печивает возможность улучшения гликемического контроля, что может в конечном счете привести к предотвращению развития или замедлению прогрес- сирования сосудистых осложнений СД 2. Ингибируя ДПП-4, препараты данной группы повышают кон- центрацию двух известных гормонов семейства ин- кретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [19]. Высокоселективные рецепторы к ГПП-1 были обнаружены в сердце и центральной нервной систе- ме, особенно в ядре tractus solitarius, нейромодуля- торном центре, контролирующем сердечно-сосуди- стую систему [20]. По сообщениям [21-23], ГПП-1 оказывает на миокард положительный инотропный и хронотропный эффект. В исследовании [24] А.Bose и соавт. выявили значительное уменьшение размера инфаркта под действием ГПП-1. Т.Zhao и соавт. [25] обнаружили прямое влияние ГПП-1 на сократимость миокарда, поглощение глюкозы в здоровых и пости- шемических изолированных сердцах крыс. ГПП-1 почти в 3 раза увеличивает поглощение глюкозы миокардом за счет увеличения продукции оксида азота (NO) и транслокации ГЛЮТ-1 и снижает давле- ние в левом желудочке. Кроме того, в состоянии по- стишемии ГПП-1 значительно улучшал конечно-диа- столическое давление левого желудочка. Таким обра- зом, ГПП-1 уменьшал сократимость и увеличивал по- глощение глюкозы миокардом. По данным А.Bose и соавт. [24], ГПП-1 является фак- тором, активирующим антиапоптозные сигнальные механизмы, такие как фосфоинозитид-3-киназа и митогенактивируемая протеинкиназа, которые яв- ляются защитными факторами при повреждении миокарда. Таким образом, агонисты ГПП-1 обладают спектром свойств, указывающих на возможность улучшения сердечно-сосудистого прогноза у боль- ных СД 2 [26]. Предварительные результаты пилот- ных исследований лираглутида у людей свидетель- ствуют о том, что аналог человеческого ГПП-1 может оказывать благоприятное воздействие при ХСН [27] или после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [28]. Рандомизированное исследование DREAM про- водилось при участии больных с НТГ и нарушением глюкозы натощак, имеющих ИР. За 3-летний период было показано, что росиглитазон достоверно снизил риск развития СД 2 и смертность на 60% (с 26% до 11,6%), в то время как рамиприл не оказывал досто- верного влияния. Полученные данные позволяют предположить, что лекарственная терапия ИР может снизить уровень прогрессирования СД 2 в группе риска [29]. Дальнейшие проспективные исследования в этом направлении могли бы подтвердить имею- щиеся данные о независимом от улучшения гликеми- ческого контроля кардиопротективном эффекте у пациентов с СД 2. Следовательно, степень, с которой агонисты ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4 модифици- руют риск ССЗ у пациентов с СД 2, неизвестна и тре- бует дальнейшего изучения [30]. В настоящее время ХСН любого ФК по NYHA является противопоказани- ем к применению тиазолидиндионов [11]. Таким образом, в лечении больных СД 2 мы имеем препараты, воздействующие на ключевое звено пато- генеза - ИР, оказывающие влияние на более низкую частоту ССЗ и смертность по сравнению с инсулином и препаратами СМ. Однако у пациентов применение метформина возможно только при ХСН I-II ФК по NYНА, а использование тиазолидиндионов противо- показано. При этом пациенты, получавшие метфор- мин, имеют меньше повторных эпизодов ухудшения | www.con-med.ru | 2014 | ТОМ 5 | № 1 | КАРДИОСОМАТИКА течения ХСН [31]. Следовательно, при эффективном лечении ХСН у больных СД 2 и уменьшении ФК до I-II по NYНА терапия препаратами, влияющими на ИР, должна стать обязательной. Оригинальным препаратом метформина является Глюкофаж. В настоящее время появился препарат Глюкофаж® Лонг - инновационный оригинальный препарат метформина пролонгированного дей- ствия с возможностью применения 1 раз в сутки. Глюкофаж Лонг отличается лучшей переноси- мостью: частота гастроинтестинальных эффектов на 50% ниже, чем при применении обычной формы метформина. На фоне применения препарата Глю- кофаж® Лонг число впервые выявленных пациентов, испытывающих нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, в 2 раза ниже по сравнению с терапией обычным метформином. Од- нократный прием препарата и улучшенная перено- симость увеличивают приверженность пациента к терапии на 30% [32]. Традиционное лечение больных с СД 2 основано на повышении секреции инсулина и улучшении чув- ствительности тканей к инсулину [33]. Применение препаратов - производных СМ в настоящее время является спорным из-за наличия нежелательных влияний на ССЗ, связанных со способностью СМ провоцировать развитие гипогликемии [34]. В совре- менных алгоритмах лечения СД 2 препараты СМ тра- диционно занимают лидирующие позиции в каче- стве 2-й линии терапии как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином при недостаточной эффективности последнего [35] либо, как альтерна- тивный вариант, даже в качестве 1-й линии терапии при применении микронизированных форм соглас- но последним рекомендациям International Diabetes Federation (IDF) 2012 г. [36]. Метаанализ A.Gangji и соавт. (2007 г.) [37] показал, что применение глибенкламида ассоциируется с бо- лее высокой частотой гипогликемических состоя- ний. Тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне прие- ма препаратов СМ могут быть более длительными и сопровождаться более высокой смертностью, осо- бенно у больных СД 2 в пожилом возрасте. Результа- ты исследования UKPDS показали, что через 3 года от начала лечения только у 50% больных на фоне тера- пии диетой и монопрепаратами, применяемыми при лечении СД 2, достигается уровень HbA1C<7%, а спустя 9 лет только 25% достигают этой цели [38]. Сравнивалась сахароснижающая эффективность монотера- пии метформином, монотерапии глибенкламидом и сочетанной терапии метформином/глибенклами- дом [39]. При назначении сочетанной терапии мет- формином/глибенкламидом отмечено достоверное снижение исходного уровня HbA1C на 2,27%, после применения метформина - на 1,53% и после приме- нения глибенкламида - на 1,9%. Доля больных, до- стигших концентрации HbA1C<7%, в группе сочетан- ной терапии метформином/глибенкламидом соста- вила 79%, в группе метформина - 62% и в группе гли- бенкламида - 68%. Кроме того, при комбинирован- ной терапии метформином/глибенкламидом от- мечалось достоверно большее снижение уровня глюкозы крови натощак и через 2 ч после приема пи- щи. Уровень глюкозы 2,8 ммоль/л и ниже был отме- чен только у 0,6% больных на метформине, у 10,6% больных на глибенкламиде и у 11,2% - на метформи- не/глибенкламиде. При комбинированной терапии наибольшая смертность отмечалась среди больных с признаками ХСН независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии, стенокардии на- пряжения или перенесенного ИМ [40]. Данные иссле- дования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Di- sease: Preterax and Diamicron Modified Release Control- led Evalution Trial), в котором сравнивалось влияние интенсивного и стандартного лечения на макро- и микроваскулярные осложнения, различаются с пока- зателями сердечно-сосудистой смертности (ССС) в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovas- cular Risk in Diabetes), в котором сравнивались ре- зультаты влияния интенсивного и стандартного лечения на уровень сахара и липидов в крови, арте- риальное давление и макроваскулярные осложнения. Целью терапии в группе интенсивного контроля гли- кемии являлось достижение уровня HbA1C<6%, - для этого пациентам назначали метформин (95% паци- ентов), препараты СМ - глимепирид (78%), тиазоли- диндионы (91,7%). Кроме того, 77% больных получа- ли интенсивную ИТ. Таким образом, лечение пациен- тов в группе интенсивного контроля гликемии было достаточно агрессивным. В результате лечения у па- циентов в группе интенсивной терапии был достиг- нут очень хороший контроль гликемии: уровень HbA1C в среднем составил 6,4%. При этом было до- стигнуто резкое снижение уровня HbA1c практиче- ски до 6,5% в первые 6 мес лечения. Однако достиже- ние такого эффективного контроля гликемии в ис- следовании ACCORD привело к увеличению уровня общей смертности (ОС) в группе интенсивного контроля на 22%, в связи с чем этический комитет прекратил исследование ранее запланированного срока [41]. Повышение риска ОС и ССС на терапии глибенкла- мидом по сравнению с другими препаратами СМ по- казано многими исследованиями, в том числе по дан- ным крупных национальных регистров [1]. Интерес- ны данные Датского национального регистра всех пациентов в возрасте старше 20 лет, большинство (77%) пациентов которого получали секретагоги (препараты, которые стимулируют выработку инсу- лина) или метформин в виде монотерапии в течение всего периода наблюдения (в среднем 3,3 года). В об- щей сложности были включены 107 806 пациентов, из них 9607 - с ИМ в анамнезе. В качестве конечных точек оценивались ОС, ССС и комбинированная точ- ка, включавшая ИМ, инсульт. Результаты анализа по- казали достоверное повышение риска ОС и комби- нированной сердечно-сосудистой точки на терапии глибенкламидом у пациентов без ИМ и еще большее повышение рисков у пациентов с ИМ в анамнезе, до- стигавшее статистически значимых различий и по риску ССС. Аналогичные данные получены в группах других неселективных препаратов СМ - толбутами- да, глипизида и глимепирида - как у больных с ИМ, так и без него. И напротив, риски ОС и ССС на тера- пии гликлазидом и репаглинидом значимо не от- личались от группы метформина и между собой [42]. При анализе Украинского национального регистра, включившего 64 288 пациентов, получавших глибен- кламид (n=50 341), глимепирид (n=2479) или гликла- зид (n=11 368), терапия гликлазидом и глимепири- дом ассоциировалась с достоверно меньшим риском ОС по сравнению с глибенкламидом: относительный риск 0,33, 95% доверительный интервал 0,26-0,41 (р<0,001) и относительный риск 0,605, 95% довери- тельный интервал 0,413-0,886 (р<0,001) соответ- ственно. Статистическая значимость этого показате- ля сохранялась после добавления в регрессионную модель таких факторов, как возраст, длительность СД 2, пол, индекс массы тела, систолическое артериаль- ное давление и уровень гликемии натощак [43]. Особый интерес представляют эффекты глибен- кламида в группе риска - у пациентов с СД 2 в сочета- нии с ИБС. По данным крупного регистра Франции [44], включившего 1310 пациентов с ИМ, анализ предшествующей сахароснижающей терапии пока- зал наименьшую смертность в группе пациентов, по- лучавших СМ (3,9%), по сравнению с другими саха- роснижающими препаратами (6,4%), инсулином (9,4%) или отсутствием терапии (8,4%; р=0,014). При этом внутри класса СМ смертность пациентов на те- рапии глибенкламидом (7,5%) была достоверно вы- ше по сравнению с гликлазидом/или глимепиридом (2,7%; р=0,014). Гипогликемия - наиболее частое осложнение, ас- социируемое с классом препаратов СМ [45], и один из мощных провоцирующих факторов ишемии мио- карда, рассматривается в качестве независимого пре- диктора смертности, особенно у больных с ИБС [46]. Гипогликемия может вызывать развитие сердечно- сосудистых осложнений за счет нескольких меха- низмов. При гипогликемии происходит выброс кате- холаминов, которые повышают сердечную сократи- мость, усиливают сердечный выброс и нагрузку на миокард, что может приводить к развитию ишемии миокарда у больных с ИБС. Гипогликемия ассоцииру- ется со значительным удлинением интервала QT у пациентов с СД 2 как с высоким риском желудочко- вых тахикардий и внезапной смерти, так и без него. Повышение секреции катехоламинов и ГИ могут приводить к развитию гипокалиемии, потенцирую- щей нарушения реполяризации миокарда, во время гипогликемии. Было показано повышение таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок, ин- терлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухо- ли a, эндотелин-1 при развитии гипогликемии, по- тенцирующих повреждения эндотелия и нарушения в коагуляции и функции тромбоцитов, что ведет к повышению риска сердечно-сосудистых осложне- ний [47]. Результаты исследований выявили неблаго- приятное воздействие производных СМ на метабо- лические процессы в миокарде и повышение риска смерти у больных с тяжелым течением ИБС [41, 48]. В исследовании UKPDS частота осложнений у больных СД 2, получавших терапию инсулином и глибенкла- мидом, была одинаковой [49]. В условиях двух пато- логий, при которых имеются выраженные наруше- ния метаболизма и гипоксия тканей, при лечении СД 2 предпочтительнее использование селективных препаратов СМ (гликлазида, глимепирида), которые связываются только с аденозинтрифосфатчувстви- тельными калиевыми каналами b-клеток поджелу- дочной железы [50]. Кардиопротективый эффект глимепирида обусловлен, с одной стороны, его изби- рательным влиянием на аденозинтрифосфатзависи- мые калиевые каналы, с другой - влиянием на сосу- дистый эндотелий и стимуляцией высвобождения NO, являющегося мощным вазодилататором [51]. Проведенный анализ риска гипогликемии и ССС при применении сахароснижающих препаратов не делал акцента на группе больных с разной степенью выраженности ХСН по NYHA. Известно, что инсулин - это анаболический гор- мон, основными функциями которого являются ути- лизация глюкозы и синтез гликогена. Однако его роль в регуляции обмена веществ выходит за рамки только регуляции уровня глюкозы в крови. Инсули- новые рецепторы находятся в разных тканях: скелетной мускулатуре и миокарде, где происходит утилизация глюкозы; адипоцитах жировой ткани, где под влиянием ин- сулина происходит торможение липолиза; гладкомышечных клетках сосудов, которые при ГИ подвергаются пролиферации; эндотелии сосудов, где инсулин влияет на синтез простагландинов, NO, брадикинина (вазодилати- рующий эффект); почках, где инсулин, воздействуя на почечные ка- нальцы, усиливает реабсорбцию натрия и воды; клетках симпатической нервной системы (СНС) - инсулин стимулирует СНС, увеличивая сердечный выброс и спазм периферических сосудов. Таким образом, в условиях хронической ГИ про- исходит активный липолиз в жировых депо и повы- шение концентрации свободных жирных кислот в крови, кроме того, увеличение толщины мышечного слоя сосудов и гипертрофия миокарда, стимуляция СНС, усиление реабсорбции и снижение экскреции натрия и воды [52], ослабление вазодилатирующего свойства инсулина за счет дефицита выработки NO [53]. Поэтому ИР тесно связана с риском развития ар- териальной гипертензии и ССЗ, обусловленных ате- росклерозом (ИБС, инсульт), что доказано в много- численных исследованиях [3, 5, 54]. При этом нали- чие ХСН также очевидно, однако в проведенных ис- следованиях этому вопросу не уделялось должного внимания. Число больных СД 2, требующих экзогенного вве- дения инсулина, неуклонно возрастает. Результаты исследований, оценивающих эффективность ИТ в плане предотвращения риска развития и прогресси- рования ССЗ, а также улучшения выживаемости, весь- ма противоречивы. В протоколе UGDP больные, по- лучавшие ИТ и находящиеся на диете, практически не различались по степени риска развития ССЗ [55]. В протоколе Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) риск развития ИБС ассоциировался с лечени- ем инсулином [56], в UKPDS ИТ не влияла на риск раз- вития макрососудистых осложнений [51], в исследо- вании Veterans Affairs Cooperative Studyon Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes (VA CSDM) у пожилых больных интенсивная ИТ привела к достоверному росту риска развития ССС [57]. Позже было отмечено, что лечение инсулином не влияет на функцию левого желудочка [58]. По данным протоко- лов Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) и Can- desartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity programme (CHARM), ИТ ассо- циировалась с повышением риска смерти (SAVE) и ССС или госпитализацией по причине ХСН (CHARM). Оценка была ретроспективной, многофакторного анализа и прямого рандомизированного сравнения ИТ с другой сахароснижающей терапией не прово- дилось. Поэтому трудно сказать, что является причи- ной полученных результатов - сама ИТ или тяжесть течения СД 2 [59]. Таким образом, место ИТ в ком- плексном лечении диабета в условиях ХСН оконча- тельно не определено, хотя раннее применение ин- сулина следует начинать, если другие методы лече- ния не позволяли поддерживать уровень НbА1C<8% [60]. По современным данным, инициация ИТ должна осуществляться при сохраняющемся на фоне по- добранной пероральной сахароснижающей терапии уровне НbА1C>7,5% [61]. Высокая летальность в группе больных на ИТ скорее обусловлена уже имеющимися осложнениями СД 2, наличием сопутствующей хро- нической почечной недостаточности и других заболеваний. Таким образом, мы говорим о тяжелой груп- пе больных с наличием коморбидности, которым инсулин назначается по тяжести течения СД 2 и со- путствующей патологии с противопоказаниями для терапии ПСП. Согласно результатам систематического обзора, опубликованным в апреле 2012 г. в «British Medical Jo- urnal», комбинация метформина с инсулином не имеет никакого преимущества по сравнению с моно- терапией инсулином в плане снижения ОС и кардио- васкулярной смертности при СД 2 [62]. Одним из разделов дискуссии об эффективности лечения СД 2 является вопрос безопасности как от- дельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Современная концепция предполагает раннее назначение терапии ПСП в комбинации с не- медикаментозными методами, а также раннее нача- ло ИТ при отсутствии эффекта от ПСП и наличии сопутствующих заболеваний [63, 64]. Повысить ре- зультат сахароснижающей фармакотерапии, кото- рая является важной мерой профилактики развития и прогрессирования ССЗ и ХСН, позволяет примене- ние лекарственных средств, воздействующих на ИР [65]. В настоящее время метформин и препараты СМ являются наиболее распространенной комбинаци- ей пероральной сахароснижающей терапии у боль- ных СД 2 [66]. Согласно алгоритму лечения СД 2 в ос- нове консенсуса American Diabetes Association/Euro- pean Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) 2012 г. имеются положения о необходимости ис- пользования при лечении больных СД 2 комбиниро- ванной сахароснижающей терапии, направленной на достижение целевых показателей гликемии и предупреждение развития диабетических осложне- ний. При отсутствии противопоказаний метформин считается оптимальным препаратом 1-й линии. В настоящее время недостаточно данных в отноше- нии преимуществ тех или иных препаратов при сле- дующем этапе лечения. Поэтому разумной является комбинация метформина с ПСП или инсулином с учетом возможных побочных эффектов и противо- показаний. Основное внимание в алгоритме лече- ния СД 2 консенсусом ADA/EASD было уделено сни- жению риска ССЗ [67]. Согласно данным рекомендациям ADA/EASD и IDF при лечении СД 2 необходимо стремиться к сниже- нию уровня HbA1C<7%. Достижение более низких показателей HbA1C (6,0-6,5%) может быть рекомендовано пациентам с небольшой длительностью заболевания, ожидаемой высокой продолжительностью жиз- ни, при отсутствии тяжелых ССЗ. По рекомендациям экспертов Российской ассоциации эндокринологов, монотерапия сахароснижающими препаратами в со- четании с модификацией образа жизни возможна лишь при исходном уровне HbA1C 6,5-7,5%, при ис- ходном уровне HbA1C 7,6-9,0% начинают комбиниро- ванную терапию, а при уровне HbA1c>9,0% - ИТ [68]. По данным консенсуса по лечению гипергликемии у пациентов с СД 2 (ADA, 2013) было показано, что каждому конкретному пациенту необходимо стре- миться к максимально физиологическим уровням гликемии натощак - 7,0 ммоль/л или HbA1C<7%. Было бы разумно предлагать более жесткие целевые значе- ния HbA1C, например, менее 6,5% для отдельных па- циентов, если эти значения могут быть достигнуты без риска развития гипогликемии или других побоч- ных эффектов лечения. К таким пациентам могут быть отнесены имеющие малую длительность диабе- та, ожидаемую большую продолжительность жизни и не имеющие существенных ССЗ [69]. В связи с гетеро- генностью патофизиологических дефектов, опреде- ляющих развитие СД 2, комбинированная сахарос- нижающая терапия наиболее оправдана, поскольку позволяет добиваться целевых уровней гликемиче- ского контроля [70], что определяет прогноз у боль- ных с ХСН. Заключение Таким образом, применение современных фарма- кологических препаратов и инструментальных ме- тодов лечения ССЗ увеличивает продолжительность жизни и значительно улучшает качество жизни па- циентов с ХСН как с нормальным УО, так и с СД 2. Однако риск ССС у больных СД 2 по сравнению с имеющими нормальный УО остается на прежнем уровне. Результаты проводимых в ХХ в. исследований течения ИБС и ХСН у больных СД 2 основывались на изучении уровня компенсации УО при применении препаратов - производных СМ и инсулина, не оказы- вающих влияние на ГИ и ИР. Эти результаты выявляли неблагоприятное воздействие производных СМ на метаболические процессы в миокарде и повышение риска смерти у больных с тяжелым течением ИБС. Уровень гликемии важен, но он должен быть в преде- лах 6,5-7,0%, так как низкие показатели HbA1c также оказывают отрицательный эффект и увеличивают летальность. Это в первую очередь связано с приме- нением препаратов инсулина и производных СМ, при которых частота осложнений была одинаковой. ИР и компенсаторная ГИ играют ключевую роль в па- тогенезе СД 2. Широкое применение метформина обусловлено его способностью оказывать гипогли- кемическое действие, влияя на ИР и не вызывая гипо- гликемического состояния, свойственного препара- там СМ и инсулину. В сравнении с препаратами СМ и инсулином метформин не только снижает риск ССЗ, но и может предотвращать или отсрочивать разви- тие СД 2 у лиц с НТГ и нарушением глюкозы натощак. Возможности предотвратить прогрессирование ХСН успешным лечением СД 2 логичны, однако вопрос о том, какие препараты предпочесть, учитывая факт наличия и выраженность ХСН, является в настоящий момент актуальным. На наш взгляд, следует выделить два подхода в определении тактики лечения СД 2 у больных ХСН: в зависимости от выраженности ХСН, у больных с ХСН I-II и III-IV ФК согласно критериям NYНА; в зависимости от влияния сахароснижающей те- рапии на ИР. Таким образом, в лечении больных СД 2 мы имеем препараты, воздействующие на ключевое звено пато- генеза - ИР, оказывающие влияние на более низкую заболеваемость ССЗ, развитие ХСН и смертность по сравнению с инсулином и препаратами СМ. Однако у пациентов с ХСН применение тиазолидиндионов противопоказано, а метформина - ограничено вы- раженностью ХСН только при I-II ФК по NYНА. При этом пациенты, получавшие метформин, имеют меньше повторных эпизодов ухудшения течения ХСН. Следовательно, при эффективном лечении это- го заболевания у больных СД 2 и уменьшении ФК до I-II по NYНА терапия препаратами, влияющими на ИР, должна быть обязательной. Сахароснижающая терапия должна назначаться индивидуально в зави- симости от состояния УО и заключаться в оценке возможности назначения препаратов, направленных на разные механизмы регуляции уровня глюкозы, в том числе и влияющих на ИР.
×

About the authors

S. V Kakorin

MoscowCity Clinical Hospital №4

Email: kakorin-s@yandex.ru

I. A Averkova

Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

A. M Mkrtumyan

Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

References

  1. Викулова О.К., Шестакова М.В. Терапия глибенкламидом: за или против? Сахарный диабет. 2011; 3: 92-5.
  2. Standi E. Aetiology and consenquences of the metabolic syndrome. Eur Heart J 2005; 7: 10-3.
  3. Midaoui A, Champlain J. Effects of glucose and insulin on the development of oxidative stress and hypertension in animal models of type 1 and type 2 diabetes. Hypertension 2005; 23 (3): 581-8.
  4. Демидова Т.Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете 2 типа. Фарматека. 2010; 16:18-24.
  5. Aguilar D, Bozkurt B, Ramasubbu K, Deswal A. Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heart failure patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (5): 422-8.
  6. Chris P.H, Lexis, Braim M Rahel, Joan G Meeder et al. Cardiovascular Diabetology 2009; 8: 41; doi: 10.1186/1475-2840-8-41
  7. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. Проблемы эндокринологии. 2002; 48 (3): 31-6.
  8. Ingelsson E, Sundstrom J, Arnlov J et al. Insulin resistance and risk of congestive heart failure JAMA 2005; 294: 334-40.
  9. Prior J, Quinones M, Hernandez-Pampaloni M et al. Coronary circulatory dysfunction in insulin resistance, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005; 111: 2291-8.
  10. Global Guideline for Type 2 Diabetes. International Diabetes Federation 2005; р. 35-6.
  11. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Изд. 6-е. Под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. М., 2013; с. 60.
  12. Kirpichnikov D, Mc Farlane S, Sowers J. Metformin: An Update. Ann Intern Med 2002; 137: 25-33.
  13. Mc Donald A, Eurich D.T, Mayumidar S.R. Treatment of type 2 Diabetes and Outcomes in Patients With Heart Failure: A Nested Case - Control Study From UK General Practice Research Datebase. Diabetes Care 2010; 33: 1210-9.
  14. Johnson J, Simpson S, Toth E, Majumdar S. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22: 497-502.
  15. Eurich D, Majumdar S, Mc Alister F et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28: 2345-51.
  16. Curtis J, Wilson C. Preventing type 2 diabetes mellitus. J Am Board Fam Pract 2005; 18 (1): 37-43.
  17. Смирнова О.М., Кононенкова И.М. Гипогликемизирующая терапия больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, в том числе с инфарктом миокарда и после интервенционных вмешательств. Сахарный диабет. 2012; (3): 27-38.
  18. Monami M, Luzzi C, Chiasserini V et al. Three - year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477-82.
  19. Трунина Е.Н., Петунина Н.А., Чорбинская С.А. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в лечении сахарного диабета 2 типа. Возможности кардиопротекции. Сахарный диабет. 2011; 2: 59-64.
  20. Cabou C, Campistron G, Marsollier N et al. Brain glucagon - like peptide-1 regulates arterial blood flow, heart rate, and insulin sensitivity. Diabetes 2008; 57 (10): 2577-87.
  21. Bullock B.P, Heller R.S, Habener J.F. Tissue distribution of messenger ribonucleic acid encoding the rat glucagon - like peptide-1 receptor. Endocrinology 1996; 137: 2968-78.
  22. Campos R.V, Lee Y.C, Drucker D.J. Divergent tissue - specific and developmental expression of receptors for glucagon and glucagonlike peptide-1 in the mouse. Endocrinology 1994; 134: 2156-64.
  23. Thorens B. Expression cloning of the pancreatic beta cell receptor for the gluco - incretin hormone glucagon - like peptide 1. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 8641-5.
  24. Bose A.K, Mocanu M.M, Carr R.D et al. Glucagonlike peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005; 54: 146-51.
  25. Zhao T, Parikh P, Bhashyam S et al. Direct effects of glucagon - like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts. J Pharmacol Exp Ther 2006; 317: 1106-13.
  26. Александров А.А. Сахарный диабет и гормональная энтерология: путь в прекрасное далеко. Сахарный диабет. 2001; 2: 41-8.
  27. Sokos G.G et al. Glucagon - like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12: 694-9.
  28. Nikolaidis L.A et al. Effects of glucagon - like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109: 962-5.
  29. Pi-Sunyer F.X, Aronne L.J, Heshmati H.M et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: Rio-North America: A randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 761.
  30. Шестакова М.В. Лираглутид - возможности комплексного терапевтического подхода в терапии СД 2 типа. Сахарный диабет. 2009; 5: 3-6.
  31. Sakharova O.V, Inzucchi S.E. Treatment of diabetes in the elderly. Addressing its complexities in this high - risk group. Postgrad Med 2005; 118 (5): 19-26.
  32. Blonde L et al. Gastrointestinal tolerability of extended - release metformin tablets compared to immediate - release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opinm 2004; 20 (4): 565-72.
  33. Мкртумян А.М. Оптимизация лечения сахарного диабета 2 типа: комбинированная терапия фиксированной дозой Амарила и метформина (Амарил М). Эффективная фармакотерапия. 2011; 2: 3-10.
  34. Александров А.А. Кардиальные свойства сахароснижающих препаратов. Сульфаниламиды и сердце. Сердце. 2004; 3 (1):34-5.
  35. Inzucchi S.E, Bergenstal R.M, Buse J.B et al. Management of hyperglycaemia in type2 diabetes: a patient - centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012; 55 (6): 1577-96. Doi: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-012-2534-0
  36. International Diabetes Federation treatment algorithm for people with type 2 diabetes. 2012. Available from: http://www.idf.org/Global_guideline
  37. Gangji A.S, Cukierman T, Gerstein H.C et al. A systematic review and meta - analysis f hypoglycemia and cardiovascular events. A comparison of glyburide with other secretagogues and insulin. Diabetes care 2007; 30 (2): 389-94.
  38. Turner R.C et al. JAMA 1999; 281: 2005-12.
  39. Garber A, Donovan D, Bruce S, Park J-S. Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes. J Clin Endocrin Metab 2003; 88 (8): 3598-604.
  40. Fisman E.Z, Tenenbaum A, Boyko V et al. Oral antidiabetic trea tment in patients with coronary disease: time - related increased mortality on combined gliburid/metformin therapy over a 7,7-year follow - up. Clin Cardiol 2001; 24 (2): 151-8.
  41. Смирнова О.М. Нужен ли контроль гликемии при сахарном диабете: за и против. Эффективная фармакотерапия. 2011; с. 16-21.
  42. Schramm T.K, Gislason G.H, Vaag A et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2011; doi: 10.1093/eurheartj/ehr077
  43. Khalangot M, Tronko M, Kravchenko V, Kovtun V. Glibenclamide - related excess in total and cardiovascular mortality risks: data from large Ukrainian observational cohort study. Diabetes Res Clin Pract 2009; 86: 247-53.
  44. Zeller M, Danchin N, Simon D et al. Impact f type preadmission sulphonylureas on mortality and cardiovascular outcmes in diabetic patients with acute myocardial infarction. J Clin Endocrin Metab 2010; doi: 10.1210/jc.2010-0449
  45. Salas M, Caro J.J. Are hypoglycemia and other adverse effects similar among sulphonylureas. Advers Drug react Toxicol Rev 2002; 21: 205-17.
  46. Wei M, Gibbons L.W, Mitchell T.L et al. Low fasting plasma glucose level as a predictor of cardiovascular disease and all - cause mortality. Circulation 2000; 101 (17): 2047-52.
  47. Kitsios K, Tsapas A, Karagianni P. Glycemia and cardiovascular risk: challenging evidence based medicine Hippokratia 2011; 15 (3):199-204.
  48. Mannucci E, Monami M, Masotti G, Marchionni N. All - cause mortality in diabetic patients treated with combination of sulfonylureas and biguanides. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20 (1): 44-7.
  49. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood - glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33. Lancet 1998; 352 (12): 837-53.
  50. Лапина Ю.В. Оценка взаимного влияния хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа на клиническое состояние больных в процессе длительной комплексной терапии. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
  51. Недосугова Л.В. Роль препаратов сульфонилмочевины в развитии сердечно - сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2013; (2): 26-35.
  52. Temelkova-Kurktschiev T, Henkel E, Koehler C et al. Subclinical inflammation in newly detected type II diabetes and impaired glucose tolerance. Diabetologia 2002; 45: 151-6.
  53. Ceriello A, Esposito K, Piconi L et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008; 57: 1349-54.
  54. Van Melle J.P, Bot M, de Jonge P et al. Diabetes, Glycemic Control, and New-Onset Heart Failure in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Diabetes Care 2010; 33 (9): 2084-9.
  55. Knatterad G.L, Klimt C.R, Levin M.E et al. Effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult - onset diabetes. JAMA 1978; 240: 37-42.
  56. Saito I, Folsom A.R, Brancati F.L et al. Nontraditional risk factors for coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Intern Med 2000; 133: 81-91.
  57. Abraira С, Colwell J.A, Nuttall F.Q et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial. Arch Int Med 1997; 157: 181-8.
  58. Pitale S.U, Abraira C, Emanuele N.V et al. Two years of intensive glycemic control and left ventricular function in the Veterans Affairs Cooperative Study in Type 2 Diabetes Mellitus (VA CSDM). Diabetes Care 2000; 23: 1316-20.
  59. Eurich D.T, Mc Alister F.A, Blackburn D.F, Majumdar S.R. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007; 335: 497.
  60. Майоров А.Ю., Науменкова И.В. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа. Рус. мед. журн. 2001; 24 (9): 1105-12.
  61. Nathan D.M, Buse J.B, Davidson M.B et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29 (8): 1963-72.
  62. Hemmingsen B, Christensen L.L, Wetterslev J et al. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta - analyses and trial sequential analyses. BMJ 2012; 344: e1771.
  63. Nathan D.M, Buse J.B, Davidson M.B et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy (ADA-EASD). Diabetologia 2008; 51: 8-11.
  64. Ryden L, Standi E, Bartnik M et al. Guidelines on diabetes, pre - diabetes and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007; 28: 88-136.
  65. Бирюкова Е.В. Эффективный и безопасный контроль гликемии с помощью препарата Глюкофаж Лонг - залог успешной профилактики сосудистых осложнений. Рос. мед. журн. 2013; 4: 194-8.
  66. Викулова О.К. Выбор тактики лечения у пациентов с неудовлетворительной компенсацией сахарного диабета 2 типа: возможности назначения миметика инкретинов эксенатида (на примере клинического случая). Сахарный диабет. 2008; 4: 84-8.
  67. Майоров А.Ю., Шамхалова М.Ш. 72-й Ежегодный конгресс Американской диабетической ассоциации (ADA), 8-12 июня 2012 г. Филадельфия. Сахарный диабет. 2012; (2): 109-10.
  68. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа». Сахарный диабет. 2011; 1: 98-108.
  69. Executive Summary: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2013; 36 (Suppl. 1): S4-S10.
  70. Аметов А.С., Карпова Е.В. Эффективность терапии ингибиторами ДПП-4 в комбинации с базальным инсулином у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2011; 4:55-9.

Statistics

Views

Abstract: 123

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2014 Kakorin S.V., Averkova I.A., Mkrtumyan A.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies