Социальная изоляция вызывает аддиктивное поведение и увеличение выброса дофамина в прилежащем ядре в ответ на стимуляцию зоны положительного подкрепления

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Исследование роли социальной изоляции в патогенезе аддиктивных расстройств поведения является важной медико-биологической проблемой. Особое значение имеют ограничения социального опыта в онтогенезе. В работе сделана попытка найти связь между социальной изоляцией в онтогенезе и импульсивно-компульсивным поведением как индикатором преморбидного фона для игровой и иных форм поведенческих зависимостей. Исследовали механизмы аддиктивного поведения у крыс, выращенных в изоляции (IS), с помощью анализа внеклеточного высвобождения дофамина в ответ на стимуляцию зоны положительного подкрепления. До проведения опытов самцов крыс содержали в индивидуальных клетках с 21-го дня рождения по 90-й день. Для изучения элементов аддиктивного поведения применяли вариант Iowa Gambling Task в 3-лучевом лабиринте и метод выработки компульсивного переедания, используя прерывистое потребление высококалорийной пищи. Для изучения компульсивного поведения применяли тест закапывания шариков на фоне отмены высококалорийной диеты. Производили операции по вживлению электродов в вентральную тегментальную область (VTA) и в прилежащее ядро у крыс, проявляющих элементы аддиктивного поведения в 3-лучевом лабиринте. Далее этих животных обучали реакции самостимуляции VTA. Регистрацию высвобождения дофамина осуществляли телеметрически у свободно передвигающихся крыс в ответ на электрическое раздражение зоны самостимуляции VTA. Для определения изменений уровня дофамина во внеклеточной среде прилежащего ядра использовали метод циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием. IS меньше заходили в рукав лабиринта с высокой степенью вероятности, но с низким вознаграждением и больше заходили в рукав с низкой степенью вероятности, но с высоким вознаграждением, что связано с появлением импульсивности в поведении. В модели компульсивного переедания у IS число подходов к кормушке увеличивалось, а на фоне отмены высококалорийной пищи IS были более активны в тесте закапывания шариков. У IS, проявляющих элементы аддиктивного поведения в 3-лучевом лабиринте, содержание внеклеточного дофамина в ответ на электрическое раздражение зон самостимуляции VTA не выявило различий по сравнению с контрольной группой крыс с аддиктивным поведением в лабиринте. В то же время у IS, проявляющих элементы аддиктивного поведения в лабиринте, наблюдался более выраженный дофаминовый ответ на комплексный раздражитель: условный сигнал, используемый при обучении в лабиринте, свет + стимуляция VTA. Таким образом, выращивание в IS вызывает повышение высвобождения дофамина в прилежащем ядре в ответ на стимуляцию зоны положительного подкрепления, ассоциированную с элементами аддиктивного поведения – импульсивностью и компульсивностью.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

С. С. Пюрвеев

Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

А. А. Лебедев

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург

В. В. Сизов

Институт экспериментальной медицины

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. Р. Бычков

Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

В. Н. Мухин

Институт экспериментальной медицины

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург

Н. Д. Надбитова

Институт экспериментальной медицины

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Дробленков

Институт экспериментальной медицины

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург

П. Д. Шабанов

Институт экспериментальной медицины

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Григорьян Г.А., Павлова И.В., Зайченко М.И. Влияние социальной изоляции на развитие тревожного и депрессивно-подобного поведения в модельных экспериментах на животных. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021. 71 (6): 760–784.
  2. Груздева В.А., Шаркова А.В., Зайченко М.И., Григорьян Г.А. Влияние раннего провоспалительного стресса на проявление импульсивного поведения у крыс разного возраста и пола. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021. Т. 71 (1):114–125.
  3. Егоров А.Ю. Нехимические (поведенческие) аддикции: вопросы типологии, диагностики и классификации. Вопросы наркологии. 2020. 4 (187): 7–20.
  4. Лебедев А.А., Москалев А.Р., Абросимов М.Е., Ветлугин Э.А., Пшеничная А.Г., Лебедев В.А., Евдокимова Н.Р., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Действие антагониста нейропептида y BMS193885 на переедание и эмоциональные реакции, вызванные социальной изоляцией у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2021. 19 (2): 189–202.
  5. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Надбитова Н.Д., Лизунов А.В., Бычков Е.Р., Лукашева В.В., Евдокимова Н.Р., Нетеса М.А., Лебедев В.А., Шабанов П.Д. Снижение компульсивного переедания у крыс, вызванного материнской депривацией в раннем отногенезе, с применением нового антагониста рецепторов грелина агрелакс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. 21 (3): 255–262.
  6. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Сексте Э.А., Бычков Е.Р., Тиссен И.Ю., Шабанов П.Д. Модели материнского пренебрежения и социальной изоляции в онтогенезе проявляют у животных элементы игровой зависимости, повышая экспрессию GHSR1a в структурах мозга. Вопросы наркологии. 2022. 11–12 (213): 44–66.
  7. Мухин В. Н., Козлов А.П., Абдурасулова И.Н., Павлов К.И., Сизов В.В., Мацулееич А.В., Клименко В.М. Стрессоры в раннем постнатальном периоде препятствуют развитию предпочтения алкоголя у взрослых самок крыс (потенциальная роль к-опиоидных рецепторов). Медицинский Академический Журнал. 2017. 17(3): 62–67.
  8. Павлова И.В., Брошевицкая Н.Д., Зайченко М.И., Григорьян Г.А. Влияние социальной изоляции и обогащенной среды на тревожно-депрессивное поведение крыс в норме и после раннего провоспалительного стресса. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021. 71 (5): 690–709.
  9. Пюрвеев С.С., Лебедев А.А., Цикунов С.Г., Карпова И.В., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Психическая травма вызывает повышение импульсивности в модели игровой зависимости, изменяя обмен дофамина и серотонина в префронтальной коре. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. 21 (4): 329–338.
  10. Пюрвеев С.С., Сизов В.В., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Мухин В.Н., Дробленков А.В., Шабанов П.Д. Регистрация изменений уровня внеклеточного дофамина в прилежащем ядре методом быстросканирующей циклической вольтамперометрии при стимуляции зоны вентральной области покрышки, раздражение которой вызывает и реакцию самостимуляции. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2022. 108 (10): 1316–1328.
  11. Сизов В.В., Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Бычков Е.Р., Мухин В.Н., Дробленков А.В., Шабанов П.Д. Способ обучения крыс электрической самостимуляции в ответ на подъем головы в телеметрической установке, регистрирующей уровень внеклеточного дофамина. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2023. 73 (4): 563–576.
  12. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром социальной изоляции. Санкт-Петербург: Элби-СПб, 2004. 267 с.
  13. Baarendse P.J., Counotte D.S., O’Donnell P., Vanderschuren L.J. Early social experience is critical for the development of cognitive control and dopamine modulation of prefrontal cortex function. Neuropsychopharmacology. 2013. 38 (8): 1485–1494.
  14. Boggiano M. M., Artiga A. I., Pritchett C. E., Chandler-Laney P. C., Smith M. L., Eldridge A. J. High intake of palatable food predicts binge-eating independent of susceptibility to obesity: an animal model of lean vs obese binge-eating and obesity with and without binge-eating. International journal of obesity. 2007. 31 (9): 1357–1367.
  15. Butler T.R., Karkhanis A.N., Jones S.R., Weiner J.L. Adolescent Social Isolation as a Model of Heightened Vulnerability to Comorbid Alcoholism and Anxiety Disorders. Alcohol.: Clin.Exp. Res. 2016. 40 (6): 1202–14.
  16. Dixit P.V., Sahu R., Mishra D.K. Marble-burying behavior test as a murine model of compulsive-like behavior. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2020. 102: 106676.
  17. Doremus-Fitzwater T.L., Spear L.P. Reward-centricity and attenuated aversions: An adolescent phenotype emerging from studies in laboratory animals. Neurosci. Biobehav. Rev. 2016. 70: 121–134.
  18. Douglas K. R., Chan G., Gelernter J., Arias A. J., Anton R.F., Weiss R. D., Brady K., Poling J., Farrer L., Kranzler H. R. Adverse childhood events as risk factors for substance dependence: partial mediation by mood and anxiety disorders. Addict Behav. 2010 35 (1): 7–13.
  19. Garcia E., Vendite D.A., Calcagnotto M.E., Dalmaz C. Short post-weaning social isolation induces long-term changes in the dopaminergic system and increases susceptibility to psychostimulants in female rats. Int. J. Dev. Neurosci. 2017. 61, 21–30.
  20. Gearhardt A. N., Yokum S., Orr P. T., Stice E., Corbin W.R., Brownell K. D. Neural correlates of food addiction. J Adolesc Health. 2017. 61 (2): 140–146.
  21. Gondré-Lewis M.C., Warnock K.T., Wang H., June H.L. Jr, Bell K.A., Rabe H., Tiruveedhula V.V., Cook J., Lüddens H., Aurelian L., June H.L. Sr. Early life stress is a risk factor for excessive alcohol drinking and impulsivity in adults and is mediated via a CRF/GABA(A) mechanism. Stress. 2016. 19 (2): 235–247.
  22. Green M.R, Barnes B., McCormick C.M. Social instability stress in adolescence increases anxiety and reduces social interactions in adulthood in male Long-Evans rats. Dev Psychobiol. 2013. 55 (8): 849–859.
  23. Grigoryan G.A., Pavlova I.V., Zaichenko M.I. Effects of social isolation on the development of anxiety and depression-like behavior in model experiments in animals Neuroscience and Behavioral Physiology. 2022. 52 (5): 722–738.
  24. Hall F. S., Wilkinson L. S., Humby T., Inglis W., Kendall D.A., Marsden C. A., Robbins T. W. Isolation rearing in rats: pre-and postsynaptic changes in striatal dopaminergic systems. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1998. 59 (4): 859–872.
  25. Han X., Li N., Xue X., Shao F., Wang W. Early social isolation disrupts latent inhibition and increases dopamine D2 receptor expression in the medial prefrontal cortex and nucleus accumbens of adult rats. Brain Res. 2012. 1447: 38–43.
  26. Karkhanis A.N., Alexander N.J., McCool B.A., Weiner J.L., Jones S.R. Chronic social isolation during adolescence augments catecholamine response to acute ethanol in the basolateral amygdala. Synapse. 2015. 69 (8): 385–95.
  27. Karkhanis A.N., Locke J.L., McCool B.A., Weiner J.L., Jones S.R. Social isolation rearing increases nucleus accumbens dopamine and norepinephrine responses to acute ethanol in adulthood. Alcohol.: Clin. Exp. Res. 2014. 38: 2770–2779.
  28. Karkhanis A.N., Rose J.H., Weiner J.L., Jones S.R. Early-Life Social Isolation Stress Increases Kappa Opioid Receptor Responsiveness and Downregulates the Dopamine System. Neuropsychopharmacology. 2016. 41 (9): 2263–2274.
  29. Krupina N.A., Khlebnikova N.N., Narkevich V.B., Naplekova P.L., Kudrin V.S. The levels of monoamines and their metabolites in the brain structures of rats subjected to two- and three-month-long social isolation. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2020. 168 (5): 605–609.
  30. Lazzaretti C., Kincheski G.C., Pandolfo P., Krolow R., Toniazzo A.P., Arcego D.M., Couto-Pereira N. de S., Zeidán-Chuliá F., Galvalisi M., Costa G., Scorza C., Souza T.M., Dalmaz C. Neonatal handling causes impulsive behavior and decreased pharmacological response to methylphenidate in male adult Wistar rats. J. Integr. Neurosci. 2016. 15 (1): 81–95.
  31. Lebedev A.A., Pyurveev S.S., Sexte E.A., Reichardt B.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. Studying the involvement of ghrelin in the mechanism of gambling addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023. 59 (4): 1402–1413.
  32. Mallet J., Dubertret C., Le Strat P. Y. Addictions in the COVID-19 era: Current evidence, future perspectives a comprehensive review Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 106: 110070.
  33. Matuszewich L., McFadden L.M., Friedman R.D., Frye C.A. Neurochemical and behavioral effects of chronic unpredictable stress. Behav. Pharmacol. 2014. 25 (5–6): 557–566.
  34. Mena S., Visentin M., Witt C. E., Honan L. E., Robins N., Hashemi P. Novel, user-friendly experimental and analysis strategies for fast voltammetry: next generation FSCAV with artificial neural networks. CS measurement science au. 2022. 15; 2 (3): 241–250.
  35. Miura H., Qiao H., Ohta T. Attenuating effects of the isolated rearing condition on increased brain serotonin and dopamine turnover elicited by novelty stress. Brain Res. 2002. 926 (1–2): 10–17.
  36. Paxinos G. Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Elsevier Academic Press, San Diego. 2005.
  37. Persons A.L., Tedford S.E., Napier T.C. Mirtazapine and ketanserin alter preference for gambling-like schedules of reinforcement in rats. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2017. 77: 178–184.
  38. Potenza M.N. Should addictive disorders include non-substance-related conditions? Addiction. 2006. 101 (1):142–151.
  39. Raimo S., Cropano M., Trojano L., Santangelo G. The neural basis of gambling disorder: An activation likelihood estimation meta-analysis Author links open overlay panel. Neurosci. Biobehav. Rev. 2021. 120 (1): 279–302.
  40. Sanchís-Ollé M., Fuentes S., Úbeda-Contreras J., Lalanza J.F., Ramos-Prats A., Armario A., Nadal R. Controllability affects endocrine response of adolescent male rats to stress as well as impulsivity and behavioral flexibility during adulthood. Sci Rep. 2019. 9 (1): 3180.
  41. Scherma M., Fattore L., Fratta W., Fadda P. Conditioned place preference (CPP) in rats: from conditioning to reinstatement test. In: Spampinato S.M. (eds) Opioid Receptors. Methods in Molecular Biology: 2201. Humana. NY. 2021. 566 р.
  42. Seo J.H, Kuzhikandathil E.V. Dopamine D3 Receptor Mediates Preadolescent StressInduced Adult Psychiatric Disorders. PLoS One. 2015. 10 (11): e0143908.
  43. Sulzer D. How addictive drugs disrupt presynaptic dopamine neurotransmission. Neuron. 2011. 69 (4): 628–49.
  44. Watt M.J., Weber M.A., Davies S.R., Forster G.L. Impact of juvenile chronic stress on adult cortico-accumbal function: Implications for cognition and addiction. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2017. 79: 136–154.
  45. Yang B., Cai G., Xiong C., Huang J. Relative deprivation and game addiction in left-behind children: a moderated mediation. Front. Psychol. 2021. 12: 639051.
  46. Yorgason J. T., Calipari E. S., Ferris M. J., Karkhanis A. N., Fordahl S. C., Weiner J. L., Jones S. R. Social isolation rearing increases dopamine uptake and psychostimulant potency in the striatum. Neuropharmacology. 2016. 101: 471–479.
  47. Yorgason J.T., Espana R.A., Konstantopoulos J.K., Weiner J., Jones S.R. Enduring increases in anxiety-like behavior and rapid nucleus accumbens dopamine signaling in socially isolated rats. Eur. J. Neurosci. 2013. 37: 1022–1031.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Общий дизайн эксперимента

Скачать (314KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Морфологический контроль локализации электродов в головном мозге крыс

Скачать (275KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Импульсивное поведение крыс, выращенных в изоляции, в тесте Iowa Gambling task. (а) – Процент заходов в рукава лабиринта. Показаны заходы в 1-й и 3-й рукава. Данные представлены в виде медианы (25–75-й процентили). * — р < 0.001 различия между GR (n12) и IS (n11) по критерию Манн–Уитни. (б) – Число заходов в 3-й рукав лабиринта Iowa Gambling task. Показаны 19-й, 20-й и 21-й дни тестирования. Данные представлены в виде медианы (25–75-й процентили). * — р < 0.001 различия между GR и IS по критерию Манн–Уитни

Скачать (108KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Компульсивное поведение крыс, выращенных в изоляции, в marble тесте и тесте компульсивного переедания. (а) – Среднее суточное потребление пищи. Слева — потребление стандартного корма в граммах. Справа — потребление шоколадной пасты. Данные представлены в виде медианы (25–75-й процентили). * — р < 0.05 достоверные различия между группами GR (n8) и IS (n7) по критерию Манн–Уитни. (б) – Число подходов к чашке с шоколадной пастой в тесте компульсивного переедания. *** — р < 0.001 достоверные различия между группами GR и IS по критерию Манн–Уитни. (в) – Число закопанных шариков в тесте закапывания шариков на фоне отмены шоколадной диеты. Данные представлены в виде медианы (25–75-й процентили). *** — р < 0.001 достоверные различия между группами GR и IS по критерию Манн–Уитни

Скачать (117KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Вольтамперограмма при стимуляции VTA. Цветовая шкала отражает величину изменения электрического тока по сравнению с его уровнем в точке 0 по оси времени: (а) – вольтамперограмма контрольных животных GR; (б) – вольтамперограмма животных IS; (в) – вольтамперограмма контрольных животных GR после подачи с условного сигнала, который применяли при обучении в лабиринте; (г) – вольтамперограмма животных IS после подачи условного сигнала, который применяли при обучении в лабиринте, GR (n6) и IS (n5)

Скачать (170KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Кинетика изменения внеклеточного уровня дофамина в прилежащем ядре в ответ на электрическую стимуляцию зоны вентральной области покрышки, при раздражении которой наблюдалась реакция самостимуляции

Скачать (62KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024