Pleiotropic effects of statins at the present stage of their study (focus on atorvastatin). Part III. Mechanisms of the pleiotropy of statins

Full Text

Статинам свойственны многочисленные плейотропные эффекты (ПЭ), составляющие своеобразный каскад [1]. В предыдущих двух статьях были представлены ПЭ статинов при кардиальной и некардиальной патологии. При этом очевидно, что многочисленные некардиальные ПЭ статинов оказывали выраженное влияние на заболевания с различными нозологическими формами болезней, в том числе на смертность от них. При некардиальной патологии статины оказывали и разнообразные симптоматические эффекты. Также речь шла о заболеваниях центральной нервной системы (различные деменции), почек, печени и желчного пузыря, легких, суставов, а также воспалительных заболеваниях микробного и вирусного происхождения, включая сепсис и ВИЧ. Представление об универсальных патогенных модулях При таком обилии точек приложения какого-либо лекарства его можно принять за панацею, которой, как известно, не существует. Врачу психологически трудно привыкнуть к мысли, что одно и то же лекарство за пределами своей специфической направленности не только обладает дополнительными терапевтическими эффектами помимо своего основного действия, но может быть полезным и во многих других областях клинической медицины. Это кажется выходящим за пределы возможного, мистикой или авантюрой. На самом деле никакой мистики здесь нет. Врачи долгое время мыслили нозологически, т.е. забывали о том, что мир глобален, а организм живых существ не есть сумма отдельных органов и тканей, он един во взаимосвязи всех его элементов и функций. Установлено, что можно найти одинаковые патогенетические механизмы, играющие ту или иную роль при самых разных патологических состояниях (мы обозначаем их как патогенные модули – ПМ). К ним относятся следующие модули: 1 – воспаления, 2 – перекисного окисления, 3 – дисфункции эндотелия, 4 – инсулинорезистентности, 5 – гиперангиотензинемии, 6 – недостаточной активации рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором – PPAR (см. таблицу). Спектр их участия в развитии разных заболеваний широк: от сердечно-сосудистых (ССЗ) до заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и онкозаболеваний. Врачи не были знакомы с этими фактами, которые в настоящее время становятся все более очевидными. Можно допустить, что со временем будут выявлены новые универсальные патогенные механизмы, влияющие на процессы становления различных заболеваний. Модуль асептического воспаления Первым в списке универсальных ПМ числится синдром воспаления. Если оставить в стороне менее древний вариант воспаления инфекционного происхождения и обратиться к асептическому его варианту, то он встречается практически при любом раздражении или поражении тканей, в том числе при атеросклерозе (рис. 1). Воспалительная теория атеросклероза по Р.Вирхову имеет более давнюю историю (середина ХIХ в.), чем холестериновая теория атеросклероза по Н.Н.Аничкову и С.С.Халатову (начало ХХ в.). Особенно значима роль воспаления в развитии острого коронарного синдрома (ОКС). Противовоспалительный эффект статинов изучен и доказан рядом авторов [5–9]. Установлено, что подобное действие статинов осуществляется через подавление активности ряда цитокинов: тканевый фактор некроза a (ТФН-a), интерферона g, иммунодулятора Т-лимфоцитов. Но наиболее выражено воздействие статинов на воспаление, что связано со значительным снижением уровня С-реактивного белка (СРБ) – признанного маркера воспаления [4, 5, 8–12]. Причем этот эффект часто сопровождается другими ПЭ – например, улучшением вазодилатации за счет восстановления эндотелиальной функции и усиления синтеза оксида азота (NO) [9, 10], снижением активности симпатического нерва на 29% при лечении больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) аторвастатином [18]. Противовоспалительный эффект свойственен всем статинам, но наиболее сильным эффектом в этом плане обладают аторвастатин и розувастатин. Заслуживают внимания результаты 4-летнего лечения и наблюдения за 889 больными с инфарктом миокарда (ИМ), с начала поступления в стационар рандомизированно получавших статин или плацебо. Смертность больных в группе статинов была достоверно меньше, чем в группе плацебо. Но особенно впечатляющими оказались результаты лечения статином больных с острым ИМ, отнесенных к 5-й, самой высокой, квинтили уровня СРБ. Если у подобных больных в группе плацебо смертность достигала 18,5% за 4 года, то у больных, получавших статин, она равнялась 4,6%, т.е. была в 4 раза ниже [12]. Такова противовоспалительная эффективность статинов. Противовоспалительная роль статинов чрезвычайно велика. Благодаря этому в короткие сроки (в пределах не более 4–16 нед) подавляется асептическое воспаление нестабильной атеромы и предотвращаются драматические и даже трагические исходы. Если статины могут отлично противостоять воспалительному процессу при атеросклерозе, уместно допустить, что это их свойство может оказаться действенным и при воспалении при других заболеваниях. Это допущение во многом оправдалось. Выявлены противовоспалительные эффекты статинов при всех заболеваниях, указанных в таблице. При сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) с другими заболеваниями с воспалительным компонентом снижение выраженности воспаления (по динамике СРБ) сопровождается клиническим улучшением обоих заболеваний. Более того, аторвастатин с успехом применялся при изолированном ревматоидном артрите (РА) в исследовании TARA. Снижение уровня СРБ у больных достигло 50%, а СОЭ – 31% от исходного [14]. Наиболее сильный противовоспалительный эффект наблюдался при РА на фоне ИБС. В исследовании отечественных авторов снижение уровня СРБ как маркера воспаления произошло на 65% при РА и на 20% при ИБС [15]. Таким образом, аторвастатин воздействует на воспаление суставов сильнее, чем на атеросклероз. Это объясняется тем, что при РА воспаление выражено значительно сильнее, чем при атеросклерозе. Модуль перекисного окисления, или оксидативного стресса Кроме воспаления, существуют менее ощутимые или менее известные универсальные ПМ, встречающиеся при разных нозологиях. В уже цитированной и других работах наблюдали положительные сдвиги при назначении статинов не только со стороны воспаления, но и со стороны показателей перекисного окисления (снижение уровня малонового диальдегида), снижение концентрации ФНО-a, резистина и адипонектина [16] и эндотелиальной дисфункции (усиление потокзависимой вазодилатации при манжеточной пробе) [16–18]. Перекисное окисление, или оксидативный стресс также является универсальным ПМ, встречающимся при многих патологических состояниях [10, 20]. Своим развитием он обязан наличию разных факторов риска (ФР). Суть его заключается в биохимических отклонениях в процессе утилизации кислорода. При этом образуются отдельные анионы кислорода (отрицательно заряженные), называемые активными формами кислорода – АФК (О2-, Н2О2, ОНили свободными радикалами, отсюда термин «свободнорадикальное окисление»), обладающие сильным активирующим потенциалом. Оксидативному стрессу подвержены липопротеиды, моноциты, другие форменные элементы крови, плазма крови, эндотелиальные клетки, мембраны клеток и другие объекты внутренней среды организма. Свободные радикалы кислорода (СРК) могут играть не только весьма негативную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы (ССС), но и участвуют в патогенезе других заболеваний. Основным источником АФК является активизация оксидазы никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Увеличение количества АФК ведет к целому ряду явлений, вносящих вклад в развитие атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета (СД), нарушений ритма сердца и т.д. С точки зрения кардиологии, наиболее важными последствиями усиления образования АФК является избыточное образование окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), подавление биоактивности NO, ремоделирование различных тканей, в том числе миокарда. При этом стимулируются гиперплазия, пролиферация или апоптоз клеток. Под влиянием СРК активизируются ЛПНП, стимулируя злокачественное течение атеросклероза с быстро наступающими осложнениями, происходит активация тромбоцитов, лейкоцитов, моноцитов – последние под влиянием АФК превращаются в макрофаги. Нарушается функция мембран клеток, в том числе проводящей системы сердца [19, 20]. Кардиологов в первую очередь интересует патогенная роль перекисного окисления в процессе атерогенеза. Под влиянием АФК возрастает экспрессия липидов, вследствие чего происходит рост синтеза атерогенных липидов. Далее вступает в действие перекисное окисление липидов. Частички холестерина (ХС) ЛПНП модифицируются, что сопровождается изменениями их формы и свойств (рис. 2). Модифицированные ЛПНП не распознаются рецепторами печеночных клеток, что способствует снижению клиренса атерогенных липидов, и, более того, липопротеидные частицы поглощаются макрофагами (т.е. модифицированными моноцитами) с помощью индуцированных АФК так называемых рецепторов-«мусорщиков». Они активно захватывают из потока крови окисленные ЛПНП и вовлекают их в подэндотелиальное пространство. Так закладываются «пенистые клетки», превращающиеся в атерому. Далее возбуждается пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) мышечного слоя стенки артерии, что свидетельствует об интенсификации процесса атерогенеза. При сформировавшейся атероматозной бляшке под влиянием АФК происходит разрушение соединительнотканной покрышки нестабильной атеромы под воздействием ферментов металлопротеаз. Они также являются следствием модифицирующего действия АФК. Кроме того, весь этот процесс происходит на фоне индуцированной АФК дисфункции эндотелия с развитием нарушения вазодилатирующей способности артерий, усилением патологической формы апоптоза сердечных клеток. АФК подобным образом действуют при ряде заболеваний, представленных в таблице. АФК являются следствием оксидативного стресса и сами стимулируют формирование ионов кислорода (О2-). Таким образом, создается порочный круг самовоспроизведения негативных факторов, угрожающих ССС [21]. Этот порочный круг может быть прерван антиоксидантами. Надежды на теоретически возможное благоприятное воздействие естественных антиоксидантов на оксидативный стресс, к сожалению, не оправдались. Отрицательные результаты применения токоферола, каротина, аскорбиновой кислоты и других так называемых естественных антиоксидантов широко известны. К счастью, оказалось, что статины являются действенным средством подавления оксидативного стресса. Еще в 1993 г. было показано, что симвастатин, добавленный к предварительно активированным моноцитам/макрофагам человека, дозозависимо подавлял их способность к окислению липидов. При добавлении к симвастатину мевалоната, т.е. восстановлении синтеза ХС через образование мевалоновой кислоты (как это происходит в естественных условиях) восстанавливалась способность активизированных макрофагов к окислению ЛПНП. Это является прямым доказательством антиоксидантной эффективности симвастатина [22]. Об этом же свидетельствуют результаты экспериментов с кроликами, которых кормили пищей, богатой ХС; 1/2 из них получали флувастатин. Концентрация О2в стенке аорты кроликов группы статинов была достоверно меньше, чем у кроликов контрольной группы [17]. В другом исследовании флувастатин предотвратил атероматоз аорты кроликов, уменьшил выраженность оксидативного стресса [18]. В исследовании A.Wagner и соавт. [16] в эксперименте на кроликах испытывали аторвастатин и правастатин. С помощью этих статинов удалось достоверно снизить формирование анионов кислорода (О2-) за счет снижения активности НАДФ-редуктазы. Добавление к статинам мевалоната препятствовало благоприятному влиянию статинов на показатели оксидативного стресса. Этот эксперимент удачно поясняет, каковы механизмы действия статинов при перекисном окислении. В данном случае они напрямую действуют на главный фактор, ведущий к образованию АФК, – подавляют активацию оксидазы НАДФ. Модуль дисфункции эндотелия Эндотелиальная дисфункция – важнейший универсальный ПМ. Она наиболее важна при распространенных заболеваниях ССС – атеросклерозе, артериальной гипертензии (АГ), ОКС, сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца и т.д. Более того, возникая при наличии ФР, она практически является триггером дальнейшего развития разных заболеваний и в первую очередь атеросклероза. Усиливающаяся дисфункция эндотелия определяет тяжесть и скорость развития заболевания, формирует осложнения. Статины являются одним из наиболее действенных средств, восстанавливающих или уменьшающих степень дисфункции эндотелия. Эндотелий продуцирует 2 группы эндотелиальных факторов, определяющих функциональное состояние сосудов: 1) вазодилатирующие субстраты (NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин, адреномедуллин, кинины и некоторые др.); 2) вазоконстрикторы: эндотелин-1, тромбоксан, ангиотензин II (АТ II). Кроме влияния собственно на тонус сосудов, 2 группы факторов влияют и на тромбогенный потенциал крови. Вазодилатация обычно сопровождается антитромботическими эффектами, вазоконстрикция – протромботическими. В сосудах непрерывно происходит антагонистическая регуляция состояния сосудов этими 2 группами факторов. При недостаточном функционировании субстратов 1-й группы (и, соответственно, преобладании активности другой) развивается эндотелиальная дисфункция разной степени выраженности [19, 23]. Статины являются наиболее эффективными средствами для восстановления функции эндотелия. Они также противоположно влияют на 2 группы антагонистически действующих факторов. Стали известны частные механизмы действия статинов на отдельные компоненты дисфункции эндотелия. Во-первых, оказалось, что частично усиление синтеза NO под влиянием статинов происходит благодаря тому, что они увеличивают уровень белков теплового шока 90 и 70 [24]. Во-вторых, к этому процессу имеет отношение один из сфингомиелинов – сфингозин-1-фосфат (С1Ф), которым богаты ЛПНП. С1Ф связывает рецепторы белка G и тем самым активирует синтез NO. Аторвастатин и питавастатин в опытах на бычьих клетках достоверно увеличивали уровень С1Ф и, соответственно, синтез NO [25]. В частности, уточнен один из механизмов подавления формирования пенистых клеток и уменьшения объема липидного ядра атеромы. В эксперименте на кроликах Ватанабе с наследственной гиперлипидемией установлено, что правастатин, назначавшийся животным в течение 6 мес, ингибировал экспрессию лектиноподобных рецепторов-1, поглощающих окисленные ЛПНП, формирующие пенистую клетку и липидное ядро атероматозной бляшки. Под влиянием статина число этих рецепторов в дуге аорты кроликов было снижено, как и экспрессия матричной РНК [26]. У женщин в преи постменопаузе малая доза аторвастатина (10 мг/сут) снижала уровень СРБ на 47 и 58% соответственно через 3 и 6 мес лечения. Одновременно уменьшалось отношение: тканевый активатор плазминогена/ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) на 31 и 40% соответственно. Значительное снижение показателя PAI имеет отношение к усилению антикоагуляционного потенциала крови и является дозозависимым [27]. Этот процесс также регулируется эндотелием. Модуль недостаточной активации ядерных PPAR В ядре клеток сосудистой стенки существуют органеллы, называемые пероксисомами. Они играют важную роль в ряде ключевых механизмов регуляции обмена липидов, воспалительного процесса, тромбогенеза. Пероксисомы имеют на поверхности рецепторы типа a и g. a-Рецепторы располагаются в ГМК и эндотелиальных клетках, а также в макрофагах. g-Рецепторы расположены в клетках эндотелия и макрофагах. a-PPAR принимает активное участие в метаболизме липидов и липопротеидов, в формировании асептического воспаления, g-PPAR регулирует инсулинорезистентность. Эти рецепторы активируются лигандами. Естественными лигандами a-рецепторов являются эйкозаноиды, хотя поддаются также активации фибратами и статинами [13]. a-PPAR прежде всего играет значимую роль в регуляции гена, ответственного за липидный обмен (рис. 3). Это действие включает в себя: Стимуляцию генов аполипопротеинами А-1 (апо-А-1) и апо-А-2, что способствует увеличению синтеза соответствующих липопротеидов, которые в свою очередь усиливают синтез частиц липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Стимуляцию генов липопротеинлипазы с соответствующим усилением этого фермента; активизация липопротеинлипазы приводит к липолизу триглицеридных частиц. Ингибирование апо-C-3, что в конечном итоге приводит к снижению уровня наиболее атерогенных ЛПНП. Кроме существенного влияния на липиды и липопротеиды, лиганды PPAR (к ним относятся и статины) снижают уровни тканевых факторов (ТФ), угнетают воспаление, тормозят образование факторов тромбогенеза, снижают синтез эндотелина-1, т.е. стимулируют нарушенные функции эндотелия при его дисфункции [13]. Удивительным в данном случае фактом является то, что, кроме сильного гипохолестеринового эффекта за счет ингибирования ХС, статины убирают другой атерогенный липидный механизм – низкий уровень ХС ЛПВП (рис. 4). Эта часть эффекта статинов уже является дополнительным эффектом за счет воздействия на PPAR. Модуль гиперангиотензинемии II В последние десятилетия установлено, что АТ II, объединяемый нами в патогенную ренин-ангиотензиновую систему, является не только одной из важных субстанций, играющей ведущую роль в развитии АГ, но и участвует в качестве самостоятельного ПМ при развитии различных других заболеваний (см. таблицу). АТ II участвует в патогенезе большинства представленных заболеваний. Из рис. 5 видно, что АТ II активно участвует в стимуляции факторов, повреждающих органы-мишени. Это значит, что воспалительный процесс, окислительный стресс или дисфункция эндотелия, существующие в организме человека, становятся более выраженными, если на эти ПМ наслаивается гиперангиотензинемия. Поскольку гиперангиотензинемия развивается при АГ (а она встречается более чем у 40% населения), то можно представить, насколько важна роль гиперангиотензинемия в Российской Федерации. Более того, в последние годы установлено, что АТ способствует апоптозу подоцитов, эпителиальных клеток клубочков, участвующих в ультрафильтрации крови [28–30]. Установлен молекулярный механизм этого явления: АТ II стимулирует ряд процессов, таких как образование АФК, ингибирование Na+/H+-обмена в клетках и интраклеточная алкализация [30], экспрессия нефрина [29] и ядерных протеинов p53, c-All-p53 [28]. АТ II принимает участие в истощении мышц при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ХПН, способствуя развитию кахексии. Этот процесс является следствием уже известных нам свойств АТ II: стимуляции перекисного окисления, ингибирования нормального процесса энергетического обмена, подавления аппетита через воздействие на нейропеп-тид Y, орексин и адренокортикотропный гормон [31]. АТ вызывает дисфункцию адипоцитов и дисрегуляцию жировой ткани. Причем этот процесс осуществляется через усиление функции g-PPAR [32]. Другое патогенное воздействие АТ II заключается в том, что он способствует разрыву нестабильной бляшки, который способствует синтезу металлопротеаз, воздействующих на соединительнотканную покрышку нестабильной атеромы, что приводит к ее разрыву и тем самым запускает процесс тромбообразования при атеросклерозе [33]. Это осуществляется через механизм образования ТФН-b и стимуляции рецепторов АТ II 1-го типа [33]. АТ II подавляет активность рецептора типа А сердечного натрийуретического пептида путем угнетения транскрипции гена Npr1 [34]. Статины, назначаемые кардиоваскулярным больным, даже если врач не задумывается о возможности наличия у больного гиперангиотензинемии II, все равно будут влиять на патогенные процессы, на которые действует АТ II (см. рис. 5). Поэтому назначение статинов больным АГ, с ХСН и ХПН в любом случае ограничит потенциальные негативные воздействия АТ II. В последнее время появляются новые данные (в основном полученные при экспериментах на животных или культурах переживающих клеток) об уточнении механизмов плейотропного действия статинов, в том числе в ответ на гиперангиотензинемию. В исследовании J.Park и соавт. (2000 г.) [35] в контрольной группе трансгенных мышей, которым вводился человеческий ренин и ангиотензиноген в течение 4–6 нед, быстро развивались гипертония, гипертрофия левого желудочка сердца, поражение почек (альбуминурия в 3 раза большая, чем в основной группе мышей, получавших статин, некроз кортикального слоя почек), у 45% мышей наступал летальный исход. У мышей, получавших статин, уровень липидов крови не изменялся, но органные поражения были значительно менее выражены, так же как и летальность. Благоприятное течение эксперимента у мышей основной группы сопровождалось слабыми проявлениями воспаления, пролиферации клеток. Экспрессия интрацеллюлярных молекул адгезии 1-го типа и сосудистых клеток адгезии 1-го типа, инфильтрация лейкоцитов и миоцитов в почках также были выражены слабо. Таким образом, статины предотвратили повреждающее действие ангиотензиногена [35]. В другом исследовании было изучено влияние 30-минутной ишемии и 60-минутной реперфузии верхней мезентериальной артерии у крыс, получавших в течение 3 дней аторвастатин в дозе 10 мг/кг массы тела в день (основная группа) или плацебо. В контрольной группе мышей наблюдались структурные изменения эндотелия, падение сосудорасширяющего эффекта артерий на введение ацетилхолина, усиление апоптоза клеток, ослабление чувствительности барорецепторов. В группе мышей, в течение очень короткого срока получавших аторвастатин, все эти явления были предотвращены. Было установлено, что все положительные эффекты аторвастатина произошли через механизм стимуляции фосфатидилинозитол-3-киназной активности синтеза NO и восстановления активности вагуса [36]. Заключение К настоящему времени эти универсальные ПМ, фигурирующие в данной статье, не были выделены как самостоятельный компонент в сложном механизме различных заболеваний – может быть, за исключением дисфункции эндотелия и в меньшей степени неспецифического асептического воспаления. Более того, эти модули не интегрировались в сложную сеть взаимосвязанных и взаимно активизирующих друг друга феноменов. Но вернемся к статинам – основному объекту данной статьи, точнее к механизмам действия их различных эффектов. Можно считать случайным, но счастливым обстоятельством то, что многие эффекты статинов никак не связаны с брендовым гиполипидемическим эффектом, связанным с ингибированием ХС на уровне образования мевалоновой кислоты. Полиорганный, полисимптомный терапевтический эффект статинов навел на мысль о возможности такой же множественности механизмов развития заболеваний, складывающихся из суммы отдельных патогенных комплексов (мы называем их модулями). И действительно, ПМ, перечисленные в таблице, показывают, что эти модули определяют суть развития разных заболеваний, но в составе которых могут числиться одни и те же ПМ. Нозологическая разница между ними складывается из набора модулей, выраженности их проявлений и, видимо, этиологической специфичности заболевания. Следует признать, что указываемая нами «универсальность» модулей относительна. Первые 3 модуля (воспаления, перекисного окисления, дисфункции эндотелия) действительно распространены очень широко, по крайней мере, в составленном нами списке (см. таблицу). Другие участвуют в меньшем наборе групп заболеваний. Во всяком случае, требуется время для составления более полного представления о выдвигаемой нами концепции. Следующий вопрос, на котором хотелось бы остановиться, это удивительная щедрость природы в наполнении статинов всевозможными благоприятными эффектами. Статины были первой группой лекарственных средств, у которых обнаружили плейотропные свойства. В настоящее время выявление подобных свойств у других групп лекарственных средств, по крайней мере в кардиологии, становится популярным среди исследователей. Возможно, вслед за этим будет открыто новое направление в фармакологии, посвященное данному вопросу. Если это случится, мы этим будем обязаны именно статинам, потому что с них и началось выявление плейотропии. Говоря об огромных успехах статинов как об антиатеросклеротическом средстве в первую очередь и об их плейотропных успехах – во вторую, следует вспомнить автора этого грандиозного открытия, давшего миру чудесное средство. В начале первой статьи из этого цикла мы кратко остановились на истории открытия статинов и оценке роли «первооткрывателя пенициллина для статинов», как выразились нобелевские лауреаты N.Brawn и J.Goldstein (2004 г.) о господине Акира Эндо (Япония). В заключение хотелось бы напомнить о забавном случае, произошедшем с великим ученым. Как-то он обратился к врачу по поводу сердца. После обследования врач сказал ему, что у него атеросклероз и надо лечиться. Увидев некоторую встревоженность пациента, врач успокоил А.Эндо, сказав: «Не волнуйтесь! Есть прекрасное лекарство – статин. Он Вас вылечит».

About the authors

D. M Aronov

State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of Russia, Moscow

Email: aronovdm@mail.ru

References

Supplementary files