Strukturno-funktsional'noe remodelirovanie miokarda levogo zheludochka u bol'nykh so stabil'noy stenokardiey i arterial'noy gipertenziey v zavisimosti ot vyrazhennosti gipertrofii levogo zheludochka

Full Text

Введение Данные крупных эпидемиологических исследований продемонстрировали, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) у больных с артериальной гипертензией (АГ), в том числе инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, желудочковых нарушений ритма и внезапной кардиальной смерти, а также приводит к возрастанию сердечно-сосудистой летальности в 2,3 раза [1]. Актуальным представляется изучение особенностей структурно-функциональной перестройки миокарда у пациентов с АГ в сочетании с коморбидной патологией, и прежде всего с ИБС. Исследования последних лет показывают, что прогноз у таких больных во многом определяется степенью вовлечения в патологический процесс органа-мишени – сердца [2, 3]. Известно, что функциональное состояние левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с АГ и ИБС определяется как наличием гипертрофии кардиомиоцитов, так и постинфарктным ремоделированием структуры ЛЖ (представительство рубцовой ткани, распространенность «спящего миокарда» и т.п.) [4]. Данных о вкладе степени выраженности ГЛЖ в процессы изменения функционирования ЛЖ недостаточно. Установлено, что процессы ремоделирования сердца затрагивают не только клеточные, но и внеклеточные элементы: межклеточный матрикс, фибробласты, макрофаги, тучные клетки и коронарные сосуды [5, 6]. При ИБС в сочетании с АГ происходит сдвиг динамического равновесия между процессами синтеза и деградации коллагена, в результате чего увеличивается доля межклеточного матрикса, развивается интерстициальный и периваскулярный фиброз. В ряде работ показано, что показателями ранних изменений коллагенового матрикса миокарда ЛЖ могут служить сывороточные маркеры фиброза миокарда, такие как матриксные металлопротеиназы (MMP) и их ингибиторы [7]. Следовательно, изучение роли ГЛЖ в развитии и прогрессировании ремоделирования миокарда ЛЖ у больных с ИБС в сочетании с АГ является актуальной и перспективной задачей, решение которой позволит подтвердить значимость не только гипертрофии кардиомиоцитов, но и степень ее выраженности как в сердечно-сосудистой перестройке, так и в формировании негативного прогноза. Цель исследования: изучить параметры структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ у больных со стабильной стенокардией в сочетании с АГ в зависимости от выраженности ГЛЖ. Материал и методы Обследованы 90 больных со стабильной стенокардией в сочетании с АГ и ГЛЖ. Критериями включения в исследование являлись возраст больных от 30 до 65 лет, наличие АГ, подтвержденной по данным амбулаторных карт и офисному уровню артериального давления согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2004), наличие стабильной стенокардии II–III функционального класса (ФК), подтвержденной клинически и с помощью диагностических тестов (велоэргометрия или суточное мониторирование электрокардиографии), наличие ГЛЖ по данным эхокардиоскопии при использовании прибора Aloka CV 70 (Siemens, Германия) и индексе массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) >125 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2003 г.), получение информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования явились острый коронарный синдром, вторичная стенокардия, мерцательная аритмия, митральный стеноз, митральная и аортальная регургитация выше 2-й степени, тахикардия более 100 уд/мин в покое, желудочковые нарушения ритма высоких градаций (Lown), онкологические заболевания, острые воспалительные и инфекционные заболевания, деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия. Средний возраст больных составил 56±5 лет, среди них было 53 (58,8%) мужчины и 37 (41,1%) женщин. Продолжительность стенокардии среди обследованных составила 7,2±2,2 года, средний ФК – 2,25±0,36. Инфаркт миокарда в анамнезе выявлен у 34 (37,7%) больных. Стаж АГ составил в среднем 7,4±1,9 года. Средняя степень АГ – 2,5±0,04. Для определения ИММЛЖ рассчитывали ММЛЖ по формуле R.Devereux, N.Reichek (1977, 1985). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, которую определяли по формуле D.Dubois (1975 г.). Для оценки геометрии ЛЖ рассчитывали индекс относительной толщины стенок (ОТС) миокарда ЛЖ по отношению суммы толщины задней стенки и ТМЖП в диастолу к конечному диастолическому размеру. Выделяли нормальную геометрию ЛЖ при ОТС<0,42, концентрическое ремоделирование ЛЖ (нормальный ИММЛЖ и ОТС>0,42), концентрическую ГЛЖ (увеличение ИММЛЖ и ОТС>0,42), эксцентрическую ГЛЖ (увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС) согласно рекомендациям РМОАГ и ВНОК (2004 г.). По стандартной методике определялись показатели систолической функции ЛЖ: конечные систолический (КСО) и диастолический объем (КДО) в мл, конечные систолический (КСР) и диастолический размер (КДР) в см, фракция выброса (ФВ) в процентах по L.Teiccholz, ударный объем (УО) в мл, ударный индекс (УИ) в мл/м2, сердечный индекс (СИ) в л/мин/м2, среднее давление легочной артерии (СДЛА) в мм рт. ст. и объем левого предсердия (ЛП) в мл. Для оценки диастолической функции миокарда ЛЖ проводилась оценка трансмитрального диастолического потока (ТМДП) и потока в легочных венах. При оценке ТМДП определяли следующие показатели: максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е), максимальную скорость предсердной систолы (А), соотношение Е/А, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DT), время изоволюмического расслабления (IVRT). В зависимости от показателей митрального кровотока выделяли следующие варианты диастолической дисфункции: гипертрофический (уменьшение ниже возрастной нормы Е/А и/или удлинение DT, и/или удлинение IVRT), рестриктивный (резкое преобладание Е над А, соотношение Е/А выше возрастной нормы и/или укорочение DT, и/или укорочение IVRT), псевдонормальный кровоток – при нормальных значениях Е/А, DT, IVRT. Последний тип дифференцировали от нормального с помощью анализа венозного легочного спектра, в котором преобладал ретроградный ток крови в систему легочных вен, что увеличивало скорость и продолжительность волны венозного легочного спектра, которая превышала продолжительность волны митрального кровотока. При оценке спектра легочного венозного потока определяли следующие показатели: систолический (SV, см/с) и диастолический (DV, см/с) антеградные потоки, продолжительность диастолического ретроградного потока (TR, мс). Для оценки состояния коллагенового матрикса миокарда ЛЖ определялись уровень С-концевого телопептида проколлагена 1-го типа (СТР-1) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Nordic Bioscience Diagnostics (Дания) и уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (TIMP-1) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Bio Source EUROPE S.A. (Бельгия) на анализаторе Stat Fax 303 (Германия). Референсные значения TIMP-1 составляли 111– 138 нг/мл, а СТР-1 у мужчин – 0,115–0,748 нг/мл, у фертильных женщин – 0,112–0,738, у женщин в постменопаузе – 0,142–1,351 нг/мл. Также проводилось определение уровня миокардиального стресса по данным показателя N-терминального концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови методом хемифлюоресцентного анализа с применением реактива фирмы Hoffman la Roche (Швейцария) на хемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 (Бельгия). Пороговое значение NT-proBNP для пациентов моложе 75 лет составляло 125 пг/мл. В зависимости от степени выраженности ГЛЖ, определенной по ИММЛЖ, обследуемые были разделены на 3 терцили: в 1-ю вошли пациенты с нормальным значением ИММЛЖ<125 г/м2 для мужчин, менее 110 г/м2 – для женщин, у которых определялось концентрическое ремоделирование ЛЖ; во 2-ю – пациенты с ИММЛЖ>125<150 г/м2 у мужчин и ИММЛЖ>110<140 г/м2 у женщин; в 3-ю – пациенты с ИММЛЖ>150 г/м2 у мужчин и более 140 г/м2 у женщин. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программы STATISTICA 6.0. Для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение и среднеквадратичное отклонение среднего (М±sdd). Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (число обследованных) и частота проявления признака в процентах. Анализ вида распределения осуществлен с использованием критерия Шапиро–Уилка. Для ряда данных гипотеза о нормальности распределения была отвергнута. Для статистического сравнительного анализа данных 3 групп при нормальном распределении использовали параметрические методы: для количественных показателей – однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), для качественных показателей – критерий c2. Сравнение 3 групп при ненормальном распределении по количественному показателю было проведено с помощью критерия Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони p/3, по качественному признаку – при помощи критерия c2. Кpитический уpовень достовеpности нулевой статистической гипотезы, свидетельствующий об отсутствии значимых pазличий или фактоpных влияний, пpинимали pавным р≤0,017. Исследование взаимосвязи между признаками проводили на основе ранговых коэффициентов корреляции Спирмена. За критический уровень достоверности нулевых гипотез при исследовании взаимосвязи был принят уровень p<0,05. Результаты При анализе основных параметров геометрии ЛЖ у всех обследованных определялось увеличение ММЛЖ до 245,1±14,2 г, ИММЛЖ – до 122,4±25,1 г/м2. В зависимости от ИММЛЖ в 1-ю терциль вошли 44 (48,8%) человека, во 2-ю – 27 (30,0%), в 3-ю – 19 (21,2%). При анализе клинико-анамнестических данных пациентов выявлено, что больные между терцилями достоверно отличались по возрасту (рmg=0,001) и продолжительности АГ (рmg=0,012). Выявлены значительные отличия между терцилями по среднему ФК стабильной стенокардии (рmg=0,016). Пациенты между терцилями достоверно не отличались по полу, индексу массы тела, частоте курения, общему холестерину, продолжительности стенокардии, частоте инфаркта миокарда в анамнезе, сопутствующим заболеваниям, среднему офисному систолическому и диастолическому артериальному давлению, структуре и дозированию препаратов для лечения АГ и ИБС. При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая, средней степени зависимость между ИММЛЖ и возрастом пациентов (r=0,422; р<0,001), и продолжительностью гипертонической болезни (r=0,388; р=0,033). Также значение ИММЛЖ достоверно коррелировало с ФК стабильной стенокардии (r=0,497; р=0,03). При анализе показателей систолической функции ЛЖ достоверных различий между терцилями не было выявлено (табл. 1). Имела место лишь тенденция увеличения КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, СИ, объема ЛП, снижения УИ по мере нарастания ИММЛЖ без достоверных изменений объемных показателей ЛЖ, ФВ ЛЖ и СДЛА. При анализе основных параметров структурного состояния ЛЖ выявлены достоверные различия между терцилями по ТМЖП в диастолу (рmg<0,001) и частоте разных вариантов геометрии в зависимости от ОТС (рmg=0,016); табл. 2. ИММЛЖ достоверно коррелировал с ТМЖП в диастолу (r=0,629; р<0,001), при этом выявлены прямая и средней степени зависимости связь. При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая, средней степени зависимости связь между ИММЛЖ и ОТС ЛЖ (r=0,621; р=0,008). Оценка показателей диастолической функции ЛЖ выявила у пациентов 3-й терцили преобладание псевдонормального типа диастолической дисфункции ЛЖ, которое характеризовалось достоверным увеличением пика Е – 80,4±15,3 см/с в 3-й терцили против 54,6±10,9 см/с в 1-й терцили и 60,3±14,4 см/с во 2-й терцили (р1–3=0,009, р2–3=0,022, рmg=0,015), достоверным увеличением соотношения Е/А – 1,2±0,4 в 3-й терцили против 0,76±0,1 в 1-й терцили и 0,72±0,16 во 2-й терцили (р1–3=0,004; р2–3=0,002, рmg<0,001); табл. 3. У больных 1 и 2-й терцилей преобладал 1-й тип диастолической дисфункции ЛЖ. Также по мере увеличения ГЛЖ достоверно в большей степени уменьшался показатель IVRT: 105±29,1 мс в 3-й терцили против 133,7±42,0 мс в 1-й терцили и 119,6±23,7 во 2-й терцили (р1–3=0,001, р2–3=0,077, рmg=0,011). Показатели спектра кровотока по легочным венам не имели достоверных различий между терцилями. ИММЛЖ достоверно коррелировал с показателем E/A (r=0,521; р<0,001), при этом выявлена прямая, средней степени зависимости связь. При проведении корреляционного анализа была выявлена обратная, средней степени зависимости связь между ИММЛЖ и показателем IVRT (r=-0,603; р=0,005). Анализ уровня сывороточных маркеров нарушений коллагенолиза в миокарде ЛЖ показал достоверные различия между терцилями: уровень TIMP-1 в 1-й терцили составил 159,6±29,7 нг/мл и был достоверно ниже, чем у пациентов 2-й – 196,8±82,8 нг/мл и 3-й терцили – 228,8±77,4 нг/мл (р1–2=0,001, р1–3<0,001, рmg=0,016); рис. 1. Показатель TIMP-1 во 2 и 3-й терцилях достоверно не различался (р2–3=0,317). СТР-I в 3-й терцили составил 0,33±0,10 нг/мл, что достоверно меньше, чем в 1-й – 0,58±0,24 нг/мл – и во 2-й терцили – 0,54±0,17 нг/мл (р1–3<0,001, р2–3=0,004, рmg=0,011); рис. 2. Показатель СТР-I в 1 и 2-й терцилях достоверно не различался (р1–2=0,025). При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая, средней степени зависимости достоверная связь между ИММЛЖ и уровнем TIMP-1 (r=0,551; р=0,02). Обнаружена обратная, средней степени зависимости достоверная связь между ИММЛЖ и уровнем СТР-I (r=-0,631; р<0,001). По уровню NT-proBNP в сыворотке крови больные также достоверно различались между терцилями (рmg=0,010). В 3-й терцили NT-proBNP составил 1684,5±1496,2 пг/мл, что достоверно больше, чем в 1-й – 189,4±140,0 пг/мл (р1–3=0,008) и во 2-й терцилях – 252,9±175,0 пг/мл (р2–3=0,01); рис. 3. Показатель NT-proBNP в 1 и 2-й терцилях достоверно не различался (р1–2=0,396). При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая, средней степени зависимости достоверная зависимость между ИММЛЖ и уровнем NT-proBNP (r=0,405; р=0,041). Обсуждение По результатам нашего исследования установлено, что по мере увеличения ГЛЖ, оцененной по уровню ИММЛЖ, у больных со стабильной стенокардией в сочетании с АГ достоверно нарастает тяжесть диастолической дисфункции с развитием хронической сердечной недостаточности и проявляется тенденция к увеличению размеров ЛЖ с преобладанием концентрической и увеличением частоты эксцентрической ГЛЖ при сохраненной ФВ ЛЖ. Хорошо известно, что ГЛЖ ассоциируется с развитием диастолической дисфункции как у больных АГ, так и у пациентов с ИБС [8]. Однако нарастание тяжести диастолической дисфункции по мере увеличения ИММЛЖ при сочетании АГ и ИБС – противоречивый факт и зависит от состояния систолической функции ЛЖ [9]. Изменение функционального состояния ЛЖ у больных с ИБС и АГ может развиваться по разным сценариям. Так, в ряде литературных источников было отмечено, что при снижении ФВ ЛЖ на фоне концентрической ГЛЖ прогрессирует диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ, сопровождающаяся его дилатацией [10, 11]. Механизмами таких изменений считаются уменьшение пассивной растяжимости стенок желудочка за счет увеличения их толщины, повышение ригидности и нарушение активной миорелаксации, обусловленное изменениями архитектоники миокарда. При сохраненной ФВ ЛЖ гипертрофия миоцитов, гиперплазия фибробластов и увеличение продукции коллагена при более длительном процессе также приводят к развитию глобальной дисфункции ЛЖ, характеризующейся его неадекватным наполнением, несмотря на высокое диастолическое артериальное давление [12]. При этом нормальная и даже высокая ФВ ЛЖ не в состоянии увеличить УО, который прогрессивно снижается вследствие уменьшения КДО ЛЖ [13]. Длительное повышение давления наполнения ЛЖ приводит также к увеличению давления в ЛП. ГЛЖ ассоциируется с дисфункцией миоцитов: удлинение миоцитов в результате «склеивания» конец в конец приводит к дилатации ЛЖ, что ведет к диастолической, а затем и к систолической дисфункции ЛЖ [14]. По данным проведенной работы, в качестве механизма возникновения и прогрессирования ремоделирования миокарда ЛЖ рассматривается перестройка коллагена его межклеточного матрикса. У больных со стабильной стенокардией и АГ в сочетании с ГЛЖ преобладают процессы неблагоприятного коллагенообразования [15, 16]. Так, в последнем обзоре C.Marchesi и соавт. было показано, что МMP-2, MMP-9 и TIMP-1 являются индикаторами сердечно-сосудистого ремоделирования у больных АГ [17]. Из проколлагена 1-го типа образуется коллаген 1-го типа, накопление которого увеличивает жесткость миокарда за счет перестройки экстрацеллюлярного матрикса (сердечно-сосудистое ремоделирование). Под действием ММР коллаген 1-го типа разрушается с образованием продуктов его деградации (СТР-1). У больных с ГЛЖ увеличивается активность TIMP-1, который ингибирует ММР. Это ведет к снижению деградации коллагена с уменьшением количества СТР-1 и повышению коллагенообразования, что и было получено в нашей работе. Кроме того, в нашем исследовании обнаружена связь между увеличением ГЛЖ и нарастанием уровня NT-proBNP. По литературным данным, у больных АГ уровень NT-proBNP прямо зависит от типа ГЛЖ и уровня ИММЛЖ [18]. Чем выше ИММЛЖ, тем выше NT-proBNP. У больных с ИБС уровень NT-proBNP определяется выраженностью систолической дисфункции миокарда ЛЖ [19]. Вероятно, поэтому по мере нарастания ИММЛЖ и тенденции увеличения размеров ЛЖ по терцилям у обследуемых больных продемонстрировано достоверное увеличение уровня миокардиального стресса по данным динамики NT-proBNP. Полученные данные согласуются с рядом других исследований [20]. Выводы Увеличение ИММЛЖ у больных со стабильной стенокардией в сочетании с АГ при сохраненной ФВ ЛЖ ассоциируется с нарастанием тяжести диастолической дисфункции и формированием дилатации ЛЖ с преобладанием концентрической и увеличением частоты эксцентрической ГЛЖ. Степень выраженности ГЛЖ у больных со стабильной стенокардией в сочетании с АГ находится в прямой зависимости от уровня TIMP-1 и обратной зависимости от уровня СТР-1 в сыворотке крови. По мере увеличения ИММЛЖ нарастает уровень NT-proBNP, динамика которого может быть расценена как индикатор сердечно-сосудистого ремоделирования или как критерий развития хронической сердечной недостаточности с сохраненной ФВ.

About the authors

M. V Surovtseva

N. A Koziolova

A. I Chernyavina

I. M Shatunova

References

Supplementary files