Активация симпатоадреналовой системы при действии миметика глюкагоноподобного пептида-1 у крыс

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) – основной инкретин, обеспечивающий секрецию инсулина и нормализацию гликемии после приема пищи. Миметики ГПП-1 используются для терапии сахарного диабета 2 типа и ожирения. Помимо инсулинотропного действия у ГПП-1 и его миметиков выявлены эффекты на функции сердечно-сосудистой и эндокринной систем, центральные механизмы регуляции аппетита и метаболизма, ионорегулирующую и осморегулирующую функции почек, а также обнаружено парадоксальное гипергликемическое действие инкретиномиметиков. В представленной работе исследованы механизмы участия симпатоадреналовой системы в развитии гипергликемического и натрийуретического эффектов миметика ГПП-1 эксенатида у крыс. В экспериментах на здоровых крысах показано, что ГПП-1 и его миметик эксенатид усиливают экскрецию ионов натрия почками. У эксенатида в дозах 0.15-5 нмоль/кг, но не у ГПП-1 (1.5 нмоль/кг), выявлено гипергликемическое действие (глюкоза крови повышалась до 7.2-9.1 мМ в течение первого часа). Показано, что рост уровня глюкозы в крови при введении инкретиномиметика ассоциирован с ростом экскреции почками метаболитов катехоламинов, задерживается при предварительном введении ганглиоблокатора (пентамин 30 мг/кг) и значительно нивелируется неселективным β- и селективным β2-адреноблокаторами (пропранолол 5 мг/кг, ICI-118551 1 мг/кг). Выявлена значимая модуляция натрийуреза в ответ на введение эксенатида при блокаде различных подтипов адренорецепторов. α1- и α2-адреноблокаторы существенно уменьшают (на 80%), а β1- и β2-адреноблокаторы повышают (на 150%) экскрецию натрия почками при действии эксенатида. Таким образом, получены данные об активации инкретиномиметиком симпатоадреналовой системы, которая модулирует направленность и выраженность эффектов эксенатида на уровень глюкозы в крови и экскрецию натрия почками у здоровых животных. Потенциальное влияние на симпатоадреналовую систему важно учитывать для оценки рисков развития неблагоприятных побочных эффектов при терапии инкретиномиметиками.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. В. Балботкина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. С. Марина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Кутина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Huber H., Schieren A., Holst J.J., Simon M.C. // Am. J. Clin. Nutr. 2024. V. 119. N 3. P. 599–627. doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.01.007.
  2. Liakos A., Karagiannis T., Avgerinos I., Malandris K., Tsapas A., Bekiari E. // Hormones (Athens). 2023. V. 22. № 4. P. 677–684. doi: 10.1007/s42000-023-00488-w.
  3. Brown E., Heerspink H.J.L., Cuthbertson D.J., Wilding J.P.H. // Lancet. 2021. V. 398. № 10296. P. 262–276. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00536-5.
  4. Pérez-Tilve D., González-Matías L., Aulinger B.A., Alvarez-Crespo M., Gil-Lozano M., Alvarez E., Andrade-Olivie A.M., Tschöp M.H., D’Alessio D.A., Mallo F. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010. V. 298. № 5. P. E1088–E1096. doi: 10.1152/ajpendo.00464.2009.
  5. Wen S., Nguyen T., Gong M., Yuan X., Wang C., Jin J., Zhou L. // Diabetes. Metab. Syndr. Obes. 2021. V. 14. P. 2955–2972. doi: 10.2147/DMSO.S312527.
  6. Hsu C.C., Cheng J.T., Hsu P.H., Li Y., Cheng K.C. // Pharmaceuticals (Basel). 2022. V. 15. № 7. P. 904. doi: 10.3390/ph15070904.
  7. Abe I., Islam F., Lam A.K. // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. V. 11. P. 593780. doi: 10.3389/fendo.2020.593780.
  8. Kutina A.V., Marina A.S., Shakhmatova E.I., Natochin Yu.V. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2013. V. 40. № 8. P. 510–517.
  9. Kutina A.V., Golosova D.V., Marina A.S., Shakhmatova E.I., Natochin Y.V. // J. Neuroendocrinol. 2016. V. 28. № 4. P. 1–8. doi: 10.1111/jne.12367.
  10. Marina A.S., Kutina A.V., Shakhmatova E.I., Natochin Y.V. // Bull. Exp. Biol. Med. 2017. V. 162. № 4. P. 436–440. doi: 10.1007/s10517-017-3634-0.
  11. Каравашкина Т.А., Балботкина Е.В., Савина Ю.А., Кутина А.В. // Эксп. Клинич. Фармакол. 2020. Т. 83. № 2. С. 17–22. doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-2-17-22.
  12. Hallberg H., Almgren O., Svensson T.H. // Psychopharmacology (Berl). 1982. V. 76. № 2. P. 114–117. doi: 10.1007/BF00435263.
  13. Zarrindast M.R., Fazli-Tabaei S., Semnanian S., Fathollah Y., Yahyavi S.H. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. V. 65. № 2. P. 275–279. doi: 10.1016/s0091-3057(99)00198-7.
  14. Балботкина Е.В., Спириденко Е.А., Каравашкина Т.А., Кутина А.В. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019. Т. 63. № 3. С. 73–80.
  15. Clark L. // JAAPA. 2024. V. 37. № 4. P. 1–4. doi: 10.1097/01.JAA.0001007388.97793.41.
  16. Yamamoto H., Lee C.E., Marcus J.N., Williams T.D., Overton J.M., Lopez M.E., Hollenberg A.N., Baggio L., Saper C.B., Drucker D.J., Elmquist J.K. // J. Clin. Invest. 2002. V. 110. № 1. P. 43–52. doi: 10.1172/JCI15595.
  17. Yamamoto H., Kishi T., Lee C.E., Choi B.J., Fang H., Hollenberg A.N., Drucker D.J., Elmquist J.K. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 7. P. 2939–2946. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-07-02939.2003.
  18. Arai J., Okada S., Yamaguchi-Shima N., Shimizu T., Sasaki T., Yorimitsu M., Wakiguchi H., Yokotani K. // Clin Exp Pharmacol. Physiol. 2008. V. 35. № 8. P. 965–970. doi: 10.1111/j.1440-1681.2008.04957.x.
  19. Malendowicz L.K., Nussdorfer G.G., Nowak K.W., Ziolkowska A., Tortorella C., Trejter M. // Int. J. Mol. Med. 2003. V. 12. № 2. P. 237–241.
  20. Baraboi E.D., St-Pierre D.H., Shooner J., Timofeeva E., Richard D. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011. V. 301. № 4. P. R1011–R1024. doi: 10.1152/ajpregu.00424.2010.
  21. Gil-Lozano M., Romaní-Pérez M., Outeiriño-Iglesias V., Vigo E., Brubaker P.L., González-Matías L.C., Mallo F. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013. V. 304. № 10. P. 1105–1117. doi: 10.1152/ajpendo.00529.2012.
  22. Diz-Chaves Y., Gil-Lozano M., Toba L., Fandiño J., Ogando H., González-Matías L.C., Mallo F. // J. Endocrinol. 2016. V. 230. № 2. P. R77–R94. doi: 10.1530/JOE-16-0118.
  23. González-Santana A., Estévez-Herrera J., Seward E.P., Borges R., Machado J.D. // Cell Rep. 2021. V. 36. № 8. P. 09609. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109609.
  24. Barragán J.M., Rodríguez R.E., Eng J., Blázquez E. // Regul. Pept. 1996. V. 67. № 1. P. 63–68. doi: 10.1016/s0167-0115(96)00113-9.
  25. Khoo E.Y., Wallis J., Tsintzas K., Macdonald I.A., Mansell P. // Diabetologia. 2010. V. 53. № 1. P. 139–143. doi: 10.1007/s00125-009-1579-1.
  26. Liu X., Patel K.P., Zheng H. // J. Am. Heart Assoc. 2021. V. 10. № 21. P. e022542. doi: 10.1161/JAHA.121.022542.
  27. Arif E., Nihalani D. // Nephrology (Carlton). 2019. V. 24. № 5. P. 497–503. doi: 10.1111/nep.13584. PMID: 30848004.
  28. Morla L., Edwards A., Crambert G. // World J. Biol. Chem. 2016. V. 7. № 1. P. 44–63. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.44.
  29. Bryson C.L., Psaty B.M. // Curr. Control Trials Cardiovasc. Med. 2002. V. 3. № 1. P. 7. doi: 10.1186/1468-6708-3-7.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема экспериментальных групп. Р – рандомизация на группы (3, 4 или 6 групп по 10 животных в каждой), О – отдых, М 2 и М 4 – сбор мочи 2 и 4 часа, Г 30 и Г дин – определение глюкозы капиллярной крови из кончика хвоста на 30 мин или в динамике на 0, 30, 60, 90 и 120 мин эксперимента. Э 0.05, Э 0.15, Э 0.5, Э 1.5 и Э 5 – эксенатид в дозах 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 и 5 нмоль/кг, ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (1.5 нмоль/кг), В – вилдаглиптин (1 мг/кг), П – пентамин (30 мг/кг), α – фентоламин (1 мг/кг), α1 – доксазозин (1 мг/кг), α2 – раувольсцин (1 мг/кг), β – пропранолол (5 мг/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-118551 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг), К – контроль ($ – 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг, # – 5% ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг, & – 0.9% NaCl внутрибрюшинно 1 мл/кг, § – вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг). В некоторых сериях дополнительно к эксенатиду в качестве контроля к антагонистам адренорецепторов вводили: @ – вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг, * – 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг

Скачать (110KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Концентрация глюкозы в крови и экскреция ионов натрия с мочой у крыс после введения эксенатида в различных дозах. Здесь и на рис. 3–9 данные представлены в виде медианы и межквартильных размахов, здесь и на рис. 3–6 и 8–9 точками показаны отдельные наблюдения. * – статистически значимые различия по сравнению с контролем (0 нмоль/кг), критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 5 сравнений

Скачать (119KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Концентрация глюкозы в крови и экскреция ионов натрия с мочой у крыс после введения ГПП-1, вилдаглиптина, ГПП-1 + вилдаглиптина. К – контроль (0.9% раствор NaCl внутрибрюшинно 1 мл/кг), В – вилдаглиптин (1 мг/кг), ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (1.5 нмоль/кг). * – статистически значимые различия по сравнению с контролем, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 3 сравнения

Скачать (85KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Экскреция метаболитов адреналина и норадреналина с мочой у крыс после введения эксенатида. * – статистически значимые различия по сравнению с контролем (0 нмоль/кг), критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 2 сравнения

Скачать (102KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние ганглиблокатора пентамина на развитие гипергликемии у крыс после введения эксенатида. К – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), П – пентамин (30 мг/кг), Э 0.5 и Э 5 – эксенатид (0.5 и 5 нмоль/кг). * – статистически значимые различия по сравнению с соответствующей группой без введения пентамина, критерий Манна-Уитни

Скачать (57KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Влияние неселективных α- и β-адреноблокаторов на концентрацию глюкозы в крови у крыс. К – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), Э 0.5 и Э 5 – эксенатид (0.5 и 5 нмоль/кг), β – неселективный β-адреноблокатор пропранолол в дозе 5 мг/кг, α – неселективный α-адреноблокатор фентоламин в дозе 1 мг/кг. * – статистически значимые различия по сравнению с соответствующей группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни без или с поправкой Бонферрони на 2 сравнения

Скачать (60KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Динамика концентрации глюкозы в крови в течение 2 часов после введения эксенатида в дозе 5 нмоль/кг. 1 – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), 2 – эксенатид, 3 – пентамин + эксенатид, 4 – пропранолол + эксенатид. Статистически значимые различия (p<0.05): * – по сравнению с контролем, # – по сравнению с эксенатидом 5 нмоль/кг, критерий Манна-Уитни с поправкой на 6 сравнений

Скачать (106KB)
Метаданные
9. Рис. 8. Концентрация глюкозы в крови у крыс в ответ на эксенатид после предварительного введения блокаторов отдельных подтипов β-адренорецепторов. Э – эксенатид (0.5 нмоль/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-11855 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг). В группе без антагонистов для контроля вводили воду для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5) или 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5). * – статистически значимые различия по сравнению с группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 3 сравнения

Скачать (64KB)
Метаданные
10. Рис. 9. Экскреция ионов натрия у крыс после введения эксенатида на фоне предварительной блокады адренорецепторов. Э – эксенатид (0.5 нмоль/кг), α – фентоламин (1 мг/кг), α1 – доксазозин (1 мг/кг), α2 – раувольсцин (1 мг/кг), β – пропранолол (5 мг/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-11855 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг). В группе без антагонистов для контроля вводили воду для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5) или 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5). * – статистически значимые различия по сравнению с группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 7 сравнений

Скачать (66KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024