Том 40, № 3 (2023)

Нейропластичность – фундаментальное свойство головного мозга, в основе которого лежат различные виды межклеточных взаимодействий (синаптическая активность, нейритогенез, синаптогенез и элиминация синапсов, нейрон-глиальные взаимодействия), развитие, дифференцировка, миграция и гибель клеток (нейрогенез/глиогенез и гибель клеток нейрональной и глиальной природы, ангиогенез и регрессия микрососудов), адаптация метаболизма к меняющимся условиям внешней среды. В обзоре на основе данных литературы и результатов собственных исследований обсуждаются вопросы регуляции некоторых видов энергетического метаболизма (гликолиз, митохондриальное дыхание) в клетках нейрональной, глиальной, эндотелиальной природы, сигнальные функции метаболитов в нервной ткани, механизмы формирования церебральной инсулинорезистентности, псевдогипоксии и связанного с ними нейровоспаленияпри патологии головного мозга, а также перспективы поиска молекул-маркеров патобиохимических процессов, ассоциированных с нарушениями метаболической пластичности в развивающемся и стареющем головном мозге.

Настоящее исследование направлено на изучение долгосрочных эффектов культивирования in vitro (in vitro culture – IVC) и переноса эмбрионов (embryo transfer – ET) на плотность нейронов в гиппокампе и нейрогенез у взрослых мышей С57BL/6J. Потомство мышей C57BL/6J, рожденных естественным путем (группа C57BL), сравнивали с мышами C57BL/6J, рожденными после культивирования in vitro и переноса эмбрионов самкам-реципиентам C57BL/6J (группа ET-C57BL). В возрасте трех месяцев групповых различий по массе тела и соотношению масс мозга и тела обнаружено не было, хотя наблюдали половые различия по этим показателям. Потомство обоих полов, родившееся после культивирования in vitro и переноса эмбрионов, имело более низкий уровень нейрогенеза в зубчатой извилине (dentate gyrus – DG) гиппокампа по сравнению с контрольной группой C57BL. В заключение, культивирование in vitro и перенос эмбрионов не оказывали существенного влияния на массу тела и мозга у потомства, но влияли на нейрогенез в гиппокампе у взрослых потомков обоих полов. Кроме того, обнаружено снижение числа пирамидных нейронов в СА3 области гиппокампа у самок группы ET-C57BL.

По данным международной организации Alzheimer’s Disease International (ADI) в мире около 50 млн человек страдает Болезнью Альцгеймера (БА). Однако эффективных методов профилактики и замедления прогрессии БА не существует. Ингибирование сигнального пути N-концевой киназы c-Jun (JNK) обсуждается как альтернативный способ профилактики развития БА и других нейродегенеративных заболеваний. В настоящем исследовании мы оценивали способность недавно обнаруженного селективного ингибитора JNK3 – натриевой соли 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима (IQ-1S) подавлять нейродегенеративные процессы у крыс OXYS на ранней стадии развития признаков БА в возрасте с 4.5 до 6 мес. Лечение IQ-1S (50 мг/кг внутрижелудочно) привело к подавлению развития нейродегенеративных процессов в коре мозга крыс OXYS: увеличению доли неизмененных нейронов, снижению доли нейронов с признаками деструкции и необратимых повреждений, нормализации показателя глионейронального индекса. Одним из возможных механизмов нейропротекторного действия JNK3 может быть улучшение микроциркуляции в мозговой ткани за счет снижения выраженности синдрома повышенной вязкости крови у крыс OXYS. Применение ингибитора JNK3 IQ-1S может стать перспективной стратегией для профилактики ранних нейродегенеративных нарушений и, возможно, лечения БА.

Активация микроглии – резидентных иммунных клеток центральной нервной системы, играет ключевую роль в патогенезе неврологических расстройств, индуцированных инфекциями, а также травматическими и ишемическими событиями. Понимание ответов клеток мозга, прежде всего, микроглиальных, на повреждающие воздействия может способствовать преодолению их патологических последствий. В данной работе анализировали клеточные эффекты бактериального липополисахарида (ЛПС), широко используемого в качестве провоспалительного стимула. Введение ЛПС в область правого стриатума крыс вызывало через сутки выраженный неврологический дефицит, которому в области введения ЛПС сопутствовали: увеличение числа микроглиальных клеток, повышение плотности глюкокортикоидных рецепторов (ГР) и их транслокация в ядра клеток, коэкспрессирующих исполнительную протеазу апоптоза активную каспазу-3 и ГР. Результаты свидетельствуют об острых изменениях активности микроглиальных клеток, а также экспрессии и функциональной активности ГР в ответ на бактериальный эндотоксин. Дальнейшее выяснение функциональной роли активной каспазы-3 и ГР в микроглиальных клетках на фоне провоспалительной активации может помочь в определении мишеней для ослабления симптомов неврологического расстройства.

Депрессивные расстройства и алкогольная зависимость являются одними из самых распространенных психопатологий. Известно, что нарушения функционирования серотонинергической и дофаминергической систем мозга лежат в патогенезе алкоголизма и аффективных расстройств. В данной работе изучали эффекты субхронического введения этанола (1.5 г/кг, 20%, 10 дней, внутрибрюшинно) на поведение, функциональную активность рецепторов 5-НТ1А и 5-НТ2А и экспрессию генов, кодирующих серотониновые (Htr1a, Htr2a) и дофаминовые (Drd1, Drd2) рецепторы, в структурах мозга у мышей линии ASC с генетической предрасположенностью к депрессивноподобному поведению и у мышей родительской “недепрессивной” линии СВА. Показано, что алкоголизация привела к увеличению двигательной активности у животных обеих линий и повышению уровня исследовательского поведения у мышей линии ASC. Не было найдено значимого влияния этанола на социальное и депрессивноподобное поведение. Функциональная активность рецепторов 5-НТ1А и 5-НТ2А (определяемая по реакции на введение соответствующих агонистов этих рецепторов) снижалась под действием этанола только у животных линии ASC. У мышей родительской линии СВА, получавших алкоголь, было обнаружено снижение экспрессии гена серотонинового 5-НТ2А-рецептора во фронтальной коре. В то же время этанол привел к повышению уровней мРНК гена 5-НТ1А-рецептора в стриатуме и гена DRD1-рецептора в гипоталамусе, а также снижению экспрессии гена DRD2-рецептора в гиппокампе у мышей линии ASC. Таким образом, изменения в серотонинергической и дофаминергической системах мозга под действием этанола оказались более значительными у мышей линии ASC с генетической предрасположенностью к депрессивноподобному поведению.

Исследована роль полиморфизмов rs1800629 гена TNF-α; rs4149584 гена TNFRSF1A; rs6074022, rs1883832, rs1535045, rs11086996 гена CD40 в развитии, клиническом течении и ответе на лечение при рассеянном склерозе в группе, состоящей из 152 больных, проживающих в Томской области. В контрольную группу вошли 707 добровольцев без аутоиммунных заболеваний и патологии нервной системы. Достоверную связь с риском развития рассеянного склероза продемонстрировал аллель С полиморфизма rs6074022 гена CD40, который в то же время оказывал влияние на развитие более высокой скорости прогрессирования заболевания. Аллель Т полиморфизма rs6074022 гена CD40 показал достоверную связь со средней скоростью прогрессирования болезни, а генотип GA полиморфизма rs1800629 гена TNF-α был ассоциирован с более высокой среднегодовой частотой обострений РС. Остальные исследуемые полиморфизмы не продемонстрировали достоверной связи как с риском развития болезни, так и с клиническими особенностями заболевания и ответом на лечение.