Correction of cardiovascular disorders in diabetic patients with depressive simptoms

Full Text

Сахарный диабет (СД) относится к наиболее распространенным хроническим неинфекционным заболеваниям и характеризуется угрожающей тенденцией к непрерывному увеличению числа больных [1]. Медико-социальная значимость проблемы СД обусловлена прогредиентным течением этого заболевания и неизбежным развитием его поздних осложнений [2]. К числу наиболее часто встречающихся поздних осложнений СД относятся диабетические нейрои ангиопатии, которые тесно связаны с поражениями сердечно-сосудистой системы (ССС), особенно при СД типа 2 (СД 2) [3]. Известно, что формирование и дальнейшее прогрессирование поздних осложнений СД закономерно влечет за собой появление аффективных расстройств [4], которые, в свою очередь, усугубляют тяжесть и увеличивают темп развития кардиоваскулярных поражений [5]. В то же время коррекция аффективного статуса пациентов с помощью антидепрессантов несет в себе потенциальную угрозу усугубления кардиоваскулярных расстройств, а также метаболической декомпенсации СД у данной категории больных [5]. Более того, лекарственные средства (ЛС), широко применяемые для лечения сердечно-сосудистых осложнений СД (b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, статины), способствуют развитию депрессивных расстройств [5]. Приведенные факты свидетельствуют о необходимости изыскания новых подходов к эффективной коррекции кардиоваскулярных осложнений у больных СД с сопутствующей депрессивной симптоматикой за счет использования метаболически безопасных ЛС, одновременно обладающих позитивными органотропными и тимоаналептическим эффектами. Речь пойдет о сравнительном анализе влияния препаратов a-липоевой кислоты (a-ЛК) и отечественного производного 3-оксипиридина мексидола на кардиоваскулярную патологию у больных СД с сопутствующей депрессивной симптоматикой. Универсальным механизмом терапевтического действия данных ЛС является их угнетающее влияние на процессы свободнорадикального (перекисного) окисления липидов (ПОЛ) [6–8]. Помимо своей метаболической безопасности в условиях СД [6], препараты антиоксидантного действия позволяют осуществлять коррекцию поздних нейропатических осложнений этого заболевания [3] и уменьшать тяжесть сопутствующих ему аффективных расстройств [6]. Материалы и методы Выполнено краткосрочное проспективное плацебо-контролируемое простое «слепое» рандомизированное исследование влияния мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) и a-ЛК на выраженность кардиоваскулярных расстройств и динамику депрессивной симптоматики у больных СД. Для исследования отобраны 88 больных СД 1 и СД 2, поступивших в эндокринологические отделения городских клинических больниц №1 и №9 г. Челябинска, а также центра «Диабетическая стопа» клиники ЧелГМА для планового профилактического лечения в соответствии с действующим федеральным стандартом [9]. Критериями исключения являлись беременность, острые осложнения СД, острые инфекционные заболевания, острый коронарный синдром, острые нарушения церебрального кровообращения, ишемическая форма синдрома диабетической стопы, диабетическая нефропатия III–IV стадии, лечение препаратами ацетилцистеина, аллилтиамина и токоферола. Организация работы основывалась на положениях Хельсинской декларации. От всех больных получено информированное согласие на участие в исследовании. С помощью процедуры динамической (альтернативной) рандомизации [10] больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту, типу СД, длительности его течения и проводимой базисной терапии. Больным 1-й группы (n=26) дополнительно проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл поляризующей смеси (10 мл 4% раствора хлористого калия, 10 мл панангина и 4 единицы инсулина в 200 мл 5% раствора глюкозы). Данное воздействие рассматривалось как активная плацебо-терапия [11]. Больные 2-й группы (n=31) ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 300 мг мексидола (ООО «НПК Фармасофт») в 200 мл 0,9% хлорида натрия. Больным 3-й группы (n=31) тем же путем ежедневно вводили 600 мг a-ЛК (Берлитион® 300 ЕД, Berlin-Chemie AG/Menarini Group, Германия), разведенной в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. Оценку выраженности депрессии и ее отдельных симптомов, метаболических показателей компенсации СД, липидемии и состояния системы «перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита» (ПОЛ–АОЗ), вегетологического статуса и структурно-функциональных характеристик сердечной деятельности проводили за 1 день до начала лечения и по истечении 14 дней. Динамический анализ депрессивного состояния основывался на применении опросника депрессии Бека (ОДБ) с раздельной регистрацией выраженности 21 категории симптомов и жалоб, наиболее значимых для клинической характеристики депрессии [12]. Анализ выраженности кардиоваскулярных расстройств включал в себя изучение структурно-функциональных характеристик сердца и вегетологического статуса пациентов. Структурно-функциональные показатели деятельности сердца регистрировались с помощью электрокардиографии (ЭКГ) – количественная оценка параметров ЭКГ производилась во II стандартном отведении – и эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования с измерениями в двумерном и М-режимах из левого парастернального и верхушечного доступов. Состояние вегетативной регуляции ССС оценивали в соответствии с рекомендациями согласительного консенсуса конференции в г. Сан-Антонио (США, 1992) [13]. О выраженности парасимпатических (вагусных) влияний на сердце судили по вариабельности сердечного ритма при выполнении пробы с заданным ритмом дыхания (6 дыханий в минуту). Результат выражали в виде отношения наибольшего значения интервала R–R на выдохе к его наименьшей величине на вдохе (E/I). Кроме того, оценивали вариабельность сердечного ритма сразу после активного перехода из горизонтального в вертикальное положение тела. Результат выражали в виде соотношения длительности 30 и 15-го интервалов R–R (отношение 30/15). Для квантификации парасимпатического компонента кардиоваскулярной автономной дисфункции использовали порядковую шкалу G.Jermendy и соавт. (1991 г.), в соответствии с которой нормальные показатели E/I (≥1,21), 30/15 (≥1,04) оценивали 0 баллов, пограничные значения E/I (1,10–1,20), 30/15 (1,00–1,03) – 1 баллом, а патологические величины E/I (<1,10) и 30/15 (<1,00) – 2 баллами [14]. Аналогичный подход применялся для квантификации симпатического компонента кардиоваскулярной автономной дисфункции, о выраженности которого судили по снижению систолического (CАД) и диастолического артериального давления (ДАД) в течение 3 мин после перехода в вертикальное положение тела при проведении пробы Шеллонга. Постуральное падение САД и ДАД менее чем на 10 мм рт. ст. оценивали 0 баллов, пограничное снижение САД (10–29 мм рт. ст.) – 1 баллом, проявления ортостатической гипотензии по уменьшению САД≥30 мм рт. ст. или ДАД≥10 мм рт. ст. – 2 баллами [15]. Одновременное снижение САД и ДАД до уровня гипотензии оценивали 4 баллами. Степень метаболической компенсации СД оценивали по содержанию гликозилированного гемоглобина (HbA1C) [16], а также по показателям суточного профиля гликемии с регистрацией сахара крови в 8.00, 11.00, 13.00, 15.00, 18.00, 20.00, 22.00 ч и в 7.00 ч утра следующего дня. О состоянии липидного обмена судили по общему содержанию холестерина (ХС) и триглицеридов в сыворотке крови, а также по показателям липопротеидного распределения ХС. Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта [17]. О состоянии АОЗ судили по содержанию a-токоферола (a-ТК) [18] и церулоплазмина [19] в сыворотке крови. Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных компьютерных программ SPSS-13.0. Сопоставимость сформированных групп по качественным (номинальным) показателям оценивали с помощью критерия c2 Пирсона. Для изучения межгрупповых различий на заключительном этапе исследования применяли точный критерий Фишера. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). Для оценки исходной сопоставимости выделенных групп применяли критерий множественных сравнений Краскела–Уоллиса. Анализ динамики изучаемых показателей в каждой группе проводили с помощью парного критерия Вилкоксона. О достоверности межгрупповых различий судили по U-критерию Манна–Уитни. Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р=0,05. Результаты и обсуждение Анализ состояния больных, включенных в исследование, продемонстрировал исходную сопоставимость сформированных групп по основным клинико-анамнестическим, лабораторным, инструментальным, вегетологическим и аффектологическим характеристикам, а также частоте назначения средств базисной терапии. Гендерные и возрастные характеристики пациентов, соотношение СД 1/СД 2, длительность течения основного заболевания, а также средние величины интегрального показателя выраженности депрессивных расстройств по ОДБ оказались сопоставимыми во всех группах (см. таблицу). То же касалось показателей углеводного обмена, липидемии, системы ПОЛ–АОЗ, параметров ЭКГ, ЭхоКГ и вегетологического статуса пациентов (р=0,084–0,995), за исключением показателей концентрации a-ТК (р=0,047), длительности зубца Р (p=0,03) и комплекса QRS (p=0,044). Наряду с препаратами инсулина и (в случае СД 2) пероральными сахароснижающими средствами всем больным проводили терапию поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний. С этой целью применяли статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, антагонисты кальция, b-адреноблокаторы, нитровазодилататоры, антиагреганты и антикоагулянты, антидепрессанты и транквилизаторы, антиконвульсанты, ноотропы, нестероидные противовоспалительные средства и препараты, регулирующие метаболические процессы (милдронат, актовегин, церебролизин и кортексин). При наличии показаний больным назначали антибиотики. В единичных случаях применяли гистаминомиметики, антихолинэстеразные средства, гепатопротекторы, панкреатические энзимы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы протеолиза, противорвотные средства, дофаминергические препараты, избирательные блокаторы a1-адренорецепторов и сулодексид. Исходные значения средних величин интегрального показателя ОДБ соответствовали критериям клинически значимой депрессии (ОДБ≥11 баллов) [12] во всех группах (см. таблицу). Результаты лабораторного обследования продемонстрировали значимые отклонения метаболического статуса пациентов от нормального уровня. Средние значения HbA1C превышали 8% во всех группах и свидетельствовали о декомпенсации СД у пациентов, включенных в исследование. Во всех группах зафиксированы дислипидемические сдвиги с превышением рекомендованных действующим федеральным стандартом уровней общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности, свидетельствующие о риске сердечно-сосудистых осложнений СД [9]. Уровень a-ТК и концентрация церулоплазмина в сыворотке крови не выходили за границы нормального диапазона. Содержание циркулирующих продуктов ПОЛ не превышало средние значения нормы. Анализ влияния изучаемых ЛС на динамику проявлений депрессии в группе активной плацебо-терапии выявил снижение интегрального показателя ОДБ от исходного уровня (р=0,012). Полученные данные являются наглядной иллюстрацией клинической эффективности базисного лечения пациентов, проведенного в соответствии с действующим федеральным стандартом [9]. Для оценки влияния 14-дневного курса лечения мексидолом (суточная доза – 300 мг внутривенно) и a-ЛК (суточная доза – 600 мг внутривенно) на динамику проявлений депрессии использовался подход, рекомендованный A.Ametov (2003 г.) и D.Zeigler (2006 г.), который основывается на анализе величины сдвига квантифицированных показателей симптомов по сравнению с исходным уровнем [20, 21]. В результате удалось установить, что использование этих ЛС оказало отчетливое позитивное влияние на динамику депрессивного чувства вины. Так, величины снижения выраженности данного показателя в процессе лечения в группе мексидола и a-ЛК составили 0,4±0,15 и 0,26±0,1 балла соответственно, что достоверно отличалось от аналогичного показателя в группе активной плацебо-терапии (-0,15±0,17 балла; р<0,005). Известная роль аффективных расстройств в развитии структурно-функциональных нарушений ССС позволяет предположить, что позитивное влияние мексидола и a-ЛК на динамику симптомов депрессии может привести к снижению выраженности кардиоваскулярных расстройств у больных СД. Установлено, что уменьшение депрессивного чувства вины под действием мексидола и a-ЛК связано с равновыраженным уменьшением длительности интервала QTn (рис. 1). Помимо ранее упомянутых эффектов, мексидол дополнительно продемонстрировал способность уменьшать склонность пациентов к постуральной гипотензии. Это проявилось значимым уменьшением порядкового показателя симпатической дисфункции (0,68±0,24 балла) как по сравнению с исходным показателем в соответствующей группе (1,16±0,32 балла; р=0,047), так и относительно конечного значения в группе активной плацебо-терапии (1,48±0,294 балла; р=0,023). a-ЛК дополнительно корригировала проявления диастолической дисфункции миокарда и способствовала нормализации транспульмонального кровотока. Это проявилось снижением давления в легочной артерии (ЛА) и нарастанием конечного диастолического размера правого желудочка (ПЖ); рис. 2. Установленные факты свидетельствуют об увеличении диастолической релаксации ПЖ под действием a-ЛК, что способствует оптимизации транспульмонального кровотока, которая проявляется снижением давления в ЛА. Справедливость этого положения иллюстрирует отрицательная корреляция величин давления в ЛА с показателями конечного диастолического размера ПЖ в интегральной совокупности больных на заключительном этапе исследования (rs=-0,233; p=0,036). Кроме того, двухнедельное применение a-ЛК способствовало снижению гликемии в одной из точек суточного профиля (на 13.00), значения которой (6,65±0,62 ммоль/л) оказались существенно ниже исходных величин (8,74±0,59 ммоль/л; р=0,035) и соответствующих значений в группе активной плацебо-терапии на заключительном этапе исследования (7,87±0,36 ммоль/л; р=0,05). В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что особенности влияния мексидола и a-ЛК на динамику отдельных проявлений депрессии связаны с избирательностью корригирующего влияния этих ЛС на состояние ССС, особенности вегетативной регуляции и метаболические расстройства при СД. Выводы Включение в схему комплексного лечения больных СД курсового 14-дневного применения мексидола (внутривенно капельно в дозе 300 мг/сут) и a-ЛК (внутривенно капельно в дозе 600 мг/сут) позволяет рассчитывать на снижение выраженности аффективных расстройств с параллельной коррекцией состояния ССС у больных СД. Позитивное влияние мексидола и a-ЛК на динамику депрессивного чувства вины связано с равновыраженным уменьшением длительности интервала QTn. Мексидол дополнительно снижает склонность пациентов к постуральной гипотензии, а a-ЛК корригирует проявления диастолической дисфункции миокарда, способствует нормализации транспульмонального кровотока и уменьшает гликемию в одной из точек суточного профиля (на 13.00). Курсовое применение мексидола и a-ЛК должно назначаться дифференцированно, в зависимости от характера поздних осложнений СД у конкретного пациента. Так, мексидол может назначаться пациентам со склонностью к ортостатической гипотензии, а a-ЛК – в качестве полезного дополнения в лечении пациентов с признаками диастолической дисфункции миокарда и сопутствующими нарушениями транспульмонального кровотока.

About the authors

M. I Kolyadich

Chelyabinsk state medical academy

Email: volchegorsky@gmail.com

I. I Shaposhnik

Chelyabinsk state medical academy

Email: shaposhnik@yandex.ru

References

Supplementary files