Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors in patients with heart failure with preserved ejection fraction: systematic review and meta-analysis

Full Text

Обоснование

Согласно эпидемиологическим данным, годовая смертность среди пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и сохранённой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) составляет от 20 до 29%, а общая распространённость увеличивается c возрастом населения [1, 2]. Несмотря на то, что пациенты имеют сохранённую ФВ ЛЖ, СН в этой клинической группе также ассоциируется с ухудшением качества жизни, значительными функциональными нарушениями сердечно-сосудистой системы, которые подобны таковым у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ [1].

В прежних [3] и текущих рекомендациях [4, 5] отмечена эффективность ряда групп препаратов (например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – иАПФ, β-блокаторов, антагонистов минералокортикоидов), которые улучшали исходы у пациентов с СН и сниженной ФВ ЛЖ, но при этом до сих пор не была установлена явная польза от их применения среди пациентов с сохранённой ФВ ЛЖ.

Многочисленные исследования ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (или ингибиторов SGLT2 – глифлозинов), которые были разработаны для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД), первоначально показали положительный эффект в отношении прогноза пациентов с СН и сниженной ФВ ЛЖ вне зависимости от наличия или отсутствия СД (дапаглифлозин, эмпаглифлозин) [6–8]. В дальнейшем положительные результаты использования глифлозинов в отношении уменьшения числа сердечно-сосудистых осложнений были зарегистрированы и среди больных СН с сохранённой ФВ ЛЖ как страдающих СД, так и без него. В исследовании EMPEROR-Preserved [9] была впервые продемонстрирована эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения комбинированной первичной точки (риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН) у пациентов с умеренно сниженной (>40%) или сохранённой (≥50%) ФВ ЛЖ. В недавно завершившемся исследовании DELIVER [10] лечение дапаглифлозином приводило к статистически значимому снижению риска наступления первичного комбинированного исхода (ухудшение, определяемое как госпитализация или срочный визит по поводу СН, или сердечно-сосудистая смерть) по сравнению с плацебо. Поскольку в обоих исследованиях (и EMPEROR-Preserved [9], и DELIVER [10]) рассматривали пероральный ингибитор SGLT2 (эмпиглифлозин или дапаглифлозин) у пациентов с СН и ФВ ЛЖ >40% с аналогичными критериями включения и исключения, похожими комбинированными точками, представляется важным уточнить сходства и различия полученных результатов, оценить влияние на комбинированную конечную точку в зависимости от наличия или отсутствия СД и градации ФВ ЛЖ, а также оценить влияние на смерть от сердечно-сосудистых причин.

Цель исследования – проанализировать опубликованные рандомизированные контролируемые клинические исследования для оценки эффективности ингибиторов SGLT2 при добавлении их к стандартной терапии в группе пациентов с хронической СН и ФВ ЛЖ >40%.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Систематическое обзорное исследование и меатаанализ выполнены в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [11].

 

Протокол и регистрация

Протокол исследования разрабатывали итеративно в процессе пилотного поиска, отбора и анализа источников литературы. Регистрацию и публикацию протокола не выполняли.

 

Источники информации и поиск

Проводили поиск существующей в базе данных PubMed (MEDLINE) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) литературы в период с 01 января 2021 по 30 декабря 2022 года. Ключевые слова поиска содержали MeSH-термины «heart failure preserved ejection fraction», или «HFpEF» и «empagliflozin», или «dapagliflozin», или «SGLT2». В работе не применяли фильтры по языку и типу исследования.

 

Критерии соответствия

·         Другие критерии включения: представление в результатах исследования частоты госпитализации по поводу СН, смерти от сердечно-сосудистых причин, смерти от всех причин, а также возраст пациентов старше 18 лет.

·         Обзоры и мнения экспертов, а также исследования, результаты которых опубликованы только в виде тезисов, исключали из анализа.

·         В обнаруженных при применении ключевых поисковых слов статьях был осуществлён ручной поиск ссылок с целью обнаружения дополнительных исследований по указанной проблеме, которые могут представлять интерес.

·         Двое авторов независимо друг от друга изучали заголовки и аннотации публикаций на предмет их соответствия критериям включения; в случае возникновения разногласий публикацию анализировал третий автор, и разногласия устраняли путём коллективного обсуждения.

·         Включённые в работу исследования были подробно рассмотрены для установления клинико-демографических характеристик пациентов, частоты госпитализации по поводу СН, смерти от сердечно-сосудистых причин, смерти от всех причин.

 

Синтез результатов

Для оценки систематической ошибки исследований использовали Кокрейновский инструмент оценки риска RoB2 [12]. Все виды статистического анализа выполнены при помощи пакета программ ReviewManager (RevMan) v. 5.4 (The Cochrane Collaboration, Великобритания). Статистическую гетерогенность исследований количественно оценивали критерий χ² (хи-квадрат) и статистики I². Для дихотомизированных данных рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Модель случайных эффектов использовали в случае p <0,10 или I² >50%.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Отбор источников доказательств

Общее число публикаций на основе изначально избранной стратегии поиска составило 481. После изучения названий и аннотаций к статьям из дальнейшего анализа были исключены 467 публикаций. Прочитав полнотекстовые версии остальных 14 исследований, мы удалили ещё 12 работ: 6 из них являлись дубликатами, ещё 6 – литературными обзорами и мнениями экспертов (рис. 1).

 

Рис. 1. Алгоритм отбора публикаций для анализа.

Fig. 1. Algorithm for selecting publications for analysis.

 

Характеристики источников доказательств

По итогам отбора в нашу работу были включены 2 имеющихся на сегодняшний день клинических исследования – EMPEROR-Preserved [9] и DELIVER [10] – в которых изучали эмпаглифлозин (10 мг) и дапаглифлозин (10 мг) vs плацебо соответственно у пациентов с хронической СН II–IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association) и ФВ ЛЖ >40%. С целью верификации хронической СН в обоих исследованиях к критериям включения относилось повышение содержания N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида >300 пг/мл для пациентов с синусовым ритмом и >600 пг/мл – для больных с фибрилляцией / трепетанием предсердий в исследовании DELIVER [10] и >900 пг/мл вне зависимости от нарушения ритма сердца в исследовании EMPEROR-Preserved [9]. Кроме того, было необходимо объективное подтверждение структурных нарушений сердца, соответствующих диастолической дисфункции левого желудочка, таких как гипертрофия миокарда левого желудочка или увеличение левого предсердия (протокол EMPEROR-Preserved [9] позволял включать в исследование пациентов без этого критерия в случае документированной госпитализации по причине декомпенсации СН в течение предшествующих 12 мес). Медиана наблюдения составила 26,2 мес в исследовании EMPEROR-Preserved [9] и 27,6 мес – в исследовании DELIVER [10]. В качестве комбинированной первичной конечной точки в исследовании EMPEROR-Preserved [9] выступали случаи смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по причине декомпенсации СН; в исследовании DELIVER [10] к конечной точке дополнительно относили неотложные визиты с необходимостью внутривенной терапии по поводу СН.

Клиническая характеристика и патогенетическая терапия пациентов, включённых в исследование, представлены в табл. 1 и 2. По сравнению с участниками исследования EMPEROR-Preserved [9], пациенты, включённые в исследование DELIVER [10], имели несколько более низкую частоту СД (45% vs 49%), более высокую частоту III функционального класса СН (26% vs 18%), а также с большей вероятностью лечились ингибиторами ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (АРНИ) в начале исследования (5% vs 2%).

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включённых в систематический обзор и метаанализ

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients included in the systematic review and meta-analysis

Показатель	EMPEROR-Preserved [9]		DELIVER [10]
	Эмпаглифлозин	Плацебо	Дапаглифлозин	Плацебо
Число участников, n	2997	2991	3131	3132
Возраст, лет	71,8±9,3	71,9±9,6	71,8±9,6	71,5±9,5
Женщины, n (%)	1338 (44,6)	1338 (44,7)	1364 (43,6)	1383 (44,2)
ФК по NYHA, n (%) I II III IV	3 (0,1) 2432 (81,1) 552 (18,4) 10 (0,3)	1 (<0,1) 2451 (81,9) 531 (17,8) 8 (0,3)	0 2314 (73,9) 807 (25,8) 10 (0,3)	0 2399 (76,6) 724 (23,1) 8 (0,3)
ФВ ЛЖ, %: от >40 до <50, n (%) от ³50 до <60, n (%) ³60, n (%)	54,3±8,8 995 (33,2)   1028 (34,3)   974 (32,5)	54,3±8,8 988 (33,0)   1030 (34,4)   973 (32,5)	54,0±8,6 1067 (34,1)   1133 (36,2)   931 (29,7)	54,3±8,9 1049 (33,5)   1123 (35,9)   960 (30,7)
ИМТ, кг/м2	29,77±5,8	29,90±5,9	29,8±6,2	29,90±6,1
NT-proBNP, пг/мл, Me (Q1–Q3)	994 (501–1740)	946 (498–1725)	1408 (956–2256) 729 (472–1299)*	1387 (965,5–2180,5) 704 (567–1265)*
СКФ, мл/мин на 1,73 м2	60,6±19,8	60,6±19,9	61±19	61±19
СКФ <60 мл/мин на 1,73 м2	1504 (50,2%)	1484 (49,6%)	1516 (48,4%)	1554 (49,6%)
СД, n (%)	1466 (48,9%)	1472 (49,2%)	1401 (44,7%)	1405 (44,9%)
Госпитализации по поводу ОДСН, n (%)	699 (23,3%)	670 (22,4%)	1270 (40,6%)	1269 (40,5%)

Примечание. ^* – для пациентов с фибрилляцией / трепетанием предсердий и в отсутствие этих нарушений ритма соответственно. ФК – функциональный класс, NYHA – New York Heart Association, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, ИМТ – индекс массы тела, NT-proBNP – N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, СД – сахарный диабет, ОДСН – острая декомпенсация сердечной недостаточности.

Note. ^* – for patients with atrial fibrillation / flutter and in the absence of these arrhythmias, respectively. ФК – functional class NYHA – New York Heart Association, ФВ ЛЖ – left ventricular ejection fraction, ИМТ – body mass index, NT-proBNP – N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, СКФ – glomerular filtration rate, СД – diabetes mellitus, ОДСН – acute decompensated heart failure.

 

Таблица 2. Патогенетическая терапия пациентов, включённых в систематический обзор и метаанализ

Table 2. Pathogenetic therapy of patients included in the systematic review and meta-analysis

Группы препаратов	EMPEROR-Preserved [9]		DELIVER [10]
	Эмпаглифлозин	Плацебо	Дапаглифлозин	Плацебо
иАПФ / АРА / АРНИ, n (%)	2428 (81,0)	2404 (80,4)	2442 (78,0)	2426 (77,4)
АРНИ, n (%)	65 (2,2)	69 (2,3)	165 (5,3)	136 (4,3)
b-адреноблокаторы, n (%)	2598 (86,7)	2569 (85,9)	2592 (82,8)	2585 (82,5)
АМКР, n (%)	1119 (37,3)	1125 (37,6)	1340 (42,8)	1327 (42,4)

Примечание. иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина, АРНИ – ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, АМКР – антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Note. иАПФ – angiotensin-converting enzyme inhibitors, АРА – angiotensin receptor antagonists, АРНИ – angiotensin receptor and neprilysin inhibitors, АМКР – mineralocorticoid receptor antagonists.

 

Критическая оценка источников доказательств

Оценка систематической ошибки исследований произведена с использованием инструмента RoB2, по её итогам ни одно из исследований не было расценено как имеющее общий высокий риск систематической ошибки.

Всего в систематически обзор и метаанализ были включены 12 251 пациентов (6128 человек получали ингибиторы SGLT2, ещё 6123 – плацебо).

Результаты нашего исследования показали, что у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2, на 20% реже наступала комбинированная конечная точка (ОШ=0,80, 95% ДИ 0,72–0,87; p <0,001), что в первую очередь обусловлено снижением частоты госпитализации в связи с острой декомпенсацией СН на 26% (ОШ=0,74, 95% ДИ 0,66–0,83; p <0,001; рис. 2, А, B). Имелась некоторая тенденция к снижению уровня смертности от сердечно-сосудистых причин (ОШ=0,88, 95% ДИ 0,77–1,01; p=0,06), в то время как влияния на частоту смерти от всех причин нами не отмечено (ОШ=0,96, 95% ДИ 0,87–1,06; p=0,38; рис. 2, С, D).

 

1. A. Комбинированная конечная точка
2. B. Госпитализации по причине ОДСН
3. C. Смерть от сердечно-сосудистых причин
4. D. Смерть от всех причин

Рис. 2. Систематический обзор и метаанализ исследований EMPEROR-Preserved [9] и DELIVER [10].

Рисунок демонстрирует влияние ингибиторов SGLT2 на комбинированную конечную точку (А), госпитализацию по причине ОДСН (B), смерть от сердечно-сосудистых причин (C), смерть от всех причин (D).

Примечание. ОДСН – острая декомпенсация сердечной недостаточности; синие квадраты показывают взвешенный размер эффекта, их размер соответствует весу исследования; чёрные отрезки – 95% ДИ (CI); чёрный ромб отражает средневзвешенное значение ОШ (Odds Ratio).

Fig. 2. Systematic review and meta-analysis of the EMPEROR-Preserved [9] and DELIVER [10] studies.

The figure shows the effect of SGLT2 inhibitors on the composite endpoint (A), hospitalization for acute decompensated heart failure (ОДСН) (B), death from cardiovascular causes (C), death from all causes (D).

Note. ОДСН – acute decompensated heart failure; blue squares show the weighted effect size, where their size corresponds to the weight of the study; black bars show 95% ДИ (confidence interval); black diamond shows the weighted mean ОШ (odds ratio).

 

Объединённые эффекты лечения для соответствующей первичной конечной точки в каждом исследовании (время до первой госпитализации по поводу СН или смерти от сердечно-сосудистых причин) для подгрупп в зависимости от наличия или отсутствия СД представлены на рис. 3. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин демонстрировали положительное влияние вне зависимости от наличия или отсутствия СД (ОШ=0,81, 95% ДИ 0,71–0,92; p <0,001 и ОШ=0,78, 95% ДИ 0,68–0,90; p <0,001 соответственно).

 

Рис. 3. Влияние ингибиторов SGLT2 на комбинированную конечную точку в зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета.

Примечание. Синие квадраты показывают взвешенный размер эффекта, их размер соответствует весу исследования; чёрные отрезки – 95% ДИ (CI); чёрный ромб отражает средневзвешенное значение ОШ (Odds Ratio).

Fig. 3. Effect of SGLT2 inhibitors on the composite endpoint of the presence or absence of diabetes mellitus.

Note. Blue squares show the weighted effect size, where their size corresponds to the weight of the study; black bars show 95% ДИ (confidence interval); black diamond shows the weighted mean ОШ (odds ratio).

 

Объединённые эффекты лечения для первичной конечной точки в зависимости от градации ФВ ЛЖ (от >40% до <50%, от ³50% до <60% и ³60%) сохранялись во всех группах, снижая риск во всём указанном спектре ФВ ЛЖ:

· на 21% в подгруппе ФВ ЛЖ от >40% до <50% (ОШ=0,79, 95% ДИ 0,67–0,92; p=0,003);

· на 22% в подгруппе ФВ ЛЖ от ³50% до <60% (ОШ=0,78, 95% ДИ 0,66–0,91; p=0,002);

· на 18% в подгруппе ФВ ЛЖ ³60% (ОШ=0,82, 95% ДИ 0,69–0,98; p=0,03; рис. 4).

 

Рис. 4. Влияние ингибиторов SGLT2 на комбинированную конечную точку в зависимости от градации фракции выброса левого желудочка.

Примечание. ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; синие квадраты показывают взвешенный размер эффекта, их размер соответствует весу исследования; чёрные отрезки – 95% ДИ (CI); чёрный ромб отражает средневзвешенное значение ОШ (Odds Ratio).

Fig. 4. Effect of SGLT2 inhibitors on the composite endpoint as a function of LVEF gradation in left ventricular ejection fraction.

Note. ФВ ЛЖ - left ventricular ejection fraction; blue squares show the weighted effect size, where their size corresponds to the weight of the study; black bars show 95% ДИ (confidence interval); black diamond shows the weighted mean ОШ (odds ratio).

 

Результаты тестов на гетерогенность указывали на отсутствие статистически значимой гетерогенности различий по выраженности эффекта терапии между исследованиями, в связи с чем была использована модель фиксированного эффекта. При оценке публикационного смещения на диаграммах funnel plot не обнаружено смещения публикации в сторону положительного или отрицательного влияния ингибиторов SGLT2 на частоту наступления конечных точек.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Краткое описание доказательств

Наша работа является систематическим обзором и метаанализом 2 основных клинических исследований, оценивающих эффект ингибиторов SGLT2 у пациентов с хронической СН и ФВ ЛЖ >40% с наличием или отсутствием СД. Результаты, полученные в работе, подчёркивают согласованность данных этих 2 исследований о положительном влиянии эмпаглифлозина и дапаглифлозина на прогноз пациентов с хронической СН с умеренно сниженной и сохранённой ФВ ЛЖ.

Основными особенностями исследования DELIVER [10], которые отличают его от EMPEROR-Preserved [9], стали использование дапа-, а не эмпаглифлозина, и включение пациентов, у которых ФВ ЛЖ ранее составляла 40% и впоследствии на фоне лечения улучшилась более чем до 40% (то есть пациенты с СН и улучшенной ФВ ЛЖ). Помимо подтверждения основных результатов исследования EMPEROR-Preserved [9], анализ подгрупп в исследовании DELIVER [10] показал новые результаты, свидетельствующие о пользе лечения ингибиторами SGLT2 пациентов с ФВ ЛЖ ³60% и среди пациентов с ФВ ЛЖ, которая улучшилась более чем до 40% (то есть у пациентов с улучшенной на фоне лечения ФВ ЛЖ). Недавно опубликованные обзоры и рекомендации подчёркивают тот факт, что пациенты с СН и улучшенной ФВ ЛЖ имеют худшие исходы, чем пациенты без СН в анамнезе, даже когда ФВ ЛЖ улучшилась до нормального диапазона [5, 13], что демонстрирует важную практическую дополнительную пользу добавления ингибитора SGLT2 в схему лечения.

В дополнительных анализах подгрупп, определённых заранее, исследование DELIVER расширило результаты EMPEROR-Preserved, продемонстрировав явную пользу ингибиторов SGLT2 среди пациентов с индексом массы тела ³30 и среди лиц с более тяжёлыми симптомами СН (функциональный класс III или IV по NYHA).

Ещё один ингибитор SGLT2 сотаглифлозин также показал положительный клинический результат независимо от величины ФВ ЛЖ. Так, в исследовании SOLOIST-WHF [14] сотаглифлозин назначали сразу при поступлении пациентов с СД с декомпенсацией СН (подтверждённой повышением содержания натрийуретических пептидов) в стационар. Установлено, что при медиане длительности наблюдения в 9 мес частота наступления комбинированной конечной точки – госпитализации в связи с декомпенсацией СН и сердечно-сосудистой смертности – в группе сотаглифлозина оказалась статистически значимо ниже (ОШ=0,71, 95% ДИ 0,56–0,89). Эти данные дополняют предыдущие выводы исследования EMPULSE [15], которое продемонстрировало, что начало приёма эмпаглифлозина в стационаре у госпитализированных по поводу острой СН пациентов по сравнению с плацебо привело к значительному клиническому преимуществу в отношении частоты смерти от всех причин, эпизодов острой СН и времени до первого случая её наступления, улучшения качества жизни по результатам Канзасского опросника для больных кардиомиопатией; у пациентов с рано начатым лечением отмечали улучшение симптоматики независимо от величины ФВ ЛЖ. Данные исследования SOLOIST-WHF [14] также показали, что у пациентов с СД и недавним обострением СН терапия сотаглифлозином, начатая до или вскоре после выписки, привела к статистически значимому снижению смертей от сердечно-сосудистых причин, госпитализаций и срочных посещений по поводу обострения СН.

Таким образом, ингибиторы SGLT2 снижали риск наступления сердечно-сосудистой смерти и частоту госпитализаций по поводу СН у широкого круга пациентов с СН, что подтверждает роль этих препаратов в качестве базовой терапии СН вне зависимости от величины ФВ ЛЖ и наличия или отсутствия СД [13].

 

Ограничения

К ограничениям исследования можно отнести следующие: нами не проводилась регистрация и публикация протокола, поиск был ограничен только базой данных PubMed (MEDLINE) и списками литературы отобранных статей.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённый нами систематический обзор и метаанализ демонстрирует возможности ингибиторов SGLT2 эмпа- и дапаглифлозина в снижении частоты госпитализации в связи с острой декомпенсацией СН у пациентов с умеренно сниженной и сохранённой ФВ ЛЖ, причём эти преимущества наблюдаются независимо от наличия или отсутствия у больного СД. Рандомизированные контролируемые испытания ингибиторов SGLT2 при всех стадиях СН (от острой до хронической), по всему спектру величин ФВ ЛЖ, у лиц с СД и хронической болезнью почек и без них последовательно показывали значительное снижение как суррогатных, так и клинических конечных точек. Учитывая безопасность и хорошую переносимость этих препаратов, при отсутствии противопоказаний ингибиторы SGLT2 следует рассматривать как необходимый компонент медикаментозной терапии для всех пациентов с СН.

About the authors

Evgeny M. Mezhonov

Tyumen State Medical University, Tyumen; Regional Clinical Hospital No 1, Tyumen

Email: emmrus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6086-4578
SPIN-code: 2935-9617

MD, D. Sci. (Med.), associate professor of the department of cardiology and cardiac surgery with the course of emergency medicine at the institute of clinical medicine, Tyumen State Medical University, cardiologist Regional Clinical Hospital No 1

Russian Federation, 54, Odesskay Str., Tyumen, 625023; 10, Yuri Semovskikh Str., Tyumen, 625062

Zemfira M. Safiullina

Tyumen State Medical University, Tyumen

Email: safiulina@tokb.ru
ORCID iD: 0000-0002-6485-1061
SPIN-code: 9112-2130

MD, D. Sci. (Med.), professor of the department of cardiology and cardiac surgery with the course of emergency medicine at the institute of clinical medicine

Russian Federation, 54, Odesskay Str., Tyumen, 625023

Yulia A. Vyalkina

Tyumen State Medical University, Tyumen

Email: yulia31052008@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6470-5606
SPIN-code: 4237-5048

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor of the department of hospital therapy with a course of endocrinology at the institute of clinical medicine

Russian Federation, 54, Odesskay Str., Tyumen, 625023

Sergey V. Shalaev

Tyumen State Medical University, Tyumen; Regional Clinical Hospital No 1, Tyumen

Author for correspondence.
Email: Shalaev@tokb.ru
ORCID iD: 0000-0002-6544-8231
SPIN-code: 5285-0082

MD, D. Sci. (Med.), Prof., Corresponding Member of RAS, head of the department of cardiology and cardiac surgery with the course of emergency medicine at the institute of clinical medicine Tyumen State Medical University, head of the center of the heart and blood vessels Regional Clinical Hospital No. 1

Russian Federation, 54, Odesskay Str., Tyumen, 625023; 10, Yuri Semovskikh Str., Tyumen, 625062

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.