Myocardial metabolic background on chemotherapy and means of their correction

Full Text

Нарушения метаболизма при терапии антрациклинами Препараты антрациклинового ряда, в частности доксорубицин, до сих пор являются одними из са- мых эффективных и широко применяемых химиоте- рапевтических средств [1]. Использование антрацик- линов ограничено, в частности, возможностью раз- вития тяжелой кардиотоксичности, которая может быть острой или хронической [2–3]. Наибольшее опасение в настоящее время вызывает хроническая кардиотоксичность, проявляющаяся и спустя годы после окончания терапии. Она сопровождается про- грессирующей систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), приводящей к необратимой застой- ной сердечной недостаточности. Клинически выра- женная антрациклиновая кардиотоксичность харак- теризуется крайне неблагоприятным прогнозом [4]. Хотя выдвинуто несколько гипотез, объясняющих кардиотоксичность доксорубицина, ни одна из них не считается полностью доказанной. Антрациклино- вая кардиотоксичность является многофакторным процессом, который приводит к апоптозу кардио- миоцитов [5]. Нарушение метаболизма высокоэнер- гетичных фосфатов является важной причиной раз- вития как острой, так и хронической антрациклино- вой кардиотоксичности [6]. Эти механизмы во мно- гом являются общими для многих кардиомиопатий. Сердцу для обеспечения сократимости требуется большое количество энергии. На изолированных мо- делях кардиомиоцитов достаточно давно было пока- зано, что доксорубицин снижает концентрации внутриклеточной аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и фосфокреатина (ФК) более чем на 50% в течение 24 ч [7] и на 20% при введении эффективной дозы, соответствующей 70-минутной инфузии [8]. Аналогичные результаты были получены in vivo по данным магнитно-резонансной спектроскопии [9]. Уменьшение уровня ФК и соотношения ФК/ATФ на- блюдается в течение нескольких дней после введе- ния однократной высокой дозы доксорубицина, а также после нескольких введений более низких доз. Важно отметить, что долгосрочные последствия на- копленных более низких доз доксорубицина были и более выраженными, чем острые эффекты эквива- лентной разовой дозы. Любопытно, что, по данным магнитно-резонансной спектроскопии, уменьшение соотношения ФК/ATФ сохраняется у пациентов даже через 4 года после окончания химиотерапевтическо- го лечения [10]. Более 90% АТФ, использующейся кардиомиоцита- ми, вырабатывается в процессе митохондриального дыхания. Уже на ранних стадиях доксорубициновой кардиотоксичности развиваются характерные пато- логические изменения митохондрий. Длительное воздействие доксорубицина на изолированные мио- кардиальные митохондрии приводит к быстрому на- рушению окислительных митохондриальных про- цессов [11]. Для изучения воздействия доксорубици- на на метаболизм кислорода в миокарде у пациентов использовалась позитронно-эмиссионная томогра- фия [12]. И, хотя в данном исследовании доксоруби- цин не оказал значимого влияния на кровоток и ин- тенсивность цикла Кребса при остром и хрониче- ском введении, это не доказывает отсутствие измене- ний в окислительном фосфорилировании. Помимо интерпретации глобальных эффектов доксорубцина на митохондриальное дыхание, не- сколько исследований пытались выделить ряд специ- фических респираторных комплексов, поврежден- ных доксорубицином. Из проведенных эксперимен- тальных исследований следует, что мишенями для токсичного воздействия доксорубицина являются разные ступени транспорта электронов с возможно более высокой восприимчивостью никотинамидаде- ниндинуклеотид-дегидрогеназы и цитохрома с-ок- сидазы [13]. Кроме дефектов в транспортной цепи электронов, доксорубицин также оказывает повреждающее дей- ствие на парный синтез АТФ. Другими мишенями док- сорубицина, которые потенциально могут нарушать окислительную выработку АТФ, являются белково-ли- пидные комплексы, вовлеченные в передачу АТФ и ФК из митохондрии в цитозоль. Есть несколько ис- следований, которые позволяют предположить, что доксорубицин способствует ухудшению функции этих комплексов. Доксорубицин поражает аденинсо- держащий переносчик 1, изоформу, которая преиму- щественно содержится в сердце, и переносчик не- органического фосфата, гомолога аденинсодержаще- го переносчика [14], а также препятствует нормаль- ной функции митохондриальной креатинкиназы. Следует добавить, что доксорубицин, помимо за- пуска функциональных изменений, регулирует уча- стие ряда митохондриальных энзимов в дыхании и окислительном фосфорилировании. Сердце способно утилизировать разные субстра- ты для обеспечения своих высоких энергетических потребностей. В нормальных условиях предпочти- тельным субстратом являются жирные кислоты (ЖК), обеспечивающие выработку от 60 до 80% всей АТФ в миокарде. Однако при окислении ЖК для вы- работки определенного количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода, чем при окис- лении глюкозы [15]. При использовании клеточных культур в опытах на животных было установлено, что доксорубицин ока- зывает негативное влияние на метаболизм ЖК в серд- це [16]. При лечении доксорубицином происходит увеличение уровня ЖК в сыворотке [17]. Доксоруби- цин препятствует окислению пальмитата, ЖК длин- ной цепи. В качестве возможного механизма было предложено повреждение карнитинпальмитоилтран- сферазы-1 и/или истощение запасов L-карнитина. При сердечно-сосудистых заболеваниях, по крайней мере на их ранних стадиях, ослабление перекисного окисления липидов сопровождается усилением ути- лизации глюкозы в качестве компенсаторного меха- низма. При лечении доксорубицином ситуация скла- дывается по-другому. Кардиомиопатия, индуцирован- ная доксорубицином, связана с понижением утилиза- ции каждого из субстратов, как ЖК, так и глюкозы [18]. Пониженная скорость гликолиза может быть след- ствием действия доксорубицина на поддержание уровня глюкозы и/или на возможность клеток стиму- лировать ее выработку. Лечение доксорубицином приводит к транзиторному повышению поглощения глюкозы в кардиомиоцитах примерно на 50% в тече- ние 1 ч, за которым следует значительное снижение [19]. Другой причиной уменьшения гликолиза может быть повреждение фосфофруктокиназы – фермента, лимитирующего скорость гликолиза. Доксорубицин не только уменьшает общую выра- ботку энергетических субстратов, но также очень ра- но приводит к повышенному специфическому по- вреждению изоферментов креатинкиназы. В сердце цитозольные и митохондриальные изоформы креа- тинкиназы вместе с креатином и ФК обеспечивают важную клеточную, энергетическую, буферную и транспортную функцию, связывая между собой про- цессы выработки и потребления энергии. Было установлено, что доксорубицин повреждает структуру и нарушает функцию изоформ креатинки- назы in vitro, включая митохондриальную креатинки- назу [20]. При этом сердечная форма митохондриаль- ной креатинкиназы оказалась более чувствительной к доксорубицину. Такая разная чувствительность мито- хондриальной креатинкиназы к доксорубицину мо- жет объяснить селективную токсичность препарата по отношению к сердечной ткани. Нарушение функ- ции этого изофермента может стать причиной дисба- ланса кальция, нарушающего процессы сокращения и расслабления, может приводить к хроническому из- бытку кальция и/или апоптозу и некрозу клеток. Доксорубицин вызывает повреждение разных сту- пеней метаболизма кардиомиоцитов, включая паде- ние базального уровня фосфатов, ФК и АТФ, умень- шение окислительной способности митохондрий, изменение особенностей утилизации энергетиче- ских субстратов, нарушение энергетического обмена в промежутке времени между выработкой энергии и потреблением таковой креатинфосфокиназой. Важно, что структурные изменения в сердечной тка- ни появляются значительно раньше клинических проявлений сердечной недостаточности. Это означа- ет, что компенсаторные механизмы могут поддержи- вать функцию сердца в течение определенного време- ни, несмотря на нарастающее повреждение миокарда. Возможности коррекции и профилактики нарушений метаболизма на фоне химиотерапевтического лечения Нарушения метаболизма при клинически выра- женной антрациклиновой кардиомиопатии во многом сходны с нарушениями метаболизма при сердеч- ной недостаточности другой этиологии. На начальных стадиях ремоделирования сердца происходит адаптивное увеличение метаболизма глюкозы и уменьшение b-окисления ЖК [21], однако при дальнейшем прогрессировании заболевания происходит метаболическая дезадаптация вслед- ствие блокады переносчиков глюкозы GLUT-1, GLUT- 4 и снижения окисления глюкозы [22]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) сопровождается морфологическими изменениями митохондрий в виде уменьшения их размера и нарушения структур- ной целостности [23]. При этом степень поврежде- ния митохондрий коррелирует с такими показателя- ми тяжести ХСН, как уровень норадреналина и фрак- ция выброса ЛЖ [24]. Кроме того, показано, что при ХСН миокард не способен поддерживать ресинтез необходимого количества высокоэнергетичных фосфатов даже при умеренных нагрузках. Отмечает- ся снижение синтеза креатина, креатинфосфата и АТФ. Наряду с нарушением образования АТФ при ХСН нарушаются пути транспорта и утилизации энергии, связанные с разнообразными нарушениями системы креатинкиназы [22]. Данные нарушения, в частности, ведут к снижению обратного захвата ионов кальция саркоплазматическим ретикулумом вследствие блокады кальциевой АТФазы (SERCA) [25]. Нарушение структуры цитоскелета, происходящее при ХСН, может приводить к разрыву энергетиче- ских связей между митохондриями и энергопотреб- ляющими органеллами [25]. Стратегия коррекции нарушений метаболизма при ХСН ишемической и неишемической этиологии ак- тивно изучалась в последние десятилетия. Наиболь- шей доказательной базой из препаратов цитопротек- тивного действия при ХСН обладает триметазидин МВ (Предуктал МВ, «Лаборатории Сервье», Франция). Триметазидин МВ изменяет метаболизм миокарда за счет переориентации метаболического пути обра- зования энергии от ЖК к глюкозе. Блокада длинноце- почечной 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы [26] при- водит к снижению b-окисления ЖК и увеличению окислительного гликолиза [27]. Клиническая эффективность триметазидина МВ при ХСН изучена во множестве отечественных и за- рубежных исследований, в том числе с использова- нием позитронной эмиссионной томографии [28]. В 2011 и 2012 гг. были опубликованы два независи- мых метаанализа эффективности триметазидина МВ при ХСН ишемической и неишемической этиологии [29, 30]. Результаты анализа 17 исследований, вклю- чавших более 900 пациентов, показали достоверное увеличение фракции выброса ЛЖ на фоне терапии триметазидином МВ не только при ишемической, но и при неишемической этиологии ХСН (на 8,72%, 95% доверительный интервал 5,51–11,92; p<0,01). Также были получены данные о благоприятном влиянии триметазидина МВ на прогноз пациентов с ХСН. Исследований по изучению триметазидина МВ в лечении и профилактике антрациклиновой кардио- токсичности к настоящему моменту проведено не так много. В экспериментальном исследовании про- филактическое назначение триметазидина МВ за 5 дней до начала терапии доксорубицином привело к значительному уменьшению повреждения сердца по данным повышения уровня креатинфосфокиназы- MB [31]. На ультраструктурном уровне триметазидин МВ приводил к отсутствию отека и мононуклеарной клеточной инфильтрации миокарда, а также измене- М Е Д И К А М Е Н Т О З Н А Я Т Е Р А П И Я‌ ний митохондрий за счет уменьшения маркеров окислительного стресса и увеличения антиоксидант- ной активности. На экспериментальной модели диабетической кар- диомиопатии, также характеризующейся активацией усиления оксидативного стресса в сочетании с инак- тивацией аденозинмонофосфатактивированной протеинкиназы (AMФK), было показано, что терапия триметазидином МВ в течение 8 нед привела к улуч- шению систолической и диастолической функции ЛЖ на фоне уменьшения образования реактивных форм кислорода и активации AMФK [32]. В 2002 г. в журнале Lancet был опубликован клини- ческий случай, в котором триметазидин МВ проде- монстрировал высокую эффективность у пациентки с острой кардиотоксичностью на фоне терапии док- сорубицином со снижением фракции выброса ЛЖ с 58 до 38% [33]. Лечение триметазидином МВ позволи- ло практически полностью восстановить систоличе- скую функцию ЛЖ до 53%. Трехмесячная терапия триметазидином МВ на фо- не высокодозной терапии антрациклинами позволи- ла уменьшить диастолическую дисфункцию ЛЖ, а также частоту и длительность эпизодов развития де- прессии сегмента ST по данным суточного монито- рирования электрокардиографии [34]. При достиже- нии кумулятивных доз доксорубицина более 1000 мг/м2 в контрольной группе отмечалось значитель- ное снижение систолической функции ЛЖ, в то вре- мя как при терапии триметазидином МВ фракция вы- броса ЛЖ достоверно не изменялась [35]. С учетом механизма возникновения нарушений метаболизма на фоне терапии доксорубицином пер- спективной является идея первичной профилактики кардиотоксического действия триметазидином МВ. Пока эта стратегия была проверена лишь в одном не- большом проспективном исследовании при раке мо- лочной железы. В исследовании у 61 пациентки, ко- торой проводилась химиотерапия, триметазидин МВ продемонстрировал сходные кардиопротективные свойства с дексразоксаном [36]. Кроме нарушений метаболических процессов на фоне химиотерапии, следует также учитывать мета- болические нарушения, связанные собственно с он- кологическим заболеванием. В связи с этим большой интерес представляют данные о важной роли повы- шения b-окисления ЖК в патогенезе целого ряда он- кологических заболеваний, которые были суммиро- ваны в обзоре, опубликованном в 2013 г. в журнале Nature Reviews Cancer [37]. Более того, авторы считают перспективным изучение противоопухолевой актив- ности препаратов, блокирующих b-окисление ЖК. Таким образом, нарушения метаболизма, в частно- сти изменение интенсивности b-окисления ЖК, про- цессов образования транспорта и утилизации АТФ, играют существенную роль как в патогенезе онколо- гических заболеваний, так и в патогенезе развития кардиотоксического действия доксорубицина. Струк- турные нарушения в кардиомиоцитах возникают за- долго до клинических проявлений и начинаются да- же после однократного воздействия. Все это делает весьма привлекательной идею профилактики метабо- лических нарушений во время химиотерапии. Триметазидин МВ – препарат метаболического действия с обширной доказательной базой в кардио- логии, продемонстрировавший высокую эффектив- ность и безопасность при ХСН ишемического и не- ишемического генеза. Сходный патогенез метаболи- ческих нарушений при воздействии доксорубицина | www.con-med.ru | 2013 | ТОМ 4 | № 4 | КАРДИОСОМАТИКА и при ХСН, результаты экспериментальных и еди- ничных клинических исследований по применению триметазидина МВ для лечения и профилактики кар- диотоксического действия доксорубицина позво- ляют предположить его высокую эффективность. Окончательное место триметазидина МВ в профи- лактике повреждения миокарда при химиотерапии может быть установлено после проведения рандоми- зированных клинических исследований.

About the authors

Yu. A Vasyuk

Moscow State University of Medicine and Dentistry

E. L Shkolnik

Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: eshkolnik@mail.ru

V. V Nesvetov

Moscow State University of Medicine and Dentistry

L. D Shkolnik

14th Korolenko City Clinical Hospital

G. V Varlan

14th Korolenko City Clinical Hospital

A. V Pilschikov

20th Moscow City Policlinic

References

Supplementary files