Expression of proinflammatory cytokines in stable angina

Full Text

Существенное значение в развитии атеросклероза и возникающей на его основе ишемической болезни сердца (ИБС) придается иммуновоспалительным реакциям. К потенциальным провоспалительным факторам относятся окисленные липопротеиды низкой плотности и провоспалительные цитокины [1–3]. Провоспалительные цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке, активируя клетки эндотелия и индуцируя экспрессию молекул адгезии, протромботическую активность эндотелия [4, 5]. Реальность воспалительной теории атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа, таких как С-реактивный белок (СРБ) [6, 7]. Роль таких медиаторов воспаления, как провоспалительные цитокины, в клинических условиях у больных с ИБС со стабильной стенокардией остается недостаточно ясной, между тем в эксперименте их участие в становлении хронического воспаления подтверждено [8]. Целью исследования явилась оценка выраженности экспрессии провоспалительных цитокинов при стабильном течении ИБС. Материалы и методы В исследование включены 83 мужчины, страдающие ИБС со стабильной стенокардией (средний возраст 53,3±4,2 года), из них у 30 человек диагностирована стенокардия II функционального класса (ФК), у 27 – стенокардия III ФК, у 26 пациентов выявлена стенокардия IV ФК. Большинство больных со стенокардией II (66,7%), III (77,8%) и IV ФК (84,6%) имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда. Диагноз ИБС устанавливали на основании клинических, инструментальных, биохимических данных. Пациенты с артериальной гипертонией 3-й степени, сложными нарушениями ритма сердца и хронической сердечной недостаточностью III–IV ФК, тяжелыми заболеваниями печени, почек, легких, крови, эндокринных органов, с активными воспалительными процессами, онкологическими и иммунопатологическими заболеваниями в исследование не включались. В контрольную группу вошли 25 здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст 49,9±6,1 года). Для верификации ИБС проведены велоэргометрия и суточное мониторирование электрокардиограммы, коронарография. Для характеристики иммуновоспалительных реакций изучали содержание СРБ, уровень провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1b (ИЛ-1b), ИЛ-6, фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программ «Statistica for Windows 6.0». При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) и стандартные отклонения с доверительной вероятностью 95%. Достоверности различий оценивали по критерию Стьюдента (t). Достоверным считали уровень значимости р<0,05. Результаты Для оценки значимости иммуновоспалительных реакций в развитии ИБС изучены показатели СРБ, провоспалительных цитокинов у больных с ИБС с разным течением стенокардии (см. таблицу). Установлено, что уровень СРБ при стенокардии легкого течения (II ФК) находился в пределах нормы и значимо возрастал при тяжелой стенокардии. Показатели СРБ у больных со стенокардией III и IV ФК превышали в 1,8 и 2,6 раза данные здоровых лиц. Максимальные параметры СРБ определены при стенокардии IV ФК. Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-6 при стенокардии II ФК имело тенденцию к повышению, а при стенокардии III ФК было увеличено на 35,3% по сравнению с контролем (р<0,05). При тяжелом течении стенокардии (IV ФК) имелись наибольшие показатели ИЛ-6, которые существенно превышали данные здоровых и больных со стенокардией II ФК. При корреляционном анализе, проведенном у больных со стенокардией IV ФК, выявлены прямые взаимосвязи между показателями ИЛ-6 и СРБ (r=0,48; р<0,01). При оценке уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1b у больных с ИБС в зависимости от тяжести стенокардии обнаружено, что при стенокардии III и IV ФК его концентрация была выше параметров здоровых лиц (40,2; 53,6; р<0,01), а при стенокардии легкого течения имелась только тенденция к возрастанию (р>0,05). Максимальные величины ИЛ-1b, значимо отличающиеся не только от данных контроля, но и от показателей стенокардии II ФК (47,4%; р<0,01), установлены при стенокардии IV ФК. Концентрация ФНО-a – провоспалительного цитокина, играющего ключевую роль в процессах воспаления, при стенокардии легкого течения не отличалась от контроля, а с нарастанием тяжести заболевания повышалась, достигая максимальных значений при стенокардии III–IV ФК. Наиболее высокие показатели ФНО-a зарегистрированы при стенокардии IV ФК, его параметры более чем в 2 раза превышали данные контроля и стенокардии II ФК, а также значимо отличались от данных стенокардии III ФК (43,3%; р<0,05). Обсуждение В последние годы важное значение в развитии атеросклероза и ИБС придается иммуновоспалительным реакциям [1, 3, 4, 6, 9], показано, что уровень СРБ коррелирует с тяжестью атеросклероза коронарных, мозговых и периферических артерий [2, 7, 10]. Нами установлено, что изменение уровня СРБ ассоциируется с тяжестью течения стенокардии и наиболее выражено при высоком IV ФК стенокардии. Известно, что синтез и секреция СРБ регулируются провоспалительными цитокинами на уровне транскрипции гена СРБ [2, 9, 11]. ИЛ-6 играет важную роль в системном воспалении как основной медиатор острой фазы, стимулирующий выработку белков острой фазы гепатоцитами. С помощью ИЛ-6 активируются также клетки эндотелия, моноциты, происходят прокоагулянтные реакции [12, 13]. Кроме того, он участвует в иммунорегуляции, действуя на процессы пролиферации и дифференциации b-лимфоцитов. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, в которых установлена корреляция между показателями СРБ, ИЛ-6, ФНО-a и выраженностью атеросклероза коронарных артерий по данным коронарографии [1, 7, 14]. Кроме того, в нескольких проспективных исследованиях [13, 15] показано значение ИЛ-6 в качестве предиктора развития клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов у здоровых лиц без признаков заболевания. ИЛ-1b является главным медиатором, ответственным за развитие местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма [2, 3, 6]. В литературе имеются сведения, что нарушение коронарного кровотока с ишемией миокарда ведет к повышению его содержания в крови [1, 6, 16, 17]. Нами установлено, что выраженность экспрессии ИЛ-1b зависит от тяжести течения стенокардии и наиболее значима при тяжелой стенокардии IV ФК. Следует полагать, что ИЛ-1b принимает активное участие в развитии атеросклероза и формировании клинического течения ИБС, что, по-видимому, обусловлено его влиянием на функцию эндотелия и систему свертывания крови, способностью индуцировать синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию адгезивных молекул, стимулировать прокоагулянтную активность и воздействовать на метаболизм липидов [9, 13]. ФНО-a является одним из наиболее активных цитокинов, играет ключевую роль в процессе воспаления. Взаимодействие ФНО-a со специфическими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции, которые являются регуляторами генов широкого спектра провоспалительных медиаторов: ИЛ-1b, ИЛ-6, простагландинов, фактора активации тромбоцитов, а также гормонов [1, 4, 12, 16]. Кроме того, ФНО-a принимает участие в регуляции апоптоза клеток [3, 9]. Нами установлено, что у больных с ИБС отмечается повышение уровня ФНО-a, сопряженное с тяжестью течения стенокардии. Таким образом, тяжелое течение стенокардии ассоциируется с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о наличии уже на этапе стабильной стенокардии персистирующего воспаления, при котором увеличивается риск развития тромботических осложнений и острого коронарного синдрома. Выводы 1. При ИБС установлена активация иммуновоспалительных реакций, выраженность которых сопряжена с тяжестью течения стенокардии. 2. Гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-a и повышенный синтез СРБ выявлены при стабильной стенокардии IV ФК. 3. Минимальные иммунологические сдвиги отмечены при стабильной стенокардии II ФК.

About the authors

A. N Zakirova

Bashkortostan State Medical University

Email: a.n.zakirova@yandex.ru

N. E Zakirova

Bashkortostan State Medical University

References

Supplementary files