Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction amidst diabetes mellitus: from general mechanisms to possible therapy tactics

Full Text

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия

ДИ – доверительный интервал

НГЛТ-2 – натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа

ОР – относительный риск

ОШ – отношение шансов

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ФВ – фракция выброса

ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка

ФК – функциональный класс

ХБП – хроническая болезнь почек

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ХСНсФВЛЖ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

ХСНснФВЛЖ – хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка

ВВЕДЕНИЕ

Прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) часто неблагоприятен и зависит от множества факторов и условий, определяемых уровнем приверженности терапии; приемом лекарственных средств, противопоказанных при данной патологии; внезапно развившимися заболеваниями, такими как пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, острый коронарный синдром и другими; тяжестью нарушений ритма сердца и проводимости, длительно существующими заболеваниями [1, 2].

Сахарный диабет (СД) – одно из наиболее частых сопутствующих заболеваний у больных ХСН, которое вносит определенный вклад в общую и сердечно-сосудистую смертность таких пациентов [3, 4].

Сахарный диабет 2-го типа ассоциирован с ухудшением состояния и неблагоприятным прогнозом у лиц с ХСН как со сниженной, так и с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), по сравнению с пациентами, не страдающими СД. У пациентов с ХСН данное заболевание регистрируется в 26,1–40,0% случаев [5–8], в свою очередь, встречаемость ХСН у пациентов с СД колеблется от 10 до 22% и достигает 46–75% при ХСН с сохраненной ФВЛЖ (ХСНсФВЛЖ) [3, 9], что свидетельствует о тесной взаимосвязи между этими патологиями.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

На долю ХСНсФВЛЖ приходится около 50% всех случаев сердечной недостаточности с максимальной встречаемостью в более старшем возрасте [10]. ХСНсФВЛЖ связана с высокой заболеваемостью и смертностью: 2-летний риск госпитализации достигает 35%, смертности – 14%, что практически аналогично или немного ниже последней при ХСН со сниженной ФВЛЖ (ХСНснФВЛЖ) [11]. Прогноз пациентов с ХСНсФВЛЖ сильно зависит от наличия и выраженности сопутствующих заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), фибрилляции предсердий, хронической болезни почек (ХБП), ожирения и СД. Из-за нарастающей распространенности вследствие глобального старения населения, неблагоприятного прогноза и ограниченных терапевтических возможностей данный фенотип считается одним из наиболее уязвимых в области сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и внутренних болезней, требует изучения и решения ряда проблем.

Хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка изначально рассматривали исключительно в качестве патологии сердца, характеризующейся диастолической дисфункцией, гипертрофией кардиомиоцитов и фиброзом миокарда. Со временем было установлено, что экстракардиальные механизмы также играют немаловажную роль в патофизиологии данного фенотипа, что способствовало переименованию его в многофакторное мультисистемное заболевание [12–15].

Действительно, ХСНсФВЛЖ представляет собой полиорганный синдром со множественными гетерогенными фенотипами и патофизиологическими расстройствами, затрагивающими сердечно-сосудистую, бронхолегочную, скелетно-мышечную, выделительную, иммунную и эндокринную системы организма. В частности, изменения миокарда у пациентов с ХСНсФВЛЖ характеризуются структурным ремоделированием и аномалиями на клеточном уровне: гипертрофией кардиомиоцитов, фиброзом и воспалением, которые приводят к нарушению диастолической функции левого желудочка, что в свою очередь усугубляется на фоне сопутствующего СД [16–19].

В настоящее время предложено выделять несколько фенотипов ХСНсФВЛЖ, ассоциированных с СД. S.J. Shah и соавт. [20] предложили подтип «разновидность патологий», определяемый наличием комбинации АГ, СД/метаболического синдрома, ожирения и/или ХБП. Авторы призвали научное медицинское сообщество к дискуссии для определения верного названия данной патологии: «болезнь воспаления», «болезнь кардиомиоцитов» или «болезнь митохондрий»? M. Obokata и соавт. [21] описали подтип «ожирение», включающий в себя концентрическую гипертрофию левого желудочка, дилатацию и дисфункцию правого желудочка, увеличение эпикардиального жира. Данное предложение M. Obokata и соавт. не случайно, поскольку ожирение (лат. adipositas, obesitas) и СД 2-го типа в последние годы становятся актуальнейшими медицинскими и социальными проблемами в рамках нарастающей неинфекционной эпидемии, названной термином globesity (глобальность + ожирение), в связи с тем, что третья часть населения планеты (38%) имеет избыточную массу тела или ожирение и к 2030 году ожидается увеличение этого количества до ~1,1 млрд человек [22, 23].

Поскольку ХСНсФВЛЖ является действительно прогрессирующей гетерогенной комплексной патологией, вероятно, в основе патогенеза лежат субклиническое неинфекционное хроническое воспаление и метаболические нарушения, обусловленные кластером факторов риска и заболеваний [24–26].

Накопление чрезмерного количества эпикардиальной адипозной ткани, продуцирующей медиаторы воспаления с высокой активностью, с последующим развитием микрососудистой и эндотелиальной дисфункции, формированием фиброза в прилегающем миокарде на фоне сохраненной ФВЛЖ, позволило выделить «воспалительно-метаболический» фенотип ХСНсФВЛЖ, который в большинстве случаев регистрируется у лиц женского пола в более старшем возрасте, с сопутствующими АГ, СД и метаболическими расстройствами [27]. Нарушение диастолической функции, повышенная миокардиальная жесткость и фиброз, увеличение давления наполнения левого желудочка и конечно- диастолического размера левого желудочка по результатам эхокардиографического исследования независимо от атеросклеротического вовлечения коронарных артерий, визуальные и лабораторные признаки системного неинфекционного воспаления на фоне экспансии и изменения активности адипозной ткани разной локализации, повышенная активность нейрогуморальных систем, микрососудистая эндотелиальная дисфункция – все это является неотъемлемыми характеристиками данного фенотипа сердечной недостаточности, особенно протекающей на фоне СД [28, 29].

ПОНЯТИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

В основе связи между СД и сердечной недостаточностью находятся не только процессы, обусловленные нарушением кровоснабжения на фоне ишемической болезни сердца, но и метаболические нарушения, такие как глюкозотоксичность и липотоксичность, которые развиваются вследствие изменения микроциркуляции и капиллярной недостаточности, дисфункции эндотелия и инсулинорезистентности [30].

Эндотелий сосудистого русла не зависит от инсулина, но является первичной мишенью для последнего. При длительно существующей гипергликемии химически высокоактивная глюкоза и продукты ее распада повреждают белки клеток крови и эндотелия сосудов. При инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и нарушенной функции эндотелия нарушаются эффекты инсулина, снижается вазодилатирующая активность оксида азота, усиливается опосредованная эндотелином-1 вазоконстрикция и повышается проницаемость эндотелия. Нарушенная функция эндотелия усугубляет гипергликемию и провоцирует развитие сердечно-сосудистых осложнений [31, 32].

В качестве ведущих факторов риска развития инсулинорезистентности рассматривают ожирение, нарушение липидного обмена, оксидативный стресс, воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума, а также в последние годы изучается вклад липодистрофии, ассоциированной с инсулинорезистентностью и СД. Вышеперечисленные процессы инициируются вялотекущим воспалением адипозной ткани за счёт ее гипоксии, гипертрофии, инфильтрации макрофагами; секрецией цитокинов, запускающих в жировых клетках воспалительные сигнальные каскады с участием киназ [33].

В работе [34] при изучении маркёров инсулинорезистентности и адипокинового статуса в динамике через год после острого инфаркта миокарда у 94 пациентов в возрасте от 50 до 80 лет [58,7 (52,2; 69,9) года] было подтверждено, что висцеральная жировая ткань наиболее тесно ассоциирована с риском развития СД 2-го типа (отношение шансов (ОШ) – 3,6, 95% доверительный интервал (ДИ): 2,2–4,2, площадь под кривой – 0,91, р=0001).

Предложено называть патологию сердца при отсутствии значимого поражения коронарных артерий, АГ и клапанных пороков сердца «диабетической кардиомиопатией» [35]. Существование этой патологии обсуждается на протяжении ряда лет, а отсутствие ее однозначных диагностических критериев не позволяет оценить точную встречаемость [36–38]. К примеру, у пациентов с ожирением, резистентностью к инсулину и дислипидемией из-за схожей дисфункции сердца, при отсутствии СД, данное состояние описывают как «липотоксическая кардиомиопатия» или «кардиомиопатия, ассоциированная с ожирением» [39]. В связи с этим на сегодняшний день диабетическая кардиомиопатия не рассматривается как уникальная клиническая единица и требует дальнейшего изучения (рис. 1) [5].

 

Рис. 1. Изменения в сердце при диабетической кардиомиопатии. КМЦ – кардиомиоциты; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система; АГ II – артериальная гипертензия II степени; мРНК – матричная рибонуклеиновая кислота.

Fig. 1. Changes in the heart in diabetic cardiomyopathy.

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Механизм развития сердечной недостаточности, ассоциированной с СД, комплексный и не ограничивается развитием диабетической кардиомиопатии. Диабет-индуцированная гипергликемия и гиперинсулинемия приводят к повреждению капилляров, фиброзу и гипертрофии миокарда с митохондриальной дисфункцией. В кардиомиоцитах наблюдаются явления липотоксичности, а повышенный оксидативный стресс и воспаление приводят к фиброзу и гипертрофии миокарда. Свободные жирные кислоты (СЖК) и инсулин, стимулируя выработку воспалительных цитокинов, способствуют активации матриксных металлопротеиназ, участвующих в деградации протеинов внеклеточного матрикса и обусловливающих процессы ремоделирования сердца [40]. Нельзя исключить и ишемический генез сердечной недостаточности, ассоциированной с СД [41]. Выделяют следующие патогенетические механизмы сердечной недостаточности, ассоциированной с диабетом:

• ишемическая болезнь сердца;
• ишемия вследствие нарушения микроциркуляции;
• миокардиальный фиброз и гипертрофия миокарда левого желудочка;
• повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);
• нарушение энергетического метаболизма миокарда и липотоксичность:

а) снижение утилизации глюкозы миокардом вследствие абсолютного и относительного дефицита инсулина;

б) повышенное поглощение свободных жирных кислот, увеличение количества промежуточных продуктов липидного обмена и липотоксичность;

• оксидативный стресс в результате накопления конечных продуктов гликирования, повышенной активности РААС и митохондриальной дисфункции;
• митохондриальная дисфункция;
• воспаление;
• нарушение обмена кальция в миокарде;
• нарушения вегетативной регуляции сердца;
• задержка натрия вследствие гиперинсулинемии.

Избыток циркулирующих СЖК (преимущественно пальмитиновой, линоленовой и стеариновой кислот), количество которых увеличивается на фоне СД и ожирения, накапливается в жировой ткани в основном в виде триглицеридов, подавляет глюкозостимулированную секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы с последующим их апоптозом, приводя к развитию инсулинорезистентности в печени и мышцах. Эктопический жир, кроме адипоцитов висцерального жира и подкожно-жировой клетчатки, вызывает нарушение функции печени, поджелудочной железы, скелетных мышц и миокарда за счёт ухудшения функции митохондрий и окислительного стресса, приводя к липотоксичности, усугубляющей инсулинорезистентность и недостаточность β-клеток поджелудочной железы [42, 43].

Избыток СЖК в крови приводит к увеличению последних в кардиомиоцитах в виде липидных включений и триглицеридов, одновременно накапливаются диацилглицерол и церамид, разновидность сфинголипидов [39] – группы липидов, содержащих в своем составе молекулу алифатического спирта сфингозина. Церамиды рассматриваются в качестве медиаторов апоптоза клеток сердца и сосудов, провоцируют развитие атеросклероза, а их концентрация увеличивается при ишемии и АГ [44].

Диацилглицерол вызывает усиление оксидативного стресса и резистентности к инсулину посредством активации протеинкиназы С. Концентрация диацилглицерола повышается, что сопровождается увеличением количества протеинкиназы С на мембране и снижением активности в поврежденном миокарде протеинкиназы Akt, которая является ключевой мишенью PI3-киназного каскада, фосфорилирует белок AS160 (Akt substrate of 160 kDa), регулирующий выход Glut-4 на клеточную мембрану и транспорт глюкозы в клетку [45, 46].

Эти наблюдения позволяют предположить, что диацилглицерол является посредником для токсичных липидов в сердце, а церамид вызывает дисфункцию митохондрий и оксидативный стресс, увеличивает экспрессию мРНК мозгового натрийуретического пептида в кардиомиоцитах, способствует развитию гипертрофии и нарушению диастолической функции левого желудочка [47].

Механизмы, усиливающие оксидативный стресс на фоне CД, включают нарушение регуляции переноса электронов в митохондриях, повышение активности ренин-ангиотензивной системы и никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы, накопление конечных продуктов гликирования, усиливающих в свою очередь продукцию активных форм кислорода, активирующих никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазу, воспаление, миокардиальный фиброз и гипертрофию миокарда левого желудочка [48].

Резистентность к инсулину способствует снижению утилизации глюкозы и нарушению окисления липидов, что приводит к дисбалансу в поглощении и окислении жирных кислот с последующим развитием митохондриальной дисфункции в кардиомиоцитах с накоплением липидов и образованием большого количества активных форм кислорода, усиливающих оксидативный стресс. Хроническое воспаление на фоне СД опосредовано увеличением количества инфламмасом – высокомолекулярных комплексов, активирующих воспалительные каспазы и интерлейкин-1β [49].

Другие патогенетические механизмы развития сердечной недостаточности, ассоциированной с СД, включают в себя задержку натрия из-за гиперинсулинемии и дисфункции эндотелия сосудов, сердечную вегетативную дисрегуляцию или нейропатию с последующим нарушением контроля частоты сердечных сокращений и гемодинамики, повышение внутриклеточного Ca²⁺, замедление его перемещения, снижение насосной функции Ca²⁺ саркоплазматического ретикулума и нарушение обратного захвата Ca²⁺ саркоплазматическим ретикулумом с развитием нарушения сократимости и релаксации миокарда при СД [50].

ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ: СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ

Лечение пациентов с ХСН любого фенотипа и СД 2-го типа направлено на достижение целевого уровня гликемии, липидов сыворотки крови, снижение артериального давления и уменьшение сердечно-сосудистого риска. Терапия идентична независимо от наличия или отсутствия СД. Антидиабетические препараты действуют по-разному у пациентов с ХСН, в связи с чем необходимо отдавать предпочтение наиболее безопасным лекарственным средствам, которые снижают риск неблагоприятных событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

В связи с этим с 2008 года принята позиция в отношении разработки и назначения новых «многоцелевых» гипогликемических препаратов, которые не повышают риск развития ССЗ, включая сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда и инсульт; дополнительно снижают массу тела, артериальное давление; улучшают липидный профиль; являются безопасными и высокоэффективными. Длительность исследований с участием пациентов высокого сердечно-сосудистого риска должна быть не менее 2 лет [51].

Из-за существующей U-кривой между уровнем гликированного гемоглобина и смертностью у лиц с СД и ХСН сложно улучшить прогноз, используя только гипогликемические препараты. Кроме того, гипогликемия оказывает неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему посредством активации симпатической нервной системы и системного неинфекционного воспаления, в связи с чем важно избегать развития гипогликемии у этой категории пациентов. Метаанализ 13 крупных контролируемых исследований с участием 34 533 пациентов с СД 2-го типа показал, что интенсивное сахароснижающее лечение не привело к уменьшению риска развития сердечно-сосудистых событий, но, напротив, способствовало повышению риска развития сердечной недостаточности на 47% [52].

До 2021 года тактика ведения пациентов с ХСНсФВЛЖ в основном ограничивалась назначением диуретиков при застойных явлениях (IB – 2016 год, IC – 2021 год) и лечением сопутствующей патологии с целью улучшения клинических симптомов, качества жизни и прогноза (IC), поскольку не существовало групп препаратов, благоприятно влияющих на прогноз при данной патологии.

В исследовании PARAGON-HF [53] с участием 4822 пациентов, имеющих ХСН II–IV ФК и ФВЛЖ ≥45%, показана тенденция к лучшим результатам у пациентов с ХСНсФВЛЖ, получавших сакубитрил/валсартан по сравнению с валсартаном, особенно у женщин с более низким значением ФВЛЖ, недавно госпитализированных по поводу ХСН. Дополнительно показан нефропротективный эффект сакубитрила/валсартана по результатам ретроспективного исследования у 274 пациентов в возрасте 72,7 года с ХБП I–II стадии и ХСНсФВЛЖ (в среднем – 54%), р<0,01 [54].

В 2016 году впервые предложено рекомендовать эмпаглифлозин для лечения пациентов с СД 2-го типа в целях предупреждения развития сердечной недостаточности или продления жизни (класс рекомендаций – IIa, уровень доказательности – B) [55, 56] по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME, где эмпаглифлозин продемонстрировал снижение риска смерти от сердечнососудистых событий на 38% (p<0,0001), общей смертности – на 32% (p<0,0001) и риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности – на 35% (p=0,0017) по сравнению с плацебо [57].

В 2021 году дапаглифлозин и эмпаглифлозин рекомендованы к назначению всем пациентам с ХСНснФВЛЖ, которые получают терапию нейрогуморальными блокаторами независимо от наличия или отсутствия сопутствующего СД [19, 58, 59]. На сегодняшний день активно изучаются возможности ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) у группы лиц с ХСНсФВЛЖ (табл. 1 [57, 60–63]).

 

Таблица 1. Исследования, изучавшие эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Table 1. Studies of the effects of sodium-glucose cotransport type 2 inhibitors in patients with chronic heart failure with retained fraction of the left ventricle ejection

Исследование	Исследуемые группы	Диабет/СН в анамнезе, %	Среднее время наблюдения	Смерть от ССЗ/ от всех причин	Смерть от ССЗ + госпитализации, ассоциированные с СН	Другие эффекты
IDDIA [60]	Дапаглифлозин (n=30) против плацебо (n=30)	100/0	24 нед	НЗ/НЗ	Не зарегистрировано	Увеличение диастолического резерва левого желудочка
EMPA-REG OUTCOME [57]	Эмпаглифлозин (n=4687) против плацебо (n=2333)	100/10	3,1 года	5,7% против 8,3% в группе плацебо; ↓ОР: 32%/3,7% против 5,9% в группе плацебо	↓ОР − 34%	Смерть от ССЗ + госпитализации, ассоциированные с СН, у пациентов с анамнезом СН: несущественно
CANVAS Program [61]	Канаглифлозин (n=5795) против плацебо (n=4347)	100/14	2,4 года	Несущественно/несущественно	↓ОР − 22%	Смерть от ССЗ + госпитализации, ассоциированные с СН, у пациентов с анамнезом СН − 39% Госпитализации, ассоциированные с СН, у пациентов с анамнезом СН − 49% Госпитализация или смерть, ассоциированная с СН, − 30% Смерть от всех причин у пациентов с анамнезом СН − 30%
DECLARE-TIMI 58 [62]	Дапаглифлозин (n=8,582) против плацебо (n=8,578)	100/10	4,2 года	Несущественно/несущественно	↓ОР − 17%	Смерть от ССЗ + госпитализации, ассоциированные с СН, у пациентов с анамнезом СН − 21% (преимущественно ХСНснФВЛЖ − 38%) Госпитализации, ассоциированные с СН, у пациентов с ХСНснФВЛЖ − 36% Смерть от ССЗ у пациентов с ХСНснФВЛЖ − 45% Смерть от всех причин у пациентов с ХСНснФВЛЖ − 41%
SOLOIST-WHF [63]	Сотаглифлозин (n=608) против плацебо (n=614)	100/100	9 мес	Несущественно/несущественно	↓ОР − 29%	Смерть от ССЗ + госпитализации, ассоциированные с СН + неотложные обращения по поводу СН − 33%

Примечание: ↓ОР – снижение относительного риска; НЗ – не зарегистрировано, СН – сердечная недостаточность; ХСНснФВЛЖ – сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.

 

В многоцентровом рандомизированном исследовании PRESERVED-HF сравнивали эффекты эмпаглифлозина и плацебо у 324 пациентов в возрасте 70,0 (63,0; 77,0) года, среди которых было 57% женщин с ХСНсФВЛЖ. Достигнуто улучшение клинического состояния (величина эффекта – 5,8 балла; 95% ДИ: 2,0–9,6; p=0,003) и физической активности (величина эффекта – 5,3 балла; 95% ДИ: 0,7–10,0; р=0,026). В группе приема дапаглифлозина также отмечено увеличение пройденной дистанции по результатам теста 6-минутной ходьбы (средняя величина эффекта – 20,1 м; 95% ДИ: 5,6–34,7; p=0,007) и снижение массы тела (в среднем на 0,72 кг; 95% ДИ: 0,01–1,42; р=0,046). Частота нежелательных эффектов была сопоставима в двух группах: 44 (27,2%) против 38 (23,5%) соответственно [64]. Авторы подчеркивают, что полученные результаты, свидетельствующие об улучшении клинического состояния и физической активности при ХСНсФВЛЖ, являются ключевыми целями лечения, с учётом того, что данная когорта людей имеет особенно серьезные проблемы со здоровьем.

Целью многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования MUSCAT-HF было сравнение лузеоглифлозина, ингибитора НГЛТ-2, в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и воглибозы, ингибитора альфа-глюкозидазы, в дозе 0,2 мг 3 раза в сутки у пациентов с СД 2-го типа и ХСНсФВЛЖ (ФВЛЖ >45% и концентрация B-концевого натрийуретического пептида ≥35 пг/мл) по достижению разницы концентрации этого пептида по сравнению с исходным уровнем через 12 нед лечения двумя препаратами [65]. Изучаемая конечная точка не достигнута в данном исследовании (ОШ – 0,93; 95% ДИ: 0,78–1,10; p=0,26). Результаты свидетельствуют об отсутствии явных доказательств влияния ингибитора НГЛТ-2 на снижение концентрации натрий- уретического пептида у пациентов с СД 2-го типа и ХСНсФВЛЖ, что требует проведения дальнейших исследований.

В исследовании EMPEROR-Preserved [66] приняли участие 5988 пациентов с ХСН II–IV ФК и ФВЛЖ более 40%, которых наблюдали на протяжении 26,2 мес. В группе приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг дополнительно к основному лечению наблюдалось улучшение прогноза (ОШ – 0,79; 95% ДИ: 0,61–0,88, р<0,001) и уменьшение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (ОШ – 0,73; 95% ДИ: 0,69–0,90, р<0,001) у пациентов с ФВЛЖ 50–59% по сравнению с плацебо. Комментируя результаты исследования EMPEROR-Preserved, E. Braunwald [67] отметил, что «плотина прорвана» и ХСНсФВЛЖ больше не является «приемным ребенком (пасынком)». Этот энтузиазм объясняется значительным снижением комбинированного исхода, сочетающего сердечно-сосудистую смертность и госпитализации в связи с ХСН у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, что рассматривается как долгожданное событие в истории данной патологии.

Механизмы действия этой группы препаратов многообразны и не ограничиваются только гипогликемическим эффектом. Выделяют метаболические и гемодинамические механизмы, благодаря которым ингибиторы НГЛТ-2 предупреждают развитие и улучшают течение сердечной недостаточности. В качестве дополнительного механизма предложено снижение активности симпатической нервной системы, высокая активность которой имеет место при СД (рис. 2) [68–70].

 

Рис. 2. Механизмы, при помощи которых ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа предупреждают развитие и улучшают течение сердечной недостаточности.

Fig. 2. Mechanisms by which sodium-glucose cotransport type 2 inhibitors prevent the development and improve the flow of heart failure.

 

Предположительно улучшение прогноза пациентов с ХСН на фоне приема инигибиторов НГЛТ-2 связано с повышением концентрации гематокрита и гемоглобина, что, вероятно, отражает уменьшение объёма циркулирующей крови, в частности внутрисосудистого объёма, хотя нельзя исключить и значимость других механизмов: снижения концентрации мочевой кислоты; воздействия на воспаление, жировую ткань; экскреции жидкости; стабилизации канальцево-гломерулярной обратной связи и нефропротекции [57]. Диуретический эффект ингибиторов НГЛТ-2 заслуживает особого внимания, особенно при сопутствующей объёмной перегрузке, поскольку результаты исследования EMPEROR-Preserved подтвердили его вспомогательную роль: наблюдалось снижение риска на 21% в первичной комбинированной конечной точке за счёт снижения числа госпитализаций по поводу СН, поскольку не было зарегистрировано значимой разницы в смертности от ССЗ. Таким образом, группу ингибиторов НГЛТ-2 можно рассматривать в качестве болезнь-модифицирующих сердечно-сосудистых лекарственных препаратов при лечении пациентов с ХСНсФВЛЖ независимо от наличия СД [71–73].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, нарушение функции эндотелия и экспрессии генов, кардиальная автономная нейропатия, оксидативный стресс и непосредственное влияние гипергликемии на кардиомиоциты вносят вклад в развитие сердечной недостаточности при сахарном диабете, что обусловливает общие патогенетические механизмы, способствующие прогрессированию этих двух патологий. Кроме того, сахарный диабет наряду с более старшим возрастом и артериальной гипертензией предопределяет нарастающее число пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Неблагоприятный прогноз пациентов с такой патологией находится в тесной зависимости от сопутствующего сахарного диабета, в связи с чем необходимо безопасное, эффективное и мультифакторное лечение с учётом метаболических изменений и достижений медицины в снижении риска развития сердечнососудистых осложнений. Учитывая представленные выше результаты контролируемых клинических исследований, наибольшую пользу в плане благоприятного прогноза пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка и сахарного диабета 2-го типа можно ожидать от ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, изучение которых продолжается в наши дни.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Vera N. Larina

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)

Email: larinav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7825-5597
SPIN-code: 3674-9620

MD, D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Ivan K. Skiba

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)

Email: skibaivan1@gmail.com

resident

Russian Federation, Moscow

Vladimir G. Larin

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)

Email: larinvladimir@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3177-3407

MD, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Marina P. Mikhailusova

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)

Email: mediportmail@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0271-6726

MD, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Angelina S. Skiba

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)

Author for correspondence.
Email: angelinaskiba04@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8250-4939

resident

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files