Биохимия

Несмотря на значительные достижения фундаментальной онкологии, практические результаты остаются неудовлетворительными. Это несоответствие отчасти объясняется исключительной сосредоточенностью исследователей на процессах внутри раковой клетки, что приводит к недооценке рака как системного заболевания. Очевидно, что необходим разумный баланс между двумя альтернативными методологическими подходами: редукционизмом, который предполагает разделение сложного явления на элементы, подлежащие детальному изучению, и холизмом, подчеркивающим необходимость изучения сложной системы как единого целого. Последовательный холистический подход приводит к представлению о раке как особом органе, что стимулирует обсуждение его функции и эволюционной роли. В статье рассматриваются следующие вопросы: рак как механизм очищающей селекции генофонда, соотношение между наследственным и спорадическим раком, раковый интерактом, роль метастазирования в летальном исходе. Предполагается, что нейтрализация ракового интерактома может стать альтернативной стратегией лечения злокачественных опухолей.

Для растений, обладающих высокочувствительным к свету фотосинтетическим аппаратом, приспособленным к улавливанию энергии света даже при слабых световых потоках, чрезвычайно опасны быстрые и значительные возрастания этого потока. Для решения проблем, вызываемых избыточной энергией падающего света, растения выработали целый ряд защитных механизмов, среди которых чрезвычайно важную роль играет нефотохимическое тушение возбуждённых состояний хлорофилла. Под нефотохимическим тушением, как правило, понимают совокупность различных механизмов, приводящих к сокращению времени жизни возбуждённых состояний хлорофилла в фотосинтетической антенне и тем самым к снижению эффективного воздействия света на весь фотосинтетический аппарат. Наиболее быстродействующий механизм нефотохимического тушения – так называемое энергозависимое тушение, которое активируется образованием трансмембранного протонного потенциала на тилакоидной мембране. Основные молекулярные игроки в этом механизме – кислородсодержащие каротиноиды ксантофиллы и белки тилакоидной мембраны: компонент антенны, LhcSR, у водорослей и мхов и компонент фотосистемы 2, PsbS, у высших растений и эволюционно наиболее близких к ним групп водорослей. Данный обзор посвящён молекулярным механизмам энергозависимого нефотохимического тушения, причём основной акцент сделан на PsbS-зависимом тушении. Установление того факта, что PsbS не связывает пигменты, породило представление о косвенной PsbS-зависимой активации тушения, т.е. о генерации центров тушения в других компонентах фотосинтетической антенны. В качестве механизмов такой активации в настоящее время рассматриваются: влияние PsbS на константы кислотной диссоциации аминокислотных остатков взаимодействующих с ним белков главной и малых антенн фотосистемы 2; влияние на конформацию каротиноидов в антенных белках; наконец, обсуждается роль PsbS как «мембранной смазки», увеличивающей подвижность главных антенн, LHCII, и обеспечивающей им возможность миграции в тилакоидной мембране и агрегации с последующим переходом в затушенное состояние.

Изменение структуры плазматических мембран влияет на функции мембран и клеток. Некоторые из этих изменений могут приводить к развитию патологий организма, что делает актуальной задачу изучения влияния изменений структуры мембран на их функции. В настоящее время установлено, что при взаимодействии гормонов стресса и андрогенов с плазматическими мембранами происходит изменение их структуры. При этом в плазмалеммах меняются взаимодействия между белками и липидами, образуется неподвижная квазипериодическая сеть белок-липидных доменов, связанная с цитоскелетом. Инициаторами образования белок-липидных доменов являются мембранные белки, которые изменили свою вторичную структуру при взаимодействии мембраны с гормонами. Вместе с тем всё ещё не ясно, какие именно изменения во вторичной структуре мембранных белков способствуют образованию вокруг них белок-липидных доменов. Целью данной работы являлось установление этих вторичных структур мембранных белков. Для достижения поставленной цели изучались изменения структуры мембран при их взаимодействии с дегидроэпиандростероном, кортизолом, андростероном, тестостероном и адреналином. В работе для изучения изменения структуры мембран использовались флуоресцентные методы измерения спектров возбуждения и испускания собственной флуоресценции мембранных белков и относительной микровязкости мембран с помощью зонда пирен. Изменение вторичной структуры мембранных белков при структурных переходах в мембранах изучалось с помощью ИК-спектроскопии. Установлено, что инициаторами появления белок-липидных доменов в плазматических мембранах являются мембранные белки, в которых после взаимодействия с гормонами увеличивается доля β-структур. При этом появление новых α-спиралей в мембранных белках не усиливает притяжение между мембранными белками, белок-липидные домены не образуются. Напротив, появление большого числа α-спиралей в мембранных белках может привести к уменьшению микровязкости липидного бислоя.

Установлено, что при введении больным атеросклерозом per os препарата убихинона Q₁₀ (СoQ₁₀) окисленность (содержание липогидропероксидов) частиц липопротеидов низкой плотности (ЛНП) резко снижается, что подтверждает важную роль этого природного антиоксиданта в защите частиц ЛНП от свободнорадикального окисления (СРО) in vivo. Исследовано влияние липофильных природных антиоксидантов убихинола Q₁₀ (СoQ₁₀H₂) и α-токоферола (α-ТОН) на кинетические параметры Cu²⁺-инициированного СРО частиц ЛНП. В этой модельной системе показана возможность синергизма антиоксидантного действия СoQ₁₀H₂ и α-ТОН. Обсуждаются вероятные механизмы регенерации липофильных антиоксидантов в частицах ЛНП, в том числе регенерация α-ТОН из токофероксильного радикала (α-ТО^•) с участием СoQ₁₀H₂ и/или аскорбата.

Супрафизиологические концентрации кальципротеиновых частиц (КПЧ), нейтрализующих избыточные ионы Ca²⁺ и PO₄³⁻ в крови, индуцируют провоспалительную активацию эндотелиальных клеток (ЭК) и моноцитов. В настоящей работе мы определили физиологические уровни КПЧ (10 мкг/мл кальция, что соответствует увеличению концентрации Ca²⁺ в сыворотке или культуральной среде на 10%) и изучили, зависят ли патологические эффекты кальциевого стресса от формы доставки кальция (ионы Ca²⁺, альбуминовые или фетуиновые кальципротеиновые мономеры (КПМ-А/КПМ-Ф) и альбуминовые или фетуиновые кальципротеиновые частицы (КПЧ-А/КПЧ-Ф)). Добавление КПЧ-А или КПЧ-Ф к культурам ЭК приводило к повышению транскрипции провоспалительных генов (VCAM1, ICAM1, SELE, IL6, CXCL8, CCL2, CXCL1, MIF) и стимулировало секрецию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, MCP-1/CCL2 и MIP-3α/CCL20) и про- и антитромботических молекул (PAI-1 и uPAR) в человеческих артериальных ЭК и моноцитах, хотя эти эффекты зависели от типа клеток и формы КПЧ. Свободные ионы Ca²⁺ и КПМ-А/КПМ-Ф вызывали менее выраженные и стохастические патологические эффекты. Внутривенное введение CaCl₂, КПМ-А или КПЧ-А крысам линии Wistar увеличивало продукцию хемокинов (CX3CL1, MCP-1/CCL2, CXCL7, CCL11, CCL17), гепатокинов (гепассоцин, фетуин-А, FGF-21, GDF-15), протеаз (MMP-2, MMP-3) и ингибиторов протеаз (PAI-1) в системный кровоток. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что молекулярные последствия кальциевого стресса для ЭК и моноцитов в значительной степени определяются формой доставки кальция внутрь клетки, при этом патологические последствия минерального стресса возникают даже при физиологических концентрациях КПЧ.