On pathoautokinesis of hyperlipoproteidemia and its clinical significance

Full Text

С огласно классическим теоретическим пред- ставлениям, важнейшей и самой общей зако- номерностью патогенеза болезни, любого па- тологического процесса, является принцип самораз- вития или самоподдержания (патоаутокинеза). По мнению выдающегося патолога ХХ в. И.В.Давыдов- ского [1], это значит, что процесс, однажды возник- нув, в дальнейшем развивается по принципу «цепно- сти», а патогенетические механизмы, участвующие в прогрессировании болезни, реализуются благодаря определенным генетически детерминированным программам, лежащим в основе саморегуляции. Со- гласно Г.Н.Крыжановскому [2], повреждение играет лишь роль причины и является обязательным усло- вием развития болезни, тогда как сам патологиче- ский процесс в дальнейшем осуществляется собст- венными, эндогенными механизмами поврежден- ных структур. Это фактически означает, что болезнь (патологический процесс) прекращается только тог- да, когда в организме самостоятельно возникают до- статочно мощные саногенные силы или в дело вмешивается врач, устраняющий причину страдания. Следует отметить, что вопрос о существовании патоаутокинеза в атеросклеротическом процессе оста- ется пока открытым, и в этом плане имеются лишь единичные высказывания [3]. В частности, все еще неясно, имеется ли в организме механизм поддержа- ния экзогенно возникшей гиперлипидемии как пус- кового фактора развития атеросклероза и ишемиче- ской болезни сердца (ИБС), который будет функцио- нировать и после окончания кормления кролика хо- лестерином (ХС) или отказа человека от атероген- ной диеты. Поставлена цель: в серии опытов на интактных кроликах и животных после длительного внутривен- ного введения липопротеидов (ЛП) выявить наличие признаков патоаутокинеза в развитии и поддержа- нии гиперлипопротеинемии (ГЛП). Материал и методы Первая серия исследований была посвящена изуче- нию соответствия расчетной и фактической величи- ны липидов крови, одномоментно внутривенно вве- денных интактным животным, и у этих же животных после длительно экспериментально индуцирован- ной ГЛП. Эксперимент был выполнен на 20 беспо- родных кроликах одной массы тела (2,5–3 кг). ГЛП выполнялась путем длительного (в течение 60 дней) внутривенного введения гомологичных ЛП, содер- жащих аполипопротеин В (апо-В). Во время каждой инъекции кролик получал в среднем 25–30 мг ЛП на 1 кг массы тела. В конце эксперимента после послед- него введения ЛП, как и после первого, были прове- дены расчеты содержания в крови кроликов-реципи- ентов суммарной фракции ЛП очень низкой плотно- сти (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ХС. Расчеты были проведены с учетом знания объема циркулирующей плазмы крови у подопытных кроли- ков, исходного содержания в ней ЛП, ХС и количе- ства ЛП и ХС, введенного кроликам. При этом, без- условно, учитывалось, что экзогенно введенные ЛП в организме животных-реципиентов подвергаются распаду в соответствии с периодом их полураспада, который, как известно, для ЛПНП здоровых кроликов равен 66 ч. Кроме того, при проведении расчетов учитывалось, что часть введенных ЛП и ХС отлагает- ся в тканях подопытных животных. Во второй серии исследований была поставлена задача – проследить, как долго сохраняется ГЛП в крови кроликов после прекращения 2-месячного внутривенного введения гомологичных апо-В-ЛП и как реагирует их организм на повторное введение ЛП. Эта серия исследований была выполнена на 14 кроликах, которым на протяжении 60 дней внутри- венно вводились гомологичные апо-В-ЛП. В после- дующем у них на протяжении 40 дней изучалось в крови содержание ЛП. После нормализации в крови уровня ЛП проводилось однократное внутривенное введение 10% интралипида из расчета 1,5–2 мл на 1 кг массы тела. Далее на протяжении 3 нед изучался уровень липидемии в крови. В третьей серии опытов была поставлена цель – изучить влияние экспериментальной ГЛП на харак- тер элиминации из крови меченных J-131 апо-В-ЛП и изменение реактивности гомогенатов печени. Опыты были проведены на 16 кроликах с экспери- ментально вызванной ГЛП способом, указанным ра- нее, и на 12 интактных кроликах. Им всем проводи- лось внутривенное введение гомологичной суммар- ной фракции апо-В-ЛП (25–30 мг на 1 кг массы тела), меченной J-131. В последующем на протяжении 24 ч изучалось индикаторное время сыворотки крови и гомогенатов печени. Материалы обрабатывались с помощью статисти- ческих функций EXCEL-2000. Результаты и их обсуждение Общие результаты первой серии исследований представлены на рис. 1. Оказалось, что у 10 (50%) кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вызванной 2-месячным внутривенным введением го- мологичных апо-В-ЛП, содержание суммарной фракции ЛПОНП, ЛПНП и ХС (мг) в полном объеме плазмы крови в среднем оказался ниже расчетных величин (см. рис. 1, а). Это представляется вполне ожидаемым, поскольку в организме идет активный метаболизм введенных ЛП. Однако у 10 (50%) кроли- ков фактические величины изучавшихся липидов оказались статистически значимо выше расчетных (см. рис. 1, б). Значительное, сверх расчетных величин, нараста- ние фактического содержания атерогенных ЛП и ХС в сыворотке крови кроликов группы Б дает основа- ние считать, что увеличение липидов у них обуслов- Рис. 1. Содержание суммарной фракции ЛПОНП, ЛПНП и ХС (мг) в полном объеме плазмы крови кроликов групп А и Б до начала и после завершения курса внутривенного введения животным гомологичных ЛП. Рис. 2. Динамика изменения показателей абсолютной радиоактивности суммарной фракции сывороточных ЛПОНП и ЛПНП у интактных кроликов (норма) и кроликов с экспериментальной ГЛП после внутривенной инъекции ЛП, меченных J-131. По оси ординат – абсолютная радиоактивность фракции ЛПОНП и ЛПНП, имп/мин на всю массу ЛП в крови. лено не столько введением их извне, сколько связано с вторичными изменениями липидного обмена, вы- званными длительным внутривенным введением ЛП. Это позволяет заключить, что в патогенезе наруше- ний липидного обмена действительно присутствуют (по крайней мере в 50% случаев) механизмы патоау- токинеза. Результаты второй серии исследований свидетель- ствуют, что статистически значимое повышение кон- центрации липидов в крови у кроликов после пре- кращения введения апо-В-ЛП сохранялось на протя- жении 30–40 сут, свидетельствуя о наличии механиз- ма самоподдержания индуцированной ГЛП. Введение интралипида привело у этих кроликов к повышению концентрации суммарной фракции ЛПОНП и ЛПНП в сыворотке крови в 4,5 раза (р<0,01), а возникшая у них ГЛП сохранялась у всех подопытных животных на протяжении 3 нед. Эти результаты фактически полностью подтвер- ждают выводы, сделанные из данных первой серии экспериментов. Более того, они позволяют высказать мнение, что когда-либо перенесенная организмом ГЛП оставляет в нем глубокий след. Это, в частности, проявляется резким и длительным всплеском ГЛП после даже кратковременной нагрузки липидами. Осторожная экстраполяция полученных данных на человека позволяет предположить, что при нали- чии гиперхолестеринемии в настоящее время и пе- ренесении таковой в прошлом любой эксцесс в диете с потреблением большого количества атерогенных ЛП способен активировать патоаутокинетические механизмы, лежащие в основе развития атероскле- роза. Динамика изменений показателей радиоактивно- сти суммарной фракции сывороточных ЛПОНП, ЛПНП и гомогенатов печени у интактных кроликов и с экспериментальной ГЛП показана, соответственно, на рис. 2 и 3. Как свидетельствуют представленные данные (см. рис. 2), при экспериментальной ГЛП у кроликов после введения сывороточных ЛПОНП и ЛПНП, ме- ченных J-131, наблюдается качественно иной харак- тер изменений их радиоактивности, чем у интакт- ных кроликов. Следует отметить, что наибольшие различия (р<0,05–0,01) обнаруживаются через 12 и 24 ч после внутривенного введения меченых ЛП. Полученные данные позволяют предположить, что из- менение показателей абсолютной радиоактивности плазменных ЛП при ГЛП обусловлено при экспери- ментальной гиперлипидемии затруднением их эли- минации из крови. Результаты исследования гомогенатов печени че- рез 12 и 24 ч после введения меченых ЛП показали (см. рис. 3), что радиоактивность проб печени при экспериментальной ГЛП выше, чем у интактных жи- вотных, причем через 24 ч различия становятся ста- тистически значимыми. Фактически это означает, что у кроликов с экспе- риментальной ГЛП наблюдается замедление скоро- сти элиминации атерогенных ЛП и накопление этих частиц в клетках печени. Более того, складывается впечатление, что печень сама в этих условиях начи- нает поддерживать атерогенные нарушения липид- ного состава крови. Результаты представленных экспериментов позво- ляют со всей определенностью считать, что в поддер- жании ГЛП отчетливо присутствуют механизмы па- тоаутокинеза. И действительно, экспериментально вызванная ГЛП после окончания введения липидов не заканчивается сразу, она за счет аутопатокинеза длится достаточно продолжительное время. Более того, новое введение липидов закономерно прово- цирует сохранение и, возможно, дальнейшее разви- тие ГЛП. При этом ГЛП в указанном случае поддержи- вается самим организмом, и в частности печенью. Проведенные исследования свидетельствуют, что у части кроликов имеются внутренние, пока не изу- ченные механизмы, которые способны достаточно быстро включаться и самостоятельно прерывать па- тоаутокинез (самоподдержание) ГЛП (атеросклеро- за). Однако надо полагать, что для достаточно бы- строй нормализации липидного обмена, экзальтиро- ванного экзогенной ГЛП, у значительной части кро- ликов требуется внешнее, например, медикаментоз- ное воздействие. Заключение Принимая во внимание результаты эксперимен- тального исследования и данные литературы, можно сказать, что механизмы патоаутокинеза отчетливо просматриваются не только у кроликов с экспери- ментальной ГЛП, но и у больных с ИБС. В частности, Рис. 3. Радиоактивность гомогената печени интактных кроликов (норма) и кроликов с экспериментальной ГЛП через 12 и 24 ч после внутривенной инъекции ЛП, меченных J-131. По оси ординат – радиоактивность гомогената печени, имп/мин на 1 мг белка. хорошо известен факт, что с помощью строгой дие- ты у больных с ИБС или вообще у лиц с ГЛП можно снизить уровень общего ХС крови в среднем всего лишь на 10%, что явно недостаточно для того, чтобы радикально повлиять на течение атеросклероза. При этом стоит лишь пациенту даже на короткое время прекратить рекомендованную диету, как уровень ХС возвращается к исходным величинам. Иными слова- ми, ГЛП в этом случае поддерживается эндогенными механизмами. Или другая известная ситуация, связанная с приме- нением липотропных препаратов. Известно, что с помощью статинов можно снизить уровень ХС в кро- ви на 40% и поддерживать на достигнутом уровне длительно. Это позволяет остановить прогрессиро- вание атеросклероза и даже добиться его регресса, о чем свидетельствуют многочисленные проспектив- ные плацебо-контролируемые исследования [4–6]. Однако даже кратковременное прекращение ле- карственного влияния все возвращает на круги своя. Представление о ГЛП (атеросклерозе) как патоло- гическом процессе, в основе которого лежит меха- низм патоаутокинеза, имеет принципиальное значе- ние, поскольку обосновывает непрерывное, по суще- ству, пожизненное применение липотропных препа- ратов, и прежде всего статинов, всеми больными с ИБС и пациентами с ГЛП. На основании проведен- ных экспериментов можно высказать мнение, что статины показаны даже тем больным с ИБС, у кото- рых в момент обследования общий уровень ХС в кро- ви (или ХС ЛПНП) находится в пределах нормы, по- скольку у них, согласно данным эксперимента, надо полагать, всегда имеется готовность организма вы- дать ГЛП и длительно ее поддерживать под влиянием даже случайного нарушения диеты. Однако следует отметить, что последний аспект требует проведения серьезных клинических исследований.

About the authors

M. N Kalinkin

Tver State Medical Academy

V. S Volkov

Tver State Medical Academy

References

Supplementary files