The role of circulating autoantibodies in relation to proteins in structural cardiomyocytes and functional changes of the heart in patients with chronic myocarditis

Full Text

И ммунные механизмы повреждения играют важную роль в развитии некоронарогенного поражения сердца [1–4]. Роль антимиокарди- альных антител неоднозначна [5, 6]. В ряде работ бы- ло показано, что циркуляция разных аутоантител к белкам кардиомиоцитов вызывает снижение систо- лической функции сердца или сопряжена с дилата- цией его камер [7]. В последние годы появляется все больше работ, посвященных влиянию аутоантител к разным кардиальным антигенам (актину, миозину, тропонину I, b- и a-адренорецепторам, M2-мускариновым рецепторам) на проявления, особенности течения и степень тяжести хронической сердечной недостаточности (ХСН) [8–10]. Неудовлетворитель- ное количество данных об исследовании иммунного ответа при разной кардиальной патологии, а также о взаимосвязи аутоантител к белкам кардиомиоцитов со структурными и функциональными показателями сердечно-сосудистой системы, клиническими про- явлениями ХСН и о возможности использования в диагностике данных лабораторных тестов послужи- ло основанием для проведения этой работы. Таблица 1. Результаты однофакторного дисперсионного анализа взаимосвязи АТм с лабораторными показателями у обследуемых Показатели Группы больных F-критерий Фишера Значимость различий, p АТм<0,1 (n=43) АТм>0,1 (n=19) Титр кардиального антигена в крови 1,20±0,50 0,10±0,002 37,80 0,00001 Концентрация ЦИК в крови, ЕД 0,06±0,005 0,1±0,008 7,05 0,012 Рис. 1. Диаграмма рассеяния и регрессионная прямая зависимости ЦИК от уровня АТм. Рис. 2. Диаграмма рассеяния и регрессионная прямая зависимости результата 6-МХ от уровня АТм. Целью нашего исследования было изучение осо- бенностей иммунного ответа у больных хрониче- ским миокардитом и выявление связи антител к мио- карду (АТм) и иммуноглобулинов (Ig) классов A и G к кардиомиозину со структурно-функциональными изменениями миокарда и проявлениями ХСН. Материалы и методы В исследование были включены 52 больных хро- ническим миокардитом мужского (n=23) и женского (n=29) пола в возрасте от 14 лет до 61 года, средний возраст обследованных составил 33 года. Диагноз миокардита у пациентов данной группы устанавли- вался в два этапа. На этапе I использовались большие и малые диагностические критерии неревматиче- ских миокардитов по NYHA (New York Heart Associa- tion; 1973) в соответствии с диагностическим прави- лом: сочетание предшествующей инфекции с любы- ми двумя большими критериями или одним боль- шим и двумя малыми критериями является достаточ- ным для постановки только предварительного диаг- ноза «Миокардит». Этапом II было установление окончательного диаг- ноза. Наличие текущего миокардита обязательно подтверждалось после проведения дополнительного обследования при обнаружении накопления ауто- лейкоцитов, предварительно меченных 99Тс- гекса- метилпропиленаминооксимом в миокарде, что яв- ляется характерным признаком воспалительной ин- фильтрации, при изменении магнитно-резонансно- го сигнала в миокарде после его контрастирования препаратом «Магневист», что означает наличие в мышце сердца воспалительного отека [11]. Согласно общепринятым критериям хронического течения миокардита исключали острый и подострый миокардит. Критериями исключения из исследования также были заболевания соединительной ткани, круп- ноочаговый постинфарктный кардиосклероз, сахар- ный диабет, заболевания щитовидной железы. Каждому пациенту, включенному в исследование, проводилось обследование, включавшее сбор жалоб и анамнеза, физикальное исследование, расчет ин- декса шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН по В.Ю.Марееву (2000 г.). Для оцен- ки воспалительного синдрома по стандартным мето- дикам выполнялись общеклиническое и биохимиче- ское исследования крови, при которых учитывались уровень лейкоцитоза, скорость оседания эритроци- тов, концентрация фибриногена, С-реактивного бел- ка и сиаловых кислот. С помощью иммунофермент- ного анализа в модификации ELISA на базе научно- производственной лаборатории «Хеликс» (г. Санкт- Петербург) оценивался уровень специфических Ig классов A и G к кардиомиозину. Электрокардиогра- фия (ЭКГ) с регистрацией стандартных, усиленных отведений от конечностей и грудных отведений вы- полнялась с помощью электрокардиографа «МАС 5000», мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ ЭКГ) – с помощью системы одно-, двух-, трехсуточного мо- ниторирования «Союз-ДМС», эхокардиография – с помощью ультразвуковой системы Vivid 7 (GE Health- care). Результаты В ходе исследования была выявлена взаимосвязь АТм и Ig A и G к кардиомиозину с группами показате- лей, отражающими иммуновоспалительный процесс в миокарде, и размерами камер сердца, его глобаль- ной сократительной способностью, характером сер- дечных аритмий и клиническими проявлениями ХСН. Референсным уровнем АТм, согласно методике, считался показатель 0,1. В связи с этим больные каж- дой группы были разделены на подгруппы с уровнем Ig менее 0,1 и более. При оценке взаимосвязи уровня АТм с показателя- ми, отражающими иммуновоспалительный процесс, выявлена их достоверная связь (табл. 1). При корреляционном анализе у исследуемой груп- пы больных (рис. 1) также выявлена значимая прямая связь (р<0,05) концентрации АТм с маркером воспа- ления – уровнем циркулирующих иммунных ком- плексов – ЦИК (r=0,32). Диагностически значимым уровнем Ig A и G к кар- диомиозину, согласно методике, считался показатель Таблица 2. Результаты однофакторного дисперсионного анализа взаимосвязи Ig G к кардиомиозину и лабораторных показателей у обследуемых‌‌ Показатели Группы больных F-критерий Фишера Значимость различий, p Ig G<0,3 Ig G>0,3 Титр кардиального антигена в крови 1,17±0,2 0,01±0,01 12,11 0,001 Концентрация С-реактивного белка в крови 0,61±0,13 0,82±0,4 4,79 0,033 Суммарный индекс лейкоцитарной инфильтрации 1,54±0,3 2,77±0,4 15,93 0,0002 Таблица 3. Результаты однофакторного дисперсионного анализа взаимосвязи Ig A к кардиомиозину и лабораторных показателей у обследуемых Показатели Группы больных F-критерий Фишера Значимость различий, p Ig А<0,3 Ig А>0,3 Титр кардиального антигена в крови 1,16±0,40 0,58±0,33 4,73 0,034 Концентрация сиаловых кислот в крови, г/л 2,25±0,13 2,36±0,09 4,09 0,048 Таблица 4. Результаты однофакторного дисперсионного анализа взаимосвязи Ig G к кардиомиозину и инструментальных показателей у обследуемых Показатели Группы больных F-критерий Фишера Значимость различий, p АТм<0,1 (n=43) АТм>0,1 (n=19) Фракция выброса, % 62,6±0,12 56,2±0,19 8,40 0,006 Наличие блокады ПНПГ, % 11,3±0,09 13,6±0,11 11,88 0,001 Наличие политопных желудочковых экстрасистол по ХМ ЭКГ, n 44,8±0,01 1,5±0,01 7,10 0,011 Примечание. Здесь и в табл. 5: ПНПГ – правая ножка пучка Гиса. Таблица 5. Результаты однофакторного дисперсионного анализа взаимосвязи Ig G к кардиомиозину и инструментальных показателей у обследуемых Показатели Группы больных F-критерий Фишера Значимость различий, p Ig G<0,3 Ig G>0,3 Размер ЛЖ (диастола), мм 49,3±0,06 54,2±1,12 5,71 0,021 Размер ЛЖ (систола), мм 33,8±0,08 38,2±1,18 6,61 0,013 Фракция выброса, % 65,5±0,74 52,4±1,08 11,49 0,001 ММЛЖ, г 190±1,43 228,2±1,78 4,82 0,033 ИММЛЖ 103,6±1,07 124,5±6,87 5,53 0,023 Наличие блокады ПНПГ, % 10,4±0,08 13,8±0,04 6,32 0,015 Наличие блокады ЛНПГ, % 5,1±0,22 11,8±0,09 10,45 0,001 Количество желудочковых экстрасистол в 1 ч по ХМ ЭКГ, n 44,9±0,35 119,5±1,76 10,48 0,002 Наличие пауз ЧСС по ХМ ЭКГ, n 1,02±0,08 1,2±0,09 7,86 0,007 Примечание. ЧСС – частота сердечных сокращений. Таблица 6. Результаты однофакторного дисперсионного анализа взаимосвязи Ig A к кардиомиозину с инструментальными показателями у больных кардиальной патологией Показатели Группы больных F-критерий Фишера Значимость различий, p Ig А<0,3 Ig А>0,3 ММЛЖ, г 190,1±1,06 210,0±2,09 5,41 0,024 Наличие блокады ЛНПГ, % 9,6±0,03 11,4±0,07 9,65 0,003 Наличие желудочковых экстрасистол на ЭКГ в покое, n 11,6±0,06 12,8±0,10 4,37 0,041 Наличие политопных желудочковых экстрасистол по ХМ ЭКГ, n 9,5±0,49 40,4±2,20 6,37 0,014 Наличие фибрилляции предсердий по ХМ ЭКГ, n 1,6±0,09 6,7±0,25 9,15 0,003 Наличие АВ-блокады по ХМ ЭКГ, n 10,1±0,07 12,9±0,07 11,82 0,037 Примечание. АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада. 0,3. В связи с этим больные каждой группы были раз- делены на подгруппы с уровнем Ig менее 0,3 и более. При оценке взаимосвязи уровня Ig A и G к кардио- миозину с показателями, отражающими иммуновос- палительный процесс, выявлена их достоверная связь, причем значимость каждого Ig была разной (табл. 2–3). При корреляционном анализе у исследуемых групп больных также выявлена значимая прямая связь (р<0,05) концентрации Ig G к кардиомиозину с маркером воспаления – суммарным индексом на- копления меченых аутолейкоцитов в миокарде (r=0,34). При изучении взаимосвязи уровня АТм с показате- лями, отражающими морфофункциональное состоя- ние сердца (ХСН), выявлена достоверная связь с па- раметрами, характеризующими структурные изме- нения сердца (гипертрофию, дилатацию), наруше- Рис. 3. Диаграмма рассеяния и регрессионная прямая зависимости индекса ШОКС от уровня Ig G к кардиомиозину. Рис. 5. Диаграмма рассеяния и регрессионная прямая зависимости результата 6-МХ от уровня Ig А к кардиомиозину. Рис. 4. Диаграмма рассеяния и регрессионная прямая зависимости результата 6-МХ от уровня Ig G к кардиомиозину. ния его функций (сократимости, ритма и проводи- мости) у больных миокардитом (табл. 4). При корреляционном анализе у исследуемых групп больных (рис. 2) также выявлена значимая связь (р<0,05) концентрации АТм с показателем, от- ражающим морфофункциональное состояние серд- ца (ХСН), – результатом теста 6-минутной ходьбы – 6-МХ (r=-0,52). При изучении взаимосвязи уровня Ig A и G к кар- диомиозину с показателями, отражающими морфо- функциональное состояние сердца (ХСН), выявлена достоверная связь с параметрами, характеризующи- ми структурные изменения сердца (гипертрофию, дилатацию), нарушения его функций (сократимости, ритма и проводимости) у больных миокардитом (табл. 5–6). Диагностическая ценность Ig A и G в группах была разной. Значимой связи АТм с данными показателями не обнаружено. При корреляционном анализе у исследуемых боль- ных также выявлена значимая связь (р<0,05) кон- центрации Ig G к кардиомиозину с показателями, от- ражающими морфофункциональное состояние сердца (ХСН), – массой миокарда левого желудочка – ММЛЖ (r=0,33), индексом массы миокарда (r=0,27), наличием блокады левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) на ЭКГ (r=0,51), наличием отеков (r=0,28), расширением перкуторных границ сердца (r=0,27), индексом ШОКС (рис. 3, r=0,48), результатом 6-МХ (рис. 4, r=-0,52). При корреляционном анализе также выявлены значимая связь (р<0,05) концентрации Ig А к кардио- миозину с показателями, отражающими морфофунк- циональное состояние сердца (ХСН), – систоличе- ским размером ЛЖ (r=0,28), индексом массы миокар- да левого желудочка – ИММЛЖ (r=0,29), диастоличе- ским размером левого предсердия (r=0,29) и отрица- тельная связь с продолжительностью интервала PQ на ЭКГ (r=0,28) и результатом 6-МХ (рис. 5, r=-0,31). В результате проведенного исследования была установлена достоверная положительная корреля- ция между увеличением концентрации в крови АТм и показателями, отражающими иммунное воспале- ние, нарушения проводимости и ритма сердца. Бы- ла выявлена достоверная связь между увеличением концентрации в крови Ig G к кардиомиозину с пока- зателями, отражающими активность воспаления (накопление лейкоцитов в миокарде), увеличение (гипертрофию) миокарда и нарушение проводимо- сти сердца (блокаду ЛНПГ). Чем выше концентра- ция Ig G в крови, тем более выраженная дилатация камер сердца наблюдалась у больных миокардитом. При анализе иммунологических показателей обра- щено внимание на последовательную смену в крови концентрации кардиального антигена и Ig G и A к кардиомиозину. Так, у пациентов, имеющих повы- шенное содержание кардиального антигена в кро- ви, количество Ig G и A к кардиомиозину было не- значительным. При возрастании в крови титра Ig G и A содержание кардиального антигена, наоборот, снижалось. Проведенный анализ показал, что Ig A к кардио- миозину у больных миокардитом имеют меньшее са- мостоятельное значение, чем Ig G. Тест определения Ig A к кардиомиозину у больных миокардитом во многом дублирует показатели Ig G. У больных хрони- ческим миокардитом часто обнаруживаются анти- миозиновые антитела, причем в дебюте заболевания они встречаются в 52% случаев и сохраняются в даль- нейшем у 76% из них и не определяются ни у одного из больных, первоначально негативных по антимио- зиновым антителам. Наличие антимиозиновых ауто- антител связано с ухудшением систолической функ- ции и развитием диастолической дисфункции у больных хроническим миокардитом. Выводы Выявлена значимая связь между увеличением кон- центрации в крови АТм, Ig A и G к кардиомиозину с показателями, отражающими активность воспале- ния, у больных миокардитом. Их уровень может ис- пользоваться для оценки степени выраженности воспалительного процесса и вовлечения иммунно- го компонента в патогенез заболевания у больных миокардитом. Выявлена значимая связь между увеличением кон- центрации в крови Ig A и G к кардиомиозину с по- казателями, отражающими структурные измене- ния сердца (гипертрофию, дилатацию), наруше- ния его функций (сократимости, ритма и проводи- мости) у больных миокардитом. Степень выражен- ности этих нарушений соотносится с функцио- нальным классом ХСН, что подтверждается корре- ляцией с результатами 6-МХ и балльной оценкой тяжести сердечной недостаточности по ШОКС. Исследование продемонстрировало, что Ig A к кар- диомиозину у больных миокардитом имеют мень- шее самостоятельное значение, чем Ig G.

About the authors

E. V Gladysheva

S. M. KirovMilitary Medical Academy, Saint Petersburg

S. L Grishaev

S. M. KirovMilitary Medical Academy, Saint Petersburg

V. S Nikiforov

St. Petersburg State University

A. S Svistov

S. M. KirovMilitary Medical Academy, Saint Petersburg

V. N Solntsev

St. Petersburg State University

References

Supplementary files