Chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension: methaphysics and dialectic

Full Text

Конец XX и начало XXI в. ознаменовались очевидными качественными изменениями в медицине: стремительный рост технического прогресса и связанное с ним повышение уровня жизни привели к неуклонному росту продолжительности жизни и старению населения в целом, в связи с чем структура общей заболеваемости значительно изменилась. Одно из ведущих мест в настоящее время занимает коморбидная патология (КП), требующая изучения и выработки новых подходов к диагностике, ведению и лечению больных с наличием нескольких значимых заболеваний. Коморбидность как неотъемлемая черта ХОБЛ Современная трактовка ХОБЛ включает в себя не только положение о том, что это заболевание, характеризующееся малообратимым хроническим ограничением скорости воздушного потока, которое носит прогрессирующий характер и обусловлено патологическим воспалительным ответом дыхательных путей и легочной паренхимы на действие ингалируемых патологических частиц или газов, локализовано только в легочной ткани [1]. В настоящее время считается общепризнанным, что для ХОБЛ характерны внелегочные системные проявления и определенные сопутствующие заболевания [1, 2]. Проблема коморбидности у больных ХОБЛ является одной из ключевых проблем диагностики, лечения и профилактики данного заболевания, представляет большой научно-практический, социально-экономический интерес и является недостаточно изученной. В среднем почти 2/3 больных ХОБЛ имеют сопутствующие заболевания. По данным Longitudinal Aging Study Amsterdam, из 2497 обследованных пациентов с разным базовым индексом болезней у 10,4% диагностирована ХОБЛ, 69,4% из которых страдали по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием из группы сердечно-сосудистой, онкологической и эндокринной патологии [3]. Существует определенная неточность в терминологии – отсутствует четкое разделение системных внелегочных эффектов ХОБЛ и коморбидных состояний, но достаточно очевидно, что на развернутой стадии ХОБЛ у больных манифестируют определенные заболевания, которые в свою очередь негативно влияют на течение ХОБЛ, ухудшают качество жизни, увеличивают количество госпитализаций и риск смерти. Наиболее частой и значимой сопутствующей патологией являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1, 2]. Установлено, что обострения ХОБЛ с тяжелой дыхательной недостаточностью являются причинами смерти в 4–35% случаев, главным образом у больных, имеющих терминальные стадии ХОБЛ, в то время как ССЗ составляют от 25 до 50% смертельных исходов [4]. В исследование The Lung Health Study были включены 5887 курильщиков в возрасте 35–60 лет с умеренной степенью бронхиальной обструкции. В течение первых 5 лет 2,5% умерли, причем 25% из них – от сердечно-сосудистой патологии [5]. Согласно данным, полученным F.Holguin и соавт., наличие ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), сахарным диабетом (СД) значительно увеличивает частоту госпитализаций и уровень смертности у госпитализированных больных – с 1979 по 2001 г. число госпитализированных пациентов увеличилось от менее 5 до ≈12% [6]. Результаты Kaiser Permanente Medical Care Program продемонстрировали большую частоту встречаемости СД, АГ, инфаркта миокарда, инсульта, ХСН у больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ [7]. Наличие ХОБЛ в свою очередь также оказывает отрицательное воздействие на течение ССЗ – результаты The Lung Health Study показали, что 10% уменьшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) увеличивало общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую – на 28%, риск развития ИБС – на 20% [5]. Доказано, что ХОБЛ негативно влияет на выживаемость больных с ИБС, которым были проведены чрескожные коронарные вмешательства, и на прогноз пациентов, перенесших инфаркт миокарда [8]. Таким образом, следует констатировать, что проблемы эффективной диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ ограничиваются не только самим заболеванием, а носят более сложный, комплексный, глобальный характер в связи со значительным ростом пациентов, страдающих сопутствующей, в первую очередь кардиальной патологией. Все более очевидной становится необходимость проведения определенной систематизации данной КП, изучения взаимосвязи, взаимовлияния и взаимообусловленности сосуществующих заболеваний и ХОБЛ. ХОБЛ в XXI в. – поиски фенотипов В настоящее время достаточно очевидно, что существующая гетерогенность клинических симптомов у больных ХОБЛ и ее системный, полиорганный характер, разные темпы прогрессирования и частота обострений заболевания, отличительные особенности эффективности основных препаратов, используемых для лечения ХОБЛ, наличие разных сопутствующих заболеваний у больных в пределах одной и той же стадии заболевания не могут быть объяснены только прогрессирующим снижением легочной функции, падением ОФВ1 [9]. Одним из дополнительных критериев для адекватной оценки, классификации и систематизации клинического многообразия ХОБЛ, прогноза и исхода заболевания, выбора эффективных терапевтических стратегий может явиться разработка так называемых фенотипов ХОБЛ. В современных условиях в понятие фенотипа ХОБЛ входит определенный признак или совокупность таковых, которые характеризуют отличия у больных ХОБЛ, касающиеся значимых клинических исходов заболевания, – симптоматика, обострения, темпы прогрессирования или смерть. Перечень этих характерных групповых признаков может быть дополнен определенным рентгенологическим паттерном, биомаркерами воспаления, разным сочетанием внелегочных системных проявлений и КП, и в идеале для каждого фенотипа предполагается наличие сходного эффекта от терапии ХОБЛ [9]. Предложенный принцип классификации значительно расширяет возможности эффективного «менеджмента» широкой популяции больных ХОБЛ, является перспективным для дальнейшего изучения патогенетических, патофизиологических и патоморфологических механизмов, составляющих основу формирования разных клинических вариантов течения ХОБЛ, а следовательно, будет способствовать дальнейшему развитию и поиску новых эффективных методов лечения данной патологии. Несмотря на наличие широкого спектра препаратов ингаляционной терапии ХОБЛ, полученные результаты (отсутствие или незначительное влияние на прогноз) не вполне удовлетворяют исследователей и клиницистов, особенно в свете растущих доказательств системности и комплексности клинических проявлений заболевания. Важным трендом, наметившимся в последние годы, стала разработка расширенных терапевтических стратегий ХОБЛ, направленных на разные звенья патогенеза и органы, которые тем или иным образом задействованы или страдают в процессе манифестации и прогрессирования ХОБЛ. В связи с перспективой нового направления в изучении ХОБЛ возобновлен интерес к более детальному исследованию двух основных уже известных фенотипов ХОБЛ – эмфизематозного и бронхитического, или так называемых розовых пыхтельщиков и синих отечников [10]. На современном этапе установлено, что эти две категории пациентов ХОБЛ различаются не только по основным параметрам тяжести обструктивных нарушений, стадийности ХОБЛ, но и по совокупности внелегочных системных проявлений и частоте встречаемости ССЗ. Больные, относящиеся к бронхитическому типу ХОБЛ, как правило, имеют меньшую степень обструктивных нарушений, но чаще страдают сопутствующими ССЗ, среди которых преобладает АГ, встречающаяся в 57,5% случаев [11]. Наличие большой когорты больных ХОБЛ с ССЗ определенным образом связано с повышенной предрасположенностью к развитию атеросклероза у данной категории пациентов. Не исключается существование вполне определенного отдельного фенотипа больных ХОБЛ с ССЗ, у которых атеросклеротический процесс имеет индивидуальные особенности. Исследования, проведенные J.Enriquez и соавт., выявили отличительные черты коронарного атеросклероза у больных ХОБЛ в виде многососудистого типа поражения с меньшим количеством окклюзий коронарных артерий, но имеющего большую распространенность по сравнению с больными, не страдающими ХОБЛ [12]. Данный диффузный вариант коронарного атеросклероза, ассоциированный с ХОБЛ, менее перспективный для интервенционных методов лечения и имеющий худший прогноз, является аргументом в пользу наличия отдельного клинического варианта течения ХОБЛ или фенотипа «ХОБЛ и атеросклероз» [13]. Одним из объяснений патологического диффузного атеросклеротического ремоделирования коронарных сосудов являются неконтролируемая экспрессия провоспалительных цитокиновых молекул, активация системы протеиназ с повышенной выработкой металлопротеиназы, особенно во время обострений ХОБЛ, которые создают подходящую микросреду для повреждения сосудистой стенки [12]. Таким образом, возрастающее число пациентов с сочетанием ХОБЛ и ССЗ, расширение сведений о взаимовлиянии и взаимозависимости коморбидных состояний, появившиеся новые данные о влиянии дополнительных факторов на прогноз у больных ХОБЛ, помимо уровня ОВФ1, среди которых важная роль отводится патологии сердечно-сосудистой системы, а также доказанная роль ХОБЛ как независимого фактора риска кардиальной патологии определяют необходимость дальнейшего детального исследования данной сочетанной патологии с целью разработки новых терапевтических стратегий. АГ у больных ХОБЛ – отдельный фенотип? Проблема развития и прогрессирования атеросклероза у больных ХОБЛ теснейшим и неразрывным образом связана с АГ, которая является наиболее многочисленной, распространенной и важной патологией у больных ХОБЛ и, несомненно, во многом определяет прогноз основного заболевания. Генез АГ при ХОБЛ не имеет однозначной трактовки: существуют концепции «пульмогенного» характера АГ у больных ХОБЛ, обусловленного наличием той или иной степени гипоксии и гипоксемии на фоне прогрессирующих вентиляционных нарушений [14]. Противоположной является точка зрения об отсутствии этиопатогенетической обусловленности АГ при ХОБЛ [15]. В поперечном исследовании J.Echave и соавт. изучалась частота сопутствующей патологии у 977 больных ХОБЛ разных стадий (средний возраст 70,1±9,8; 87,4% мужчин) – при использовании индекса коморбидности Charlson у 65,7% исследуемых выявлены коморбидные состояния, из которых 57,7% составила АГ [16]. Согласно результатам исследования WHO LARES, у пациентов, имеющих диагноз хронического бронхита и эмфиземы, одним из наиболее частых сопутствующих заболеваний являлась АГ [17]. D.Mannini и соавт. изучили распространенность и влияние ССЗ, СД и АГ на частоту госпитализаций и риск смерти у больных ХОБЛ с разными стадиями по GOLD [18]. В исследовании приняли участие 20 296 пациентов, выбранных из баз данных Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) и Cardiovascular Health Study (CHS). Группа наблюдения из ARIC (инициированного в 1986 г. с целью изучения этиологии и последствий атеросклероза) состояла из 15 341 участника в возрасте от 45 до 64 лет, когорта пациентов из CHS (начавшегося в 1989 г.) – из 4955 мужчин и женщин старше 65 лет. У 10 009 участников выявлены разные стадии ХОБЛ (от 0 до IV по GOLD), что составило 49,3% от общего числа обследованных лиц, при этом распространенность АГ варьировала от 40,4 до 51,1% и превышала аналогичные показатели сердечно-сосудистой патологии и СД (табл. 1). В результате проведенного мультивариационного регрессионного анализа выявлено повышение риска развития АГ в 1,6 раза, ССЗ и СД – в 2,4 и 1,5 раза соответственно на более поздних стадиях ХОБЛ (III и IV по GOLD); табл. 2. В течение 5 лет наблюдения 1202 (5,9%) участника исследования умерли – при оценке данных выявлено 20-кратное возрастание риска смерти у пациентов, страдавших III или IV стадиями ХОБЛ в сочетании с комбинацией АГ, кардиоваскулярной патологии и СД, по сравнению с лицами, не имеющими нарушений показателей легочной функции и КП. Изолированное наличие ССЗ и СД при ХОБЛ на разных стадиях более значимо влияло на риск смерти по сравнению с изолированной АГ. Значимая взаимосвязь между этими явлениями отсутствовала (p>0,10 для всех моделей). Аналогичные данные получены при анализе частоты госпитализаций в течение 5 лет наблюдения за больными ХОБЛ с разной степенью нарушения показателей легочной функции и наличием АГ, кардиальной патологии и СД. Сочетание данных коморбидных заболеваний или изолированное присутствие каждого из них в равной степени увеличивало риск госпитализаций – при этом выявлялась значимая положительная взаимосвязь между функциональными легочными нарушениями, коморбидными заболеваниями и частотой госпитализаций для всех моделей (р<0,05). Важными выводами из данного исследования являются сведения о том, что наличие у больных ранней стадии ХОБЛ (0 по GOLD) является таким же фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, как и более поздние стадии заболевания (III и IV по GOLD). На более поздних стадиях (II и выше) возрастает риск развития АГ, которая тесно связана с манифестацией ССЗ. Последний факт крайне важен с точки зрения объяснения потенциальных механизмов взаимосвязи и взаимообусловленности между ХОБЛ и кардиоваскулярной патологией. Такие же результаты получены E.Crisafulli и соавт. [19] при проведении обсервационного исследования, включившего 316 больных с разными стадиями ХОБЛ и КП с целью выявления наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний и оценки их влияния на результаты реабилитационных программ у больных ХОБЛ. При анализе общей структуры КП у больных ХОБЛ выявлено значительное преобладание пациентов, имеющих метаболический синдром (рис. 1) в 55,6% случаев. Результаты анализа конкретных сопутствующих заболеваний у больных ХОБЛ представлены на рис. 2 – доминирующим заболеванием являлась АГ, которая присутствовала у 35,2% обследованных. В связи с достаточно убедительными статистическими данными об очевидном лидерстве АГ в качестве сопутствующей патологии у больных ХОБЛ и ее негативном влиянии на течение и исходы заболевания логично предполагать, что существует отдельный фенотип среди больных ХОБЛ, для которого характерно наличие АГ. Выявление и изучение данного клинического варианта не менее важно в связи с возможностями профилактического воздействия на атеросклеротический процесс. В 2010 г. опубликованы результаты исследования, проведенного P.Burgel и соавт. [11], в котором проведена попытка разделения больных ХОБЛ на определенные фенотипы с учетом целого ряда клинико-функциональных показателей с помощью главного компонентного и кластерного анализов. В исследовании приняли участие 322 пациента, страдающих ХОБЛ разных стадий и сопутствующей патологией (табл. 3). При проведении анализа учитывались демографические и общеклинические данные, показатели спирометрии, основные клинические характеристики ХОБЛ, включая частоту обострений, индекс одышки, выраженность депрессивных нарушений, ингаляционная терапия ХОБЛ и наличие сопутствующих ИБС, ХСН, АГ и СД. На основании полученных данных с применением кластерного анализа выделены 4 группы пациентов, которые отличались между собой не только основными клинико-функциональными параметрами ХОБЛ, но и присутствием определенных коморбидных заболеваний, – эти группы составили так называемые фенотипы больных ХОБЛ. Результаты исследования подтвердили появившуюся в последние годы точку зрения о том, что изолированное использование показателя ОФВ1 в качестве основного критерия стадийности ХОБЛ не позволяет в полной мере, комплексно оценить тяжесть заболевания и определить его прогноз, особенно при наличии КП. Крайне важными являются полученные данные о том, что пациенты, имеющие сходные нарушения функции легких, могут значительно отличаться между собой по выраженности симптомов, степени одышки, исходам ХОБЛ (количество обострений и смерть) и, что не менее важно, по преобладанию той или иной КП. Выявленные фенотипы ХОБЛ доказывают необходимость дальнейшей разработки более дифференцированного и комплексного подхода к терапии больных ХОБЛ, так как существующие современные рекомендации по лечению и профилактике заболевания применимы в основном к пациентам с преобладанием респираторных нарушений (1-й фенотип) без учета экстрапульмональных проявлений ХОБЛ. С этой позиции большой интерес представляют пациенты, относящиеся ко 2-му фенотипу, среди которого преобладают лица пожилого возраста, мужского пола, имеющие избыточную массу тела, умеренное снижение легочной функции, преимущественно со II стадией ХОБЛ, отсутствием частых обострений и наличием большого количества сопутствующих заболеваний, среди которых 57,5% составляет АГ. Высокий процент сопутствующих заболеваний, в том числе и АГ (45,7%), выявлен и у пациентов, отнесенных к 4-му фенотипу ХОБЛ, у которых преобладали более тяжелые нарушения спирометрии, индекса одышки и течения ХОБЛ по сравнению со 2-м фенотипом. Выявленные групповые особенности пациентов с ХОБЛ и сопутствующей патологией представляют более широкие возможности для дальнейшего поиска новых эффективных терапевтических стратегий. Особое внимание следует уделить выделенному 2-му фенотипу больных, так как в связи с преобладанием умеренных проявлений ХОБЛ в сочетании с высоким процентом АГ при относительно меньшей распространенности ССЗ по сравнению с 4-м фенотипом перспективы лечения, направленного на сдерживание прогрессирования, и профилактики кардиоваскулярных осложнений имеющейся КП у данной категории пациентов представляются более оптимистичными. Этиопатогенетические взаимосвязи АГ и ХОБЛ В настоящее время вопросы причинно-следственных связей АГ и ХОБЛ остаются спорными и неопределенными. Очевидным является признание некоторой общности основных патофизиологических, патогенетических механизмов, обусловливающих развитие взаимосвязей и взаимовлияния, что в свою очередь приводит к формированию определенных клинических вариантов течения данной КП и значительно ухудшает прогноз заболевания. Одним из направлений, объясняющих взаимоотношения между ХОБЛ и ССЗ, является концепция системного воспаления низкой градации, инициирующего и поддерживающего полиорганную патологию, при которой поражение легких и сердечно-сосудистой системы занимает центральные позиции. Многие аспекты в теории системного воспаления при ХОБЛ остаются неизвестными, и прежде всего вопрос об «эпицентре» воспалительной реакции: являются ли легкие локальным патологическим периферическим очагом персистирующего воспаления, которое, сопровождаясь неконтролируемым выбросом в кровоток провоспалительных цитокинов и каскадом воспалительных реакций, приводит к манифестации или прогрессированию уже существующих сопутствующих, в том числе и ССЗ? Или поражение малых дыхательных путей, легочной паренхимы и эндотелия при ХОБЛ – одно из проявлений системного полиорганного заболевания, в основе которого лежит генерализованная воспалительная реакция [2, 20]? Кроме того, существует гипотеза о том, что старение само по себе представляет определенный хронический воспалительный процесс, проявляющийся разными органными нарушениями, при этом сердечно-сосудистая и респираторная системы поражаются наиболее часто [20]. Несомненным объединяющим звеном и аргументом в пользу определенной общности АГ и ХОБЛ является доказанная роль курения, как главного фактора риска развития ХОБЛ, прогноза и общего суммарного сердечно-сосудистого риска у больных АГ. Как известно, курение является одной из главных причин развития системного воспаления низкой градации, лежащего в основе формирования как ХОБЛ, так и атеросклероза и связанной с ним сердечно-сосудистой патологии. Концепция системного воспаления, объединяющая процессы развития атеросклероза и ассоциированных с ним ССЗ, инициации и прогрессирования ХОБЛ, может быть экстраполирована и на проблемы формирования и персистенции АГ, учитывая наибольшую частоту их сосуществования, – место и роль данного процесса в патогенезе данной КП являются недостаточно изученными. В первую очередь системное воспаление низкой градации, развивающееся у больных ХОБЛ, поражает мелкие дыхательные пути и легочную паренхиму и с течением времени приводит к стойким нарушениям газообмена с развитием хронической гипоксии и гипоксемии. Н.М.Мухарлямов указывал на определенную патогенетическую общность АГ и ХОБЛ на основании полученных данных о связи между увеличением степени вентиляционных нарушений и повышением цифр артериального давления на этом фоне. Эти данные послужили в свое время утверждению о существовании симптоматической, «пульмогенной» АГ [14]. В настоящее время наличие вторичной формы АГ на фоне ХОБЛ не является общепризнанным, данная проблема носит сложный характер и не имеет однозначного решения, тем не менее участие гипоксии и гипоксемии в развитии АГ на фоне значимых обструктивных нарушений представляется достаточно обоснованным. Еще одним патологическим связующим звеном, определяющим взаимосвязь АГ и ХОБЛ, является наличие оксидативного стресса, роль которого в генезе данных заболеваний является доказанной. Известно, что при ХОБЛ оксидативный стресс обусловлен как процессами воспаления, так и воздействием оксидантов, содержащихся в сигаретном дыме [1]. При АГ окислительный стресс тесно связан с инактивацией оксида азота, поражением эндотелия – важного органа-мишени [21]. В последние годы активно обсуждаются результаты исследований, продемонстрировавшие нарушение функции эндотелия с признаками апоптоза у курильщиков при отсутствии каких-либо спирометрических или рентгенологических признаков ХОБЛ. У обследуемых лиц выявлено изолированное снижение показателей диффузионной способности легких, повышение уровня циркулирующих эндотелиальных микрочастиц, характерных для клеточного апоптоза и свидетельствующих о повреждении эндотелия легочного микрососудистого русла и легочной ткани. На основании полученных данных выдвинута гипотеза о наличии ранних изменений в микроциркуляторном русле и легочной ткани, которые являются предшественниками развития эмфиземы в рамках ХОБЛ. Этот феномен назван сосудистым или эмфизематозным подфенотипом, или эндотелиальной хронической деструктивной болезнью легких, как приквела (прелюдии) ХОБЛ [22]. В свете концепции системной воспалительной реакции логично предположить, что изменения, происходящие в системе легочной артерии с формированием легочной гипертензии у больных ХОБЛ, могут быть экстраполированы и на проблему развития и/или прогрессирования АГ и определенным образом расцениваться в качестве универсальной модели патологического процесса. Развитие эндотелиальной дисфункции, нарушение баланса в системе «оксиданты/антиоксиданты», системное воспаление низкой градации – главная патологическая триада, играющая ключевую роль в развитии и прогрессировании ХОБЛ и АГ. С этой точки зрения логично предположить, что при сосуществовании данных заболеваний развитие определенных ассоциаций, определяющих течение данной КП, неизбежно. Заключение Таким образом, проблемы причинно-следственных взаимоотношений ХОБЛ и АГ продолжают оставаться сложными и малоизученными, не носят однонаправленного «метафизического» характера и не имеют однозначного решения. Подход к изучению данного вопроса должен быть комплексным, разносторонним, учитывающим клинические и патогенетические особенности данных заболеваний во всем их многообразии и взаимосвязанности, что позволит развивать новые и совершенствовать существующие терапевтические стратегии.

About the authors

V. V Li

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vera0212@yandex.ru
Department of Therapy and Family Medicine

V. S Zadionchenko

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of the Russian Federation

Department of Therapy and Family Medicine

T. V Adasheva

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of the Russian Federation

Department of Therapy and Family Medicine

S. V Pavlov

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of the Russian Federation

Department of Therapy and Family Medicine

N. B Shakhrai

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of the Russian Federation

Department of Therapy and Family Medicine

References

Supplementary files