Predictors of development of cardiovascular events after stenting of coronary arteries at patients with obesity

Full Text

Ч рескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий (КА) являются эффективным методом лечения ишемической болезни сердца (ИБС). До настоящего времени остается актуальной проблема риска разви- тия рестеноза КА после стентирования [1]. Один из важных факторов сердечно-сосудистого риска - ожирение. Известно, что при увеличении массы тела гиперплазия и гипертрофия адипоцитов происходят не только в подкожно-жировой клетчатке абдоми- нальной области, но и в эктопических жировых депо, в том числе эпикардиальном [2]. Эпикардиальная жи- ровая ткань (ЭЖТ) является гормонально-активной, вырабатывает десятки биологически активных ве- ществ, оказывающих провоспалительное, проатеро- генное, протромбогенное влияние на КА через паракринные механизмы [3]. Выявлено, что у пациентов с ИБС после аортокоронарного шунтирования опре- деляются более низкие концентрации адипонектина и более высокие концентрации интерлейкина (ИЛ)-6 в ЭЖТ в сравнении с пациентами без ИБС, оперированными по поводу патологии клапанного аппарата [4]. К настоящему времени связь эпикарди- ального ожирения и других метаболических факто- ров с прогнозом после стентирования КА остается мало изученной. Цель исследования. Изучить предикторы развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) после стентирования КА у пациентов с ИБС на фоне ожирения. Материалы и методы Исследование проводилось на базе ГБОУ ВПО АККД (Барнаул) в период с 2009 по 2012 г. В иссле- дование включали всех пациентов со стенокардией напряжения II-IV функциональных классов и об- щим ожирением 1-3-й степени, индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2, поступивших в диспансер для планового проведения ЧКВ со стентированием КА. В исследование не включали пациентов с сахарным диабетом типа 2 и тяжелой сопутствующей патоло- гией. В исследование были включены 186 мужчин (средний возраст 54,4±9,1 года), период наблюде- ния после стентирования составил 9,4±1,2 мес. Ре- шение о проведении ЧКВ принималось на основа- нии клинических данных и результатов коронаро- ангиографии (КАГ), выполненной до начала на- стоящего исследования. По результатам КАГ был рассчитан индекс распространенности коронар- ного атеросклероза (ИКА) по методике, описанной Gensini и соавт. (1990 г.). При расчете этого показа- теля выделялись 8 сегментов КА: 1) основной ствол левой КА; 2) передняя нисходящая артерия; 3) круп- ная диагональная ветвь левой КА; 4) первая септаль- ная ветвь левой КА; 5) огибающая артерия; 6) круп- ная ветвь тупого края или желудочковая ветвь; 7) права КА; 8) задняя нисходящая ветвь. Определя- лось, какая часть сегмента (по протяженности) по- ражена атеросклерозом (независимо от степени стеноза), затем это значение умножалось на коэф- фициент, присвоенный каждому из сегментов. Ин- дексы распространенности изучаемых сегментов складывались, и, соответственно, общий ИКА при- нимал значение от 0 до 100%, а также косвенно от- ражалась степень поражения коронарного дерева атеросклерозом [5]. ЧКВ со стентированием одной КА проводилось в плановом порядке на ангиокомплексе Integris 3000 (Phillips, Голландия) стентами без лекарственного по- крытия Sinus (Россия). После ЧКВ наблюдение паци- ентов было продолжено в амбулаторных условиях в кабинете восстановительного лечения поликлини- ческого отделения диспансера. С целью оценки ис- ходов реваскуляризации наблюдение проводилось на протяжении 1 года (9,4±1,2 мес). Пациенты при- глашались на прием с периодичностью 1 раз в 3 мес или в любой срок при ухудшении состояния здо- ровья. За сердечно-сосудистые исходы в исследовании принимались: развитие острого коронарного син- дрома, повторная реваскуляризация миокарда (аортокоронарное шунтирование или ангиопала- стика со стентированием), рестенозы в зоне стенти- рования или новые стенозы с появлением клиники стабильной стенокардии или безболевой ишемии миокарда, а также смерть от сердечно-сосудистых причин. Рестенозом КА считали значимое (≥50%) сужение просвета сосуда в месте вмешательства. Ди- агностика рестенозов и новых стенозов КА проводи- лась при проведении повторной КАГ у пациентов с возобновлением болевого синдрома в грудной клет- ке и/или появлением признаков ишемии миокарда на электрокардиограмме при проведении теста с фи- зической нагрузкой. Методы исследования При включении в исследование измеряли рост и массу тела пациента, рассчитывали ИМТ по формуле: масса тела (кг)/рост (м2). При ИМТ ≥30 кг/м2 диагно- стировалось общее ожирение (Всероссийское на- учное общество кардиологов - ВНОК, 2009) [6], при окружности талии (ОТ) ≥80 см у женщин и ≥94 см - у мужчин - абдоминальное ожирение (ВНОК, 2009) [6]. До проведения ЧКВ у всех пациентов определяли уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотно- сти (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), глюкозы. Определение липопротеина (а) - ЛП(а), аполипо- протеина В (АпоВ) и аполипопротеина А-1 (АпоА-1) проводилось с использованием метода, основанного на измерении иммунопреципитации, усиленной по- лиэтиленгликолем при 340 нм. Для определения уровня ЛП(а), АпоВ и АпоА-1 использовались наборы ThermoFisher. С целью оценки инсулинорезистент- ности проводилось определение инсулина и индекса HOMA-IR по формуле: [инсулин натощак (мкМЕ/мл) глюкоза крови натощак (ммоль/л)]/22,5. Уровень лептина, адипонектина и резистина, а также кон- центрацию ИЛ-6 и фактора некроза опухоли a (ФНО-a) в сыворотке крови определяли методом им- муноферментного анализа (наборы BioSource, Бель- гия). До проведения ЧКВ всем пациентам производи- ли суточное мониторирование артериального давле- ния (АД) с помощью аппарата TM-2421 (А & D, Япо- ния) с регистрацией среднесуточных цифр систоли- ческого и диастолического АД (САД/ДАД) [7]. Нагру- зочные тесты проводились методом велоэргометрии на аппарате Burdick (Siemens, Германия). Положи- тельным результат теста считался при появлении ишемических изменений на электрокардиограмме в виде депрессии ST ≥1 мм в двух смежных отведениях и/или появлении типичного ангинозного приступа. Эпикардиальное ожирение оценивалось методом трансторакальной эхокардиографии в В-режиме на аппарате Vivid 5 (General Electrics, США) с механиче- ским секторным датчиком 3,5 МГц. Толщина ЭЖТ (тЭЖТ) измерялась в левой стандартной парастер- нальной позиции по длинной оси левого желудочка за свободной стенкой правого желудочка в конце си- столы по линии максимально перпендикулярно фиб- розному кольцу аортального клапана, которое ис- пользовалось как анатомический ориентир [8]. Статистический анализ данных выполнен в цент- ре «Биостатистика» (e-mail: leo.biostat@gmail.com). Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов Statistica 10 и SPSS- 21. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принима- лось равным 0,05. Проверка нормальности распреде- ления количественных признаков в группах сравне- ния проводилась с использованием критериев Колмо- горова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Дескриптивные статистики в тексте представлены как M±SD, где М - среднее, а SD - стандартное отклонение, при нор- Таблица 1. Сравнительная характеристика мужчин с разными исходами после ЧКВ Группы ФР ССС (+), n=58 ССС (-), n=127 p Возраст, годы 56,1±8,4 55,4±6,5 0,499 ИМТ, кг/м2 34 (30,5; 38) 34 (32;37) 0,913 ОТ, см 95 (91; 102) 95 (93; 99) 0,516 САД, мм рт. ст. 150 (130; 160) 150 (130; 156) 0,317 ДАД, мм рт. ст. 90 (80; 100) 90 (80; 100) 0,252 ОХС, ммоль/л 5,41±0,87 5,42±1,2 0,982 ЛПВП, ммоль/л 0,98 (0,9; 1,2) 0,97 (0,88; 1,09) 0,193 ЛПНП, ммоль/л 3,3 (2,3; 4,0) 3,2 (2,0; 4,0) 0,372 ТГ, ммоль/л 1,9 (1,6; 2,3) 1,8 (1,5; 2,3) 0,627 АпоА-1, г/л 1,1 (0,9; 1,3) 1,2 (0,9; 1,3) 0,258 АпоВ, г/л 1,2 (0,9; 1,3) 1,1 (0,9; 1,3) 0,539 ЛП(а), мг/л 450 (280; 600) 276 (167; 450) <0,001 Глюкоза, ммоль/л 5,3 (4,8; 6,6) 5,3 (4,7; 5,9) 0,123 Инсулин, (мкМЕ/мл) 8,1 (4,8; 16,1) 5,7 (2,0; 11,6) 0,021 НОМА-IR 2 (1,1; 4,2) 1,3 (0,5; 2,9) 0,014 тЭЖТ, мм 7,0 (5,0; 9,0) 5,0 (4,0; 8,0) 0,013 ФНО-a, пг/мл 6,0 (4,3; 12,2) 7,0 (5,3; 10,5) 0,246 ИЛ-6, пкг/мл 9,2±5,2 6,1±5,3 <0,001 Лептин, нг/мл 13,3 (8,6; 18,9) 9,6 (6,7; 14,7) <0,001 Адипонектин, мкг/мл 8,0 (5,3; 13,1) 8,9 (5,5; 14,3) 0,226 Резистин, нг/мл 10,0 (5,6; 15,7) 8,0 (5,6; 12,9) 0,223 ИКА, % 31,0±8,8 27±7,2 0,002 Примечание. Здесь и далее в табл. 3. ССС (+)/(-) - группы пациентов с наличием или отсутствием ССС; р - уровень достигнутой статистической значимости при сравнении мужчин в группах с ССС (+) и ССС (-). мальном распределении признака; и как Me (НКв; ВКв), где Me - медиана, НКв - нижний квартиль; ВКв - верхний квартиль, при ненормальном распределение признака. Для сравнения центральных параметров групп использовались параметрические и непарамет- рические методы: t-критерий Стьюдента или U-крите- рий Манна-Уитни. При проведении частотного ана- лиза использовался тест Пирсона Хи-квадрат. Для из- учения взаимосвязи между одним качественным при- знаком (ССС), выступающим в роли зависимого, ре- зультирующего показателя, и подмножеством количе- ственных признаков использовался метод дискрими- нантного анализа с пошаговым алгоритмом включе- ния предикторов. Результаты дискриминантного ана- лиза представлены набором коэффициентов дискри- минантных функций, достигнутыми уровнями значи- мости для каждого коэффициента, а также таблицами переклассификации анализируемых наблюдений с помощью дискриминантных функций. Результаты Оценить исходы ЧКВ со стентированием удалось у 185 пациентов, 1 пациент выпал из исследования в связи с потерей контакта с ним. За период наблюдения ССС произошли у 58 (31,3%) человек, при этом у 1 пациента регистрировалось от одного до трех ССС. Так, были зарегистрированы 1 (0,5%) случай внезапной смерти, 6 (3,2%) случаев острого коронарного синдрома, 10 (5,4%) случаев повторной реваскуляризации, 52 (28%) случая воз- обновления клиники стабильной стенокардии или безболевой ишемии, в том числе 32 (17,3%) случая были связаны с рестенозом в зоне стента. В зависи- мости от наличия осложнений все больные были разделены на группы: группа ССС (+) - 58 человек и группа ССС (-) - 127 больных. Сравнительная характеристика пациентов в груп- пах в зависимости от наличия или отсутствия ССС представлена в табл. 1. Сравнительный анализ групп показал, что мужчи- ны в сравниваемых группах не отличались по возрас- ту (см. табл. 1). Анализ показателей ожирения выявил различия между группами только по значению тЭЖТ, которая была выше в группе с ССС (+). Значимых раз- личий средних значений ИМТ и ОТ в группах сравнения выявлено не было. У мужчин с разными исходами ЧКВ не было отмечено статистически значимых различий исходных среднесуточных цифр САД и ДАД, а также значений основных показа- телей липидного спектра крови. В группе пациентов с развитием ССС в течение 1 года после стентирова- ния были выявлены более высокие исходные показа- тели ЛП(а). При оценке углеводного обмена было об- наружено, что у пациентов с ССС (+) более высокие показатели инсулина и индекса НОМА-IR. Кроме то- го, установлено, что у мужчин с ССС (+) исходно бы- ли более высокие значения концентрации ИЛ-6, чем у мужчин в группе без ССС (-). При анализе уровня адипокинов было выявлено, что у мужчин в группе с ССС (+) отмечались более высокие значения уровня лептина. Наблюдалась тенденция к более низким по- казателям адипонектина и более высоким показате- лям резистина, но различия были статистически не- значимыми. В группе с ССС были более высокие значения ИКА, характеризующие степень тяжести поражения коронарного русла. Предикторы неблагоприятного исхода после ЧКВ со стентированием у пациентов с ожирением Далее нами для оценки связи изучаемых факторов риска (ФР) с развитием ССС был проведен дискрими- Таблица 2. Предикторы ССС, включенные в дискриминантную функцию у мужчин n=185 Discriminant Function Analysis Summary Step 6, ССС (2 группы) Wilks' Lambda: 0,73166 approx.F(6,177)=10,819 p<0,0000 Wilks' Lambda Partial Lambda F-remove (1,177) p-value Toler. 1-Toler. (R-Sqr.) ЛП(а) 0,803868 0,910174 17,46828 0,000046 0,984439 0,015561 Лептин 0,776186 0,942635 10,77157 0,001242 0,890622 0,109378 ИКА 0,747448 0,978877 3,81940 0,052238 0,928061 0,071939 Глюкоза 0,756630 0,966998 6,04063 0,014943 0,947009 0,052991 ИЛ-6 0,757624 0,965730 6,28104 0,013106 0,838521 0,161479 ДАД 0,750821 0,974481 4,63522 0,032676 0,881001 0,118999 Примечание. Wilks'Lambda - лямбда Уилкса; Partial Lambda - частная лямбда Уилкса; F-remove - F-включение; р-value - уровень статистической значимости; Toler. - толерантность; 1-Toler. (R-Sqr.) - R-квадрат. Таблица 3. Таблица переклассификации Группа Классификационная матрица Процент переклассификации ССС (+), p=0,30978 ССС (-), p=0,69022 ССС (+) 53,44828 31 27 ССС (-) 88,18898 15 112 Общий процент 77,29729 46 139 натный анализ с пошаговым алгоритмом включения предикторов. При проведении дискриминации с целью анализа взаимосвязи количественных ФР с развитием ССС в течение 1 года после стентирования у мужчин было ис- пользовано 6 шагов, в результате которых были включе- ны предикторы в дискриминантную функцию. Поша- говое включение предикторов приведено в табл. 2. Таким образом, наиболее неблагоприятной сово- купностью предикторов, связанных с ССС после стентирования у пациентов с ожирением, стали: ЛП(а), лептин, ИКА, глюкоза, ИЛ-6 и цифры ДАД. При анализе таблицы переклассификации выявле- но, что общий процент правильной переклассифи- кации составил 77%, это является хорошим результа- том. При использовании совокупности 6 предикто- ров, включенных у мужчин в дискриминантную функцию, правильно квалифицирован был 31 (53%) пациент с ССС (+) из 58 случаев реально возникших ССС в течение 1 года (табл. 3). Обсуждение В проведенном исследовании ССС в течение 1 года возникли у 31,3% мужчин. Эти данные подтвер- ждаются другими исследованиями, проведенными ранее. Так, в одном из них смертность через 6 мес после ангиопластики составила 0,52% у мужчин, ре- стенозы возникали в 27,6% случаев [9]. При анализе ССС в нашем исследовании было выявлено, что 55% всех осложнений связаны с рестенотическим про- цессом в зоне стентирования. Эпикардиальный жир имеет тесные анатомиче- ские связи с миокардом, кроме того, обладает гор- мональной активностью [2]. Нами была выявлена связь показателя эпикардиального ожирения - тЭЖТ с возникновением ССС. Доказано, что количе- ство эпикардиального жира коррелирует со степе- нью висцерального ожирения в организме [10]. Именно поэтому у пациентов с более высокими по- казателями тЭЖТ выше объем и общей висцераль- ной жировой ткани, продуцирующей нейрогумо- ральные факторы, участвующие в процессах атеро- генеза. Ранее проводились исследования только для изучения взаимосвязи тЭЖТ с наличием или тя- жестью коронарного атеросклероза. Так, в исследо- вании, проведенном в Корее (n=557), было выявлено, что увеличение тЭЖТ более 3 мм являлось неза- висимым ФР коронарного атеросклероза с наличи- ем стенозов КА >50% [11]. В другом исследовании показатель тЭЖТ >7,6 мм ассоциировался с более тяжелым поражением коронарного русла [12]. Однако исследования для изучения взаимосвязи тЭЖТ с прогнозом пациентов после реваскуляриза- ции миокарда до настоящего времени не изучались. Возможно, эпикардиальный жир через паракрин- ные механизмы оказывает неблагоприятное влия- ние на коронарное русло, в том числе в зоне стенти- рования, поддерживая воспалительную реакцию эн- дотелия, пролиферацию и миграцию гладкомышеч- ных клеток (ГМК) сосудов, играющих важную роль в патогенезе атеросклероза и рестеноза. В нашем исследовании у пациентов с развитием ССС в течение 1 года были более высокие показате- ли лептина. Кроме того, лептин вошел в совокуп- ность предикторов неблагоприятных ССС. Так, к на- стоящему времени доказано, что лептин в повышен- ных концентрациях стимулирует эндотелиоз, уча- ствует в формировании окислительного стресса, пролиферации ГМК сосудистой стенки [13]. Кроме того, было выявлено, что лептин блокирует дей- ствие NО-синтазы, индуцирует эндотелиальную дисфункцию и способствует развитию атероскле- роза [14]. Было показано, что полиморфизм генов лептина (LEP 2548G/A и LEP 188С/А) - генетиче- ский предиктор рестеноза КА [15]. Нами была получена связь ЛП(а) с риском возник- новения ССС. Ранее было изучено, что ЛП(а) участвует в процессе сосудистого воспаления, индуцируя экс- прессию молекул адгезии на эндотелий сосудов, хемо- таксис моноцитов и пролиферацию ГМК [16]. Кроме того, было выявлено, что ЛП(а), циркулируя в кровото- ке, стимулирует продукцию провоспалительных цито- кинов сосудистым эндотелием [17]. В одном из иссле- дований, проведенном в Японии, ЛП(а) был связан с риском развития рестеноза. Так в этом исследовании у пациентов с рестенозом были более высокие показа- тели ЛП(а), кроме того, при проведении регрессион- ного анализа ЛП(а) показал себя как независимый предиктор рестеноза [18]. В другом исследовании (n=1834) ЛП(а) ассоциировался с риском возникнове- ния рестеноза у пациентов со стентированием КА стентами с лекарственным покрытием [19]. Также в нашем исследовании связь с ССС была вы- явлена с ИЛ-6. В другом ранее проведенном исследо- вании у 36 пациентов с острым инфарктом миокарда и стентированием КА было доказано, что повышение концентрации ИЛ-6 ассоциировалось с риском ре- стеноза при проведении контрольной КАГ через 12 мес после вмешательства [20]. В нашем исследовании у пациентов с развитием ССС были более выраженные нарушения углеводно- го обмена перед проведением стентирования. Была доказана связь инсулинорезистентности с основны- ми сердечно-сосудистыми ФР [21]. Было выявлено влияние гиперинсулинемии на снижение синтеза ок- сида азота эндотелием с возникновением вазокон- стрикции, также изучена роль инсулина в стимуля- ции факторов роста и коллаген-синтетазы, мигра- ции и пролиферации ГМК сосудов, что может являть- ся одним из механизмов развития рестеноза в зоне стентирования [22]. В одном из исследований (n=77) возникновение рестеноза при имплантации голло- металического стента было связано с повышенными показателями индекса HOMA-IR и постпрандиаль- ным уровнем глюкозы крови [23]. В другом была вы- явлена связь гликированного гемоглобина с основ- ными ССС после ЧКВ со стентированием у пациен- тов без сахарного диабета типа 2 [24]. Таким образом, важную роль в риске развития ССС у пациентов с ожирением играют нейрогуморальная активность висцеральной жировой ткани, нарушение углеводного обмена, провоспалительная активность плазмы, степень эпикардиального ожирения и уро- вень ЛП(а), которые являются патогенетическими ме- ханизмами, связывающими сердечно-сосудистые осложнения и ожирение. Полученные нами данные могут быть использованы перед плановым стентиро- ванием КА для стратификации риска осложнений и проведением предоперационной подготовки. Заключение Точность стратификации риска развития сердеч- но-сосудистых осложнений после ЧКВ у пациентов с ИБС нередко зависит от степени изученности пред- операционной клинической ситуации у больного. Степень выраженности метаболических нарушений, а также наличие ассоциированных состояний, в том числе ожирения, могут значимо увеличивать этот риск. Определение дополнительных параметров ли- пидного спектра, углеводного обмена, провоспали- тельной активности плазмы, нейрогуморальной ак- тивности висцерального жира и степени эпикарди- ального ожирения необходимо с целью формирова- ния групп высокого риска осложнений и проведения коррекции факторов риска перед плановой реваску- ляризацией миокарда и при дальнейших реабилита- ционных мероприятиях.

About the authors

N. G Veselovskaya

SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE of integrated problems of cardio-vascular diseases SB RAMS, Kemerovo; Altai Krai cardiological clinic, Barnaul

Email: nadezhda100@rambler.ru

G. A Chumakova

SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE of integrated problems of cardio-vascular diseases SB RAMS, Kemerovo; Altai State Medical University of the Ministry of health of Russia, Barnaul

Email: g.a.chumakova@mail.ru

O. V Gritsenko

SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE of integrated problems of cardio-vascular diseases SB RAMS, Kemerovo; Altai State Medical University of the Ministry of health of Russia, Barnaul

Email: qritzenko.olesia@mail.ru

N. G Mironova

Altai Krai cardiological clinic, Barnaul

Email: g.a.chumakova@mail.ru

References

Supplementary files