Pharmacogenetics of new oral anticoagulants



Cite item

Full Text

Abstract

The review presents modern studies that study the effect of genetic polymorphisms on the efficienty and safety of therapy with new oral anticoagulants. It was analyzed that hepatic carboxylesterase encoded by the CES1 gene and P-glycoprotein encoded by the ABCB1 gene have a great influence on the pharmacokinetics of dabigatran. The role of genes encoding glucuronidation enzymes (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7) involved in the metabolism of active dabigatran is not well understood. In patients with the rs4148738 polymorphism of the ABCB1 gene, an increase in the peak concentration of apixaban was noted. Polymorphisms rs776746 and rs77674 of the CYP3A5 gene had a great influence on the concentration of apixaban in Asian patients, and thus increased the risk of bleeding. The effect of common genetic variants of the SULT1A1 sulfotransferase on the metabolism of apixaban has not yet been studied. A poorly studied and promising direction is the study of the BCRP protein encoded by the ABCG2 gene for the pharmacokinetics of apixaban. ABCB1 and CYP3A4 of the cytochrome P450 system affect the metabolism of rivaroxaban, however, the number of studies devoted to the study of the effect of polymorphisms of these genes on the pharmacokinetics of rivaroxaban is limited. Thus, large studies are needed to clarify the clinical relevance of genotyping in target patients taking new oral anticoagulants.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Тромбоэмболические осложнения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), в частности ишемический инсульт и системные эмболии, являются одними из самых серьёзных [1]. Антагонисты витамина К (варфарин) длительное время применяли для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП [2]. Главным недостатками этой группы препаратов считают постоянный контроль международного нормализованного отношения и большое число межлекарственных взаимодействий [3], что приводит к снижению приверженности к лечению и повышению риска возникновения неблагоприятных событий, в том числе геморрагических осложнений [4]. Для преодоления ограничений, связанных с применением антагонистов витамина К, была создана группа новых оральных антикоагулянтов (НОАК), включающая в том числе дабигатран, ривароксабан и апиксабан [2].

Увеличение числа назначений препаратов этой группы приводит к повышению частоты кровотечений, которые требуют госпитализации. Отмечено, что в Великобритании на каждые 10% увеличения назначения НОАК врачами общей практики относительно остальных антикоагулянтов регистрировали увеличение числа геморрагических осложнений на 0,9%. При этом с началом использования данной группы препаратов в этой стране с 2011 по 2016 год наблюдали 4929 дополнительных случаев экстренной госпитализации по поводу кровотечений [5, 6].

Дабигатран является прямым конкурентным ингибитором тромбина. После всасывания при помощи печёночной карбоксилэстеразы 1 (CES1) дабигатрана этексилат превращается в активную форму – дабигатран [7]. Большую роль в метаболизме этого препарата играют печёночная карбоксилэстераза, кодируемая геном CES1, а также Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1. Дабигатран не метаболизируется изоферментами цитохрома P450 печени и не меняет их активности [8]. Помимо CES1 и ABCB1 в его метаболизме (элиминации) участвуют ферменты глюкуронизации (UGT) UGT2B15, UGT1A9 и UGT2B7 [1, 9].

Остальные представители группы НОАК (ривароксабан и апиксабан) – это прямые обратимые ингибиторы фактора Xa. Оба они являются субстратом для P-гликопротеина, кодируемого геном ABCB1. Немаловажную роль в их метаболизме играют изоферменты системы цитохрома P450, сульфотрансферазы (SULT), а также белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP), кодируемый геном ABCG2 [2, 10].

С появлением НОАК резко возросло количество назначений данной группы препаратов, что сопровождается увеличением числа геморрагических осложнений на фоне терапии. За последнее время проведено немало исследований, направленных на изучение влияния фармакогенетических факторов на эффективность и безопасность лечения НОАК. Однако, несмотря на это особенности фармакогенетики НОАК остаются недостаточно изученными [11].

Цель исследования – проанализировать современные данные о влиянии генетических механизмов на эффективность и безопасность терапии НОАК.

 

Методология поиска источников

Поиск и анализ публикаций по указанной проблеме проводился с 2001 по 2021 год в электронных базах данных и библиотеках MEDLINE / PubMed, eLIBRARY и Google Scholar по следующим ключевым словам (на русском и английском языке): «дабигатран», «апиксабан», «ривароксабан», «фармакогенетика», «эффективность», «безопасность», «dabigatran», «apixaban», «rivaroxaban», «pharmacogenetics», «efficiency», «safety». В представленном обзоре литературы рассматривали только статьи, имеющие полнотекстовый доступ. В итоге нами проанализировано 45 источников, из которых отобрано 30.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Дабигатран

Печёночная карбоксилэстераза, кодируемая геном CES1

В крупном исследовании RE-LY оценивали относительный риск развития геморрагических событий у пациентов европейского происхождения с неклапанной ФП и факторами риска возникновения тромбоэмболических осложнений. У обладателей полиморфизма rs2244613 гена CES1 отмечено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана в крови на 15% и уменьшение относительного риска развития кровотечений на 27%, а также наблюдалась тенденция к снижению риска возникновения «крупных» кровотечений [12]. Также в исследовании RE-LY изучали полиморфизм rs8192935 гена CES1. Зарегистрировано снижение пиковой равновесной концентрации у обладателей полиморфизма rs8192935 гена CES1. Присутствие минорных аллелей rs8192935 CES1 не приводило к клинически существенным изменениям частоты ишемических и геморрагических осложнений [12].

В исследовании C. Dimatteo и соавт. исследовали эффективность дабигатрана у пациентов европейского происхождения с ФП по полиморфизму rs8192935 гена CES1. Обнаружено, что у гетерозигот имеет место снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 3%, у гомозигот – на 11% [13].

В работе Q. Ji и соавт. оценивали влияние полиморфизмов rs8192935 и rs2244613 гена CES1 на риск возникновения кровотечений у пациентов азиатского происхождения с неклапанной ФП, которые находились на терапии дабигатраном. Исследование показало, что минорный аллель (C) rs8192935 гена CES1 ассоциировался с низкими значениями концентрации дабигатрана в плазме крови и активированного частичного тромбопластинового времени. Минорный аллель (A) rs2244613 гена CES1 был связан с повышенной концентрацией дабигатрана в крови и более высокими рисками незначительных кровотечений [14].

 

Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1

В исследовании I. Gouin-Thibault и соавт. изучали полиморфизмы rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 у пациентов европейского происхождения с неклапанной ФП, принимавших дабигатран отдельно или совместно с кларитромицином. Установлено, что генотип по ABCB1 не оказывал значимого влияния на фармакокинетику препарата. Отмечено двукратное повышение концентрации дабигатрана независимо от генотипа по ABCB1 при использовании его совместно с кларитромицином [15].

В исследовании C. Dimatteo и соавт. не было обнаружено значительного влияния однонуклеотидного варианта (ОНВ) rs4148738 гена ABCB1 на концентрацию дабигатрана в крови [13].

В исследовании RE-LY выявлено, что минорный аллель rs4148738 гена ABCB1 способствовал повышению пиковой равновесной концентрации дабигатрана на 12%, но не ассоциировался с развитием геморрагических и тромбоэмболических событий [12].

Д.А. Сычёвым и соавт. изучалось влияние ОНВ гена ABCB1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов европейского происхождения после эндопротезирования коленного сустава. Авторами подтверждено, что носительство ОНВ С3435Т ABCB1 может играть важную роль в изменении концентрации дабигатрана, однако данных о влиянии ОНВ rs4148738 гена ABCB1 на пиковую концентрацию дабигатрана не получено [16].

В систематическом обзоре и метаанализе Q. Xie и соавт. показано, что полиморфизм rs4148738 гена ABCB1 не влияет на фармакокинетику дабигатрана [17].

 

Ферменты глюкуронизации UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7

Влияние полиморфизмов генов, кодирующих ферменты UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B15, на системное воздействие дабигатрана до настоящего времени не изучалось. Основным и представляющим наибольший интерес ферментом, участвующим в элиминации дабигатрана, является UGT2B15 [18].

  1. He и соавт. исследовали ассоциации носительства ОНВ гена UGT2B15 и концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся сходным с дабигатраном путём. Обнаружено, что носительство аллеля A rs1902023 гена UGT2B15 ассоциировано со снижением клиренса оксазепама, увеличивая тем самым риск развития нежелательных реакций. В связи с этим существует гипотеза, о том, что этот ОНВ может оказывать существенное влияние на метаболизм лекарственных средств, являющихся субстратами для UGT2B15, в частности на метаболизм дабигатрана. В исследование включали здоровых добровольцев европейского происхождения [1, 19].

 

Апиксабан

Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1

Влияние на фармакокинетику апиксабана исследовали в исследовании C. Dimatteo, в котором участвовали пациенты европейской популяции с ФП по полиморфному маркёру rs4148738 гена ABCB1. Обладатели генотипа AA rs4148738 имели более высокие пиковые уровни апиксабана по сравнению с носителями аллеля G. В целом пиковые уровни апиксабана у носителей варианта ABCB1 rs4148738 G оказались снижены на 26% у гетерозигот и на 32% – у гомозигот [20].

В работе А.В. Крюкова и соавт. оценивали пиковую концентрацию апиксабана по полиморфному маркёру rs1045642 гена ABCB1 у пациентов европейской популяции с неклапанной ФП и кардиоэмболическим инсультом. В группах с различными генотипами по полиморфному маркёру rs1045642 гена ABCB1 пиковая концентрация апиксабана статистически значимо не различалась [21].

 

Изоферменты системы цитохрома P450 (CYP3A5)

В работе S. Ueshima и соавт. авторы изучали влияние полиморфизма rs776746 гена CYP3A5 на риск развития кровотечений у пациентов азиатской популяции с ФП, принимавших апиксабан. Гетерозиготные носители (генотип AG) имели умеренно сниженный метаболизм апиксабана, тогда как у гомозиготных (генотип GG) изофермент CYP3A5 не экспрессировался, что является фактором риска развития нежелательных реакций (в частности кровотечений) при приёме апиксабана [22]. В этом же исследовании исследовали влияние полиморфизма rs77674 гена CYP3A5 на фармакокинетику апиксабана у пациентов азиатской популяции с ФП. Установлено, что пациенты с гомозиготным генотипом TT (rs77674) гена CYP3A5 имели пониженные концентрации апиксабана в крови по сравнению с пациентами с генотипами CC и CT [22].

 

Сульфотрансфераза SULT1A1

Сульфотрансфераза SULT1A1 ответственна за сульфатирование о-деметил-апиксабана в о-деметилапиксабан сульфат. Однако влияние распроcтранённых генетических вариантов гена SULT1A1 на метаболизм апиксабана у пациентов ещё не исследовано [2,  23, 24].

 

Белок BCRP, кодируемый геном ABCG2

BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы, кодируемый геном ABCG2) обеспечивает абсорбцию и выведение апиксабана из просвета кишечника и почечных канальцев. Влияние этого белка на фармакокинетику апиксабана является малоизученным и многообещающим направлением [2, 25].

В исследовании Gulilat и соавт. изучалось влияние генотипа rs2231142 ABCG2 421C >A на фармакокинетику апиксабана у пациентов кавказского происхождения с неклапанной ФП. Установлено, что пациенты с генотипом ABCG2 421C >A имеют повышенную концентрацию апиксабана в крови [26].

 

Ривароксабан

Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1

  1. K.Ing Lorenzini и соавт. описан случай кровотечения из желудочно-кишечного тракта, предположительно ассоциированный с приёмом ривароксабана у пациента-носителя аллельных вариантов полиморфизмов rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 [8, 27].

В исследовании I. Gouin-Thibault и соавт. оценивали влияние полиморфизмов rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 на фармакокинетику ривароксабана у здоровых пациентов европейского происхождения, принимавших ривароксабан отдельно и совместно с кларитромицином. Отмечено двукратное повышение концентрации ривароксабана независимо от генотипа по ABCB1 при одновременном использовании кларитромицина. Генотип по ABCB1 не оказывал существенного влияния на фармакокинетику ривароксабана [8, 15].

Исследование 3 пациентов с «большим» кровотечением, связанным с остаточной концентрацией ривароксабана в крови >136 нг/мл в исследовании A.L. Sennesael и соавт. показало, что все они были гетерозиготны по rs1128503, rs2032582 и rs4148738 гена ABCB1. Двое пациентов оказались гетерозиготными, а один – гомозиготным по rs1045642 гена ABCB1 [28].

 

Изоферменты системы цитохрома P450 (CYP3A4)

В исследовании D. Sychev и соавт. у пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей не обнаружено существенной разницы между изменениями концентрации ривароксабана в крови и носительством мутантных гаплотипов ABCB1-rs1045642 / CYP3A4-rs35599367 и ABCB1-rs4148738 / CYP3A4-rs35599367 по сравнению с соответствующими дикими гаплотипами [29]. Фармакогенетика ривароксабана на сегодняшний день изучена недостаточно [30].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенных исследований, посвященных фармакогенетике НОАК, демонстрируют несомненное влияние изменений генома на фармакокинетику новых оральных антикоагулянтов. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что при назначении антикоагулянной терапии необходимо учитывать межиндивидуальную вариабельность эффективности и безопасности НОАК, а также межлекарственное взаимодействие.

На сегодняшний день существует немало исследований, посвященных изучению генетических полиморфизмов на эффективность и безопасность терапии НОАК. Однако, несмотря на это, данная проблема требует дальнейшего изучения. Необходимо проведение более крупных популяционных исследований по изучению фармакогенетики новых пероральных антикоагулянтов в различных этнических группах.

×

About the authors

Bella A. Azimova

District Cardiological Dispensary Center for Diagnostics and Cardiovascular Surgery, Surgut; Surgut State University, Surgut

Email: bella_azimova_surgut@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3190-3782

Cardiologist, District Cardiological Dispensary Center For Diagnostics And Cardiovascular Surgery; Graduate Student Department of Cardiology, Medical Institute, Surgut  State University.

Russian Federation, 69/1, Lenina Ave., Surgut, 628412; 1, Lenina Ave., Surgut, 628400

Konstsantin Yu. Nikolayev

Institute of Therapy and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk; Surgut State University, Surgut

Email: nikolaevky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4601-6203
SPIN-code: 6638-2290

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Laboratory of Emergency Therapy, Research Institute of Therapy and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Professor of the Department of Cardiology, Surgut State University.

Russian Federation, 175/1, Borisa Bogatkova Str., Novosibirsk, 630089; 1, Lenina Ave., Surgut, 628400

Anton S. Vorobyov

District Cardiological Dispensary Center for Diagnostics and Cardiovascular Surgery, Surgut; Surgut State University, Surgut

Email: a.s.vorobyov@google.com
ORCID iD: 0000-0001-7014-2096
SPIN-code: 1756-6168

Сandidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Cardiology, Leading Researcher of the Scientific and Educational Center, Medical Institute, Surgut State University; a cardiologist of the hospitalization department with a telemedicine center, District Cardiological Dispensary Center For Diagnostics And Cardiovascular Surgery.

Russian Federation, 69/1, Lenina Ave., Surgut, 628412; 1, Lenina Ave., Surgut, 628400

Irina A. Urvantseva

District Cardiological Dispensary Center for Diagnostics and Cardiovascular Surgery, Surgut; Surgut State University, Surgut

Author for correspondence.
Email: priem@cardioc.ru
ORCID iD: 0000-0002-5545-9826
SPIN-code: 3495-6523

Сandidate of Medical Sciences, Head of the Department of Cardiology, Medical Institute, Surgut State University; Chief Physician, Regional Cardiological Dispensary, Center for Diagnostics and Cardiovascular Surgery.

Russian Federation, 69/1, Lenina Ave., Surgut, 628412; 1, Lenina Ave., Surgut, 628400

References

  1. Савинова А.В., Добродеева В.С., Петрова М.М., и др. Фармакокинетика и фармакогенетика дабигатрана // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021. Т. 17, № 1. С. 146–152. doi: 10.20996/1819-6446-2021-01-04
  2. Савинова А.В., Петрова М.М., Шнайдер Н.А., и др. Фармакокинетика и фармакогенетика апиксабана // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020. Т. 16, № 5. С. 852–860. doi: 10.20996/1819-6446-2020-10-1
  3. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism // N Engl J Med. 2009. Vol. 361, N 24. P. 2342–2352. doi: 10.1056/NEJMoa0906598
  4. Ross S., Pare G. Pharmacogenetics of antiplatelets and anticoagulants: a report on clopidogrel, warfarin and dabigatran // Pharmacogenomics. 2013. Vol. 14, N 13. P. 1565–1572. doi: 10.2217/pgs.13.149
  5. Мирзаев К.Б., Иващенко Д.В., Володин И.В., и др. Новые фармакогенетические маркеры риска кровотечений на фоне применения прямых оральных антикоагулянтов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020. Т. 16, № 5. С. 670–677. doi: 10.20996/1819-6446-2020-10-05
  6. Alfirevic A., Downing J., Daras K., et al. Has the introduction of direct oral anticoagulants (DOACs) in England increased emergency admissions for bleeding conditions? A longitudinal ecological study // BMJ Open. 2020. Vol. 10, N 5. P. e033357. doi: 10.1136/bmjopen-2019-033357
  7. Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., и др. Распространенность полиморфного маркера rs2244613 гена карбоксилэстеразы 1 типа (CES1), ассоциированного с низким риском кровотечений при применении дабигатрана, у русских и в трех этнических группах Республики Дагестан // Клиническая фармакология и терапия. 2018. № 4. С. 87–90.
  8. Крюков А.В., Сычев Д.А., Терещенко О.В. Фармакогенетические аспекты применения новых оральных антикоагулянтов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017. Т. 13, № 3. С. 416–421. doi: 10.20996/1819-6446-2017-13-3-416-421
  9. Ebner T., Wagner K., Wienen W. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity // Drug Metab Dispos. 2010. Vol. 38, N 9. P. 1567–1575. doi: 10.1124/dmd.110.033696
  10. Carlini E.J., Raftogianis R.B., Wood T.C., et al. Sulfation pharmacogenetics: SULT1A1 and SULT1A2 allele frequencies in Caucasian, Chinese and African-American subjects // Pharmacogenetics. 2001. Vol. 11, N 1. P. 57–68. doi: 10.1097/00008571-200102000-00007
  11. Ragia G., Manolopoulos V.G. Pharmacogenomics of anticoagulation therapy: the last 10 years // Pharmacogenomics. 2019. Vol. 20, N 16. P. 1113–1117. doi: 10.2217/pgs-2019-0149
  12. Paré G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding // Circulation. 2013. Vol. 127, N 13. P. 1404–1412. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA
  13. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability // Thromb Res. 2016. N 144. P. 1–5. doi: 10.1016/j.thromres.2016.05.025
  14. Ji Q., Zhang C., Xu Q., et al. The impact of ABCB1 and CES1 polymorphisms on dabigatran pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with atrial fibrillation // Br J Clin Pharmacol. 2020. Vol. 87, N 5. P. 2247–2255. doi: 10.1111/bcp.14646
  15. Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin // J Thromb Haemost. 2017. Vol. 15, N 2. P. 273–283. doi: 10.1111/bcp.14646
  16. Сычев Д.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., и др. Влияние полиморфизма генов АBCB1 и CES1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава // Атеротромбоз. 2018. № 1. С. 122–130. doi: 10.21518/2307-1109-2018-1-122-130
  17. Xie Q., Xiang Q., Mu G., et al. Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical Outcomes of New Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis // Curr Pharm Des. 2018. Vol. 24, N 30. P. 3558–3565. doi: 10.2174/1381612824666181018153641
  18. Raymond J., Imbert L., Cousin T., et al. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review // J Pers Med. 2021. Vol. 11, N 1. P. 37. doi: 10.3390/jpm11010037
  19. He X., Hesse L.M., Hazarika S., et al. Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion // Br J Clin Pharmacol. 2009. Vol. 68, N 5. P. 721–730. doi: 10.1111/j.1365-2125.2009.03519.x
  20. Dimatteo C., D’Andrea G., Vecchione G., et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability // Thromb Res. 2016. N 145. P. 24–26. doi: 10.1016/j.thromres.2016.07.005
  21. Крюков А.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., и др. Особенности фармакокинетики апиксабана у больных в острый период кардиоэмболического инсульта // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016. Т. 12, № 3. С. 253–259. doi: 10.20996/1819-6446-2016-12-3-253-259
  22. Ueshima S., Hira D., Fujii R., et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation // Pharm Genom. 2017. Vol. 27, N 9. P. 329–336. doi: 10.1097/FPC.0000000000000294
  23. Nagar S., Walther S., Blanchard R.L. Sulfotransferase (SULT) 1A1 polymorphic variants *1, *2, and *3 are associated with altered enzymatic activity, cellular phenotype, and protein degradation // Mol Pharmacol. 2006. Vol. 69, N 6. P. 2084–2092. doi: 10.1124/mol.105.019240
  24. Wang L., Raghavan N., He K., et al. Sulfation of o-demethyl apixaban: enzyme identification and species comparison // Drug Metab Dispos. 2009. Vol. 37, N 4. P. 802–808. doi: 10.1124/dmd.108.025593
  25. Cusatis G., Sparreboom A. Pharmacogenomic importance of ABCG2 // Pharmacogenomics. 2008. Vol. 9, N 8. P. 1005–1009. doi: 10.2217/14622416.9.8.1005
  26. Gulilat M., Keller D., Linton B., et al. Drug interactions and pharmacogenetic factors contribute to variation in apixaban concentration in atrial fibrillation patients in routine care // J Thromb Thrombolysis. 2020. Vol. 49, N 2. P. 294–303. doi: 10.1007/s11239-019-01962-2
  27. Ing Lorenzini K., Daali Y., Fontana P., et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect // Front Pharmacol. 2016. N 7. P. 494. doi: 10.3389/fphar.2016.00494
  28. Sennesael A.L., Larock A.S., Douxfils J., et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: Insights from a prospective study // Thromb J. 2018. N 16. P. 28. doi: 10.1186/s12959-018-0183-3
  29. Sychev D., Minnigulov R., Bochkov P., et al. Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 gene polymorphisms on rivaroxaban pharmacokinetics in patients undergoing total hip and knee replacement surgery // High Blood Press Cardiovasc Prev. 2019. Vol. 26, N 5. P. 413–420. doi: 10.1007/s40292-019-00342-4
  30. Sweezy T., Mousa S.A. Genotype-guided use of oral antithrombotic therapy: A pharmacoeconomic perspective // Per Med. 2014. Vol. 11, N 2. P. 223–235. doi: 10.2217/pme.13.106

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 64546 от 22.01.2016. 


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies